农药分子设计专家讲座

展望21世纪新农药，它将在保障人类环境、健康和自然生态前提下，充分利用靶酶差异性，有选择性地使有益生物得到保护，有害生物得到有效调控，到达超低用量、易降解、不影响环境和生态平衡目标。我国农药工业发展快速，对工农业生产做出了巨大贡献。当前产量占世界第二位，能够基本满足国内需要，但多为仿制国外以前开发老品种，其中高毒高污染品种占产量二分之一。为确保环境保护法规落实施行，我国农药产品面临更新换代挑战，急需依据我国主要病虫害开发出高效、低毒、低残留对环境友好新农药品种。农药分子设计专家讲座第1页

国际上公认创制新农药是一门高新技术，也是一门专业跨度大，学科交叉性强系统工程。新农药候选品种研制过程如图17-1所表示。最终还要经过毒性及安全性评价，才有希望成为一个品种。图17-1新农药候选品种研制过程农药分子设计专家讲座第2页17.2先导化合物产生创制新药过程中怎样取得先导化合物是极为关键一步。回顾过去所开发各种农药品种，尽管结构各种多样，但共同是它们都有一个原型(prototype)结构存在，这种原型结构，或者是原来就含有实际应用价值(如天然除虫菊和烟碱)化合物，或者是经过结构改造后显示出优异生理活性物质作为最初出发物质。从这些原型化合物出发，进行形形色色结构改造而设计出化合物，我们称之为先导化合物(leadcompound)。当然，很多时候，原型化合物与先导化合物是一致。农药分子设计专家讲座第3页1、几个基本概念（1）先导优化

系统地对先导化合物进行结构修饰，从而得到高活性化合物过程，我们称之为先导优化（1eadoptimiza-tion）。（2）先导展开和先导识别

先导化合物不是一成不变，经过研究，若将原型化合物或先导化合物做相当大改动（如进行骨架改变），多造成第二级先导化合物出现，派生出更高级先导化合物过程，我们称之为先导化合物展开（leaddeveloPment）或先导化合物识别（leadidentifi-cation）。农药分子设计专家讲座第4页17.3先导化合物发觉方法1、随机合成筛选2、类同合成法3、天然生物活性物质4、活性亚结构拼接5、生物合理设计农药分子设计专家讲座第5页1、随机筛选

随机合成筛选是新农药研究开发中最惯用一个发觉先导化合物方法，当前所使用农药品种绝大多数都是在随机合成筛选过程中发觉，因为对药效及环境要求日益严格，成功率逐步下降，当前平均需要数万个化合物才能筛选出一个品种，耗时耗经费。不过因为它含有非定向和广泛性持征，自由度高，研究人员思绪灵感可不受限制，发觉新奇化学结构及生物活性机会多，至今仍不失为一个可用设计合成方法。农药分子设计专家讲座第6页

今后在随机合成筛选中应着重考虑：①引入杂原子，如氟引入往往可提升活性；②杂环化合物，它改变范围大；②利用大吨位有机化工产品或副产物；④注意立体化学研究，立体结构与光学异构体活性往往不一样，从中可筛选高活性异构体。筛选方法是成功关键所在。多一个模型多一次机会，经过筛选各种起源化合物或“一药多筛”方法发觉新先导化合物是一个最普遍又极主要路径。比如，从大量合成有机化合物及其中间体进行普筛，或者从稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物及低等动植物体内分离出天然生物活性成份，即使有相当大盲目性，但却能够得到全新结构类型或新作用持点先导化合物。模型选择适当既能够防止漏筛，也不致出现假阳性结果。农药分子设计专家讲座第7页

即使是随机合成，也需要在一定思想指导下，进行细致而系统工作后，才能得到一个理想农药先导化合物，下面我们能够用一个成功例子来说明。超高效除草剂咪唑啉酮类除草剂，它是继磺酰脲类超高效除草剂之后经过随机筛选开发出另一类乙酰乳酸合成酶（ALS）抑制剂。开始，美国氰胺企业在研究抗痉挛药剂时，合成了一系列邻苯二甲酰亚胺类化合物，偶然发觉其中化合物1含有一定除草活性，而化合物2却基本无除草活性，但却含有特殊植物生长调整活性。这一偶然发觉造成继续合成了一些邻苯二甲酰亚胺类化合物。农药分子设计专家讲座第8页在所合成化合物中，发觉化合物3植物生长调整活性最好，其活性约为赤霉素1／10，有希望发展成为一个新植物生长调整剂。在对其合成路线进行研究过程中，其中有一条路线如图17-2所表示。农药分子设计专家讲座第9页除生成化合物3之外，还生成了另一副产物4，它也含有相同植物生长调整活性，但作用较为迟缓。这可能是它经水解、碳氮双链断裂后生成3才发挥药效。然而，因为化合物4是一类新型咪唑并异吲哚环化合物，其物理性质与酰亚胺类化合物3大不相同，因而引发了研究者兴趣。首先面临是改进这类化合物合成方法，发觉在碱性条件下，尤其是用NaOH在苯或二甲苯中加热可使收率提升，见图17-3。图17-2邻苯二甲酰亚胺类化合物合成路线农药分子设计专家讲座第10页图17-3

更有趣是，在合成一系列化合物中，发觉化合物5具有广谱非选择性除草活性，尤其是对一些多年生杂草。这就深入提升了研究者对这类新型咪唑并异吲哚环化合物重视。该类化合物中含有比较活泼碳氮双键，可与氢、醇、胺、硫醇等发生加成反应，所得化合物均显示一定除草活性。当化合物5在甲醇钠-甲醇溶液中反应时，则反应不发生在C＝N双键上，而是发生了异吲哚环上酰胺键断裂，形成了咪唑啉酮类衍生物6（图17-4）。农药分子设计专家讲座第11页图17-4其分子中酯基水解后形成对应酸再一次显示出很好除草活性，从而引发了以化合物6为先导化合物研究，最终开发出了新型咪唑啉酮类超高效ALS抑制剂。农药分子设计专家讲座第12页农药分子设计专家讲座第13页2、类同合成法

类同合成也称为衍生合成，这种方法是从某个已经开发新药分子结构出发，进行结构改变和修饰，寻求开发出同一系列衍生物，或以该化合物为先导，衍生出二级先导化合物，从而开发出结构不一样新品种。有跟着走意思，也称为metoo。相关应用这一方法开发新药例子很多，几乎每出现一类新型结构光导化合物，世界各地都有很多药品研究者采取类同合成法来发觉新药品，而且基本都能找到不一样特点药品。比如，超高效磺酰脲类除草剂开发研究过程就充分表达了这一方法特点。自从杜邦企业报道了第一个超高效磺酰脲类除草剂氯磺隆以来，经过近20年发展，世界各国农药研究部门已经合成了数十万个磺酰脲类化合物，并开发出数十个各具特点新型除草剂品种。农药分子设计专家讲座第14页

总之，该方法最大优点是方向明确，有一个样板，能够少走弯路，省力省钱，缺点是难以脱开他人专利保护范围。这一方法也是我国发觉新药用得最多、最快、最省钱路径。当然，该法也是世界各国采取较多开发新药方法。较高层次地进行类同合成则是对巳开发分子结构进行较大改变，包含骨架改变，以寻求二次先导化合物，进而开发出新型化学结构品种，如采取生物等排原理。农药分子设计专家讲座第15页3、天然生物活性物质

从天然物质中开发药品和农药已经有着十分悠久历史。比如，三大植物性杀虫剂(除虫菊、鱼藤和烟草)已经被使用了数百年，但因为早期天然产物相关基础学科发展相对较为迟缓，天然产物开发利用一时较显寂静。进入20世纪以来，伴随提取及分离分析科学不停发展和一系列先进结构判定伎俩广泛采取，天然产物研究开发迈上了一个新台阶。时至今日，从动植物和微生物体内分离、判定含有生物活性物质，依然是取得先导化合物主要伎俩。各种分离伎俩如层析法（薄层层析、气相层析和高效液相层析等），电泳、凝胶过滤等方法采取和包含X射线晶体学在内仪器分析方法用于确定天然产物化学结构、绝对构型和构象，使分离判定天然产物研究工作能够快速、准确地完成。农药分子设计专家讲座第16页

天然毒素、动物生长调整物质、植物生长调整物质、害虫行为控制物质、其它天然活性物质，如植物防卫素、异株克生物质都是找寻先导化合物主要起源。最经典和最有意义从植物资源中开发杀虫剂成功实例是拟除虫菊酯类杀虫剂开发。

沙蚕毒素类杀虫剂开发是另一成功例子。很早以前人们发觉，苍蝇因食用生活在浅海泥沙中环形动物沙蚕尸体而中毒死亡，这一现象说明沙蚕体中存在一个能杀死苍蝇毒物。1934年日本人从沙蚕中分离出这种毒物，称为沙蚕毒素，1962年确定了其化学结构如图17-5所表示。农药分子设计专家讲座第17页人们对这一先导进行了结构与活性关系研究，并相继开发出系列沙蚕毒素类杀虫剂，如杀虫双、杀虫环都是很好水稻田杀虫剂，它们化学结构见图17-6。图17-5图17-6农药分子设计专家讲座第18页4、活性亚结构拼接活性亚结构拼接是将两种或更多已知活性结构片断进行各种方法连接，以产生新先导化合物，目标是将作用方式相同或不一样两种分子连接一起，以增强或产生新药效，或者提升其选择性作用。这种方法在农药研究中被广泛采取，而且有不少成功实例，如苯甲酰基脲类昆虫几丁质生物合成抑制剂就是采取这种方法开发出来。荷兰Duphar企业研究人员待敌草隆和敌草氰活性特征结构组合在一个分子(除虫脲Du-19111)中，希望得到含有除草活性新化合物，不过出乎意料地发觉该化合物没有除草活性，却含有特殊昆虫生长调整活性，大莱粉蝶幼虫食用后，能够破坏昆虫蜕皮过程，使昆虫变态受阻，出现畸形终至死亡。于是他们决定改变研究方向，以化合物Du-19111为二次先导，经过系统结构优化工作，最终开发出了苯甲酰基脲类昆虫几丁质生物合成抑制剂除虫脲等一系列品种。农药分子设计专家讲座第19页农药分子设计专家讲座第20页另外，芳氧苯氧丙酸类除草剂也是采取活性亚结构拼接方法开发成功。20世纪60年代开发二苯醚类除草剂含有广谱除草活性，被人们广泛使用，不过这类除草剂在植物体内传导性能很差，所以改进这类除草剂传导性能成为农药工作者一个主要目标。德Hochest企业及日本相关企业分别结合2，4-D类苯氧羧酸类除草剂及二苯醚类除草剂结构特点而设计开发成功新除草剂，它们结构通式见图17-7。农药分子设计专家讲座第21页二者相结合，合成开发出一系列芳氧苯氧羧酸类化合物，它们产生了很高内吸传导性与除草活性，但与2，4-D不一样是它们对禾本科杂草有特效。与拼合方法相反是剖裂法。即从结构复杂原型物中抽提可能对活性有贡献片断，保留部分结构持征，以简化分子到达易于合成与开发目标。此法征复杂天然活性物质改造中惯用。农药分子设计专家讲座第22页5、生物合理设计

将一些已经有生