NK细胞进展专题知识专家讲座

NK细胞研究进展汇报组：第三小组课程名称：兽医免疫学进展NK细胞进展专题知识专家讲座第1页主要内容1.NK细胞定义2.NK细胞普通特点、性质、功效3.NK细胞受体概述4.NK细胞临床应用NK细胞进展专题知识专家讲座第2页1.NK细胞定义：

NK细胞是一类无经典T、B淋巴细胞表面标志和特征淋巴细胞，起源于骨髓淋巴干细胞，在骨髓内发育成熟，主要存在于血、淋巴组织。CD16、CD56是NK细胞特有标志。

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2.NK细胞普通特点、性质、功效

2.1NK细胞普通特点a.NK细胞体积较大，胞浆中含有大量细胞颗粒，所以又被称为大颗粒淋巴细胞b.NK细胞能够利用穿孔素和FasL杀伤靶细胞，还能分泌大量IFN-γ发挥免疫调整作用c.NK细胞活化过程比T、B淋巴细胞快速多d.NK细胞在急性感染早期含有控制微生物在体内快速扩散作用NK细胞进展专题知识专家讲座第4页2.2NK细胞普通性质

介导ADCC，进行肿瘤监视，无记忆裂解病毒感染细胞。NK细胞进展专题知识专家讲座第5页2.3NK细胞普通功效

NK细胞识别分子机制研究取得一系列进展，揭示了NK细胞“非特异性”杀伤之谜。2.3.1

NK细胞杀伤含有病毒本身细胞以及一些肿瘤细胞2.3.2NK细胞分泌IFNr干扰素NK细胞进展专题知识专家讲座第6页3.NK细胞受体概述

3.1NK细胞抑制性受体（ITIM）3.2

NK细胞激活性受体（ITAM）

3.3NK细胞受体小结NK细胞进展专题知识专家讲座第7页NK细胞杀伤性能够用“缺失自己”学说来说明,也就是杀伤不表示自体MHC抗原细胞(感染细胞和肿瘤细胞等),而对表示自体MHC正常细胞没有作用。负担识别自体MHCI抗原是抑制型受体。NK细胞抑制性受体种类较多,依据它们结构特点能够分为免疫球蛋白超家族和C型凝集素家族两大类。这两类受体共同特征是在胞质中含有免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)。NK细胞经过其抑制性受体识别一定型别MHCI类分子,它们与这些MHCI类分子(包含本身MHC分子)结合后,经过该抑制基序传导抑制信号,从而阻抑了对应靶细胞杀伤活性。但对因为受病毒感染或癌变造成MHCI类分子表示缺失或下降细胞,以及表示一些同种异型或异种MHC分子细胞,因抑制性受体不能与之结合,无法传递抑制性信号,NK细胞处于活化状态从而杀伤上述两种靶细胞。3.1NK细胞抑制性受体（ITIM）NK细胞进展专题知识专家讲座第8页3.2NK细胞激活性受体（ITAM）

NK细胞激活性受体(KAR)在机体免疫监视功效中发挥极其主要作用。这类受体可与各种配体结合,传递活化信号,直接诱导NK细胞杀伤功效。在结构上也大致可分为Ig-SF和C型凝集素两个家族。.NK细胞进展专题知识专家讲座第9页3.3NK细胞受体小结

返回NK细胞进展专题知识专家讲座第10页4NK细胞临床应用

4.1NK细胞与异基因造血干细胞移植杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)识别并与靶细胞表面人类白细胞抗原(HLA)Ⅰ类分子结合后转导活化性或抑制性信号，从而调整自然杀伤细胞活性在异基因造血干细胞移植中，当KIR识别HLA配体缺失时NK细胞同种异体反应性被激活，并特异性杀伤靶细胞NK细胞KIR分子与靶细胞HLA分子特异性识别机制参加移植物抗白血病效应和移植物抗宿主病。NK细胞进展专题知识专家讲座第11页4.2NK细胞与本身免疫疾病

研究表明，本身反应性T细胞与各种本身免疫性疾病发生发展密不可分,NK细胞既可促进反应性T细胞增殖分化，也可抑制反应性T细胞,从而影响本身免疫性疾病发生发展。促进反应性T细胞增殖分化机制有:(1)产生IFN促进抗原提呈细胞活化;(2)上调OX40、2B4等T细胞共刺激分子表示;(3)上调MHC类分子表示。抑制反应性T细胞机制有:(1)直接杀伤APCs或T细胞;(2)产生IL-10、TGF等抑制性细胞因子;(3)增加本身反应性T细胞WAF1表示以调整细胞周期;(4)经过调整性细胞间接抑制反应性T细胞。本身免疫病发生过程中炎性反应可产生各种趋化因子,NK细胞表面可表示趋化因子受体,从而被趋化因子招募至对应炎性组织部位发挥生物学效应。提醒NK细胞有望被应用于本身免疫病治疗。NK细胞进展专题知识专家讲座第12页4.3NK细胞抗肿瘤作用

NK细胞是先天性免疫系统主要组成份，是机体抗御感染和预防细胞恶性转化主要免疫调整细胞。与T淋巴细胞不一样，NK细胞无需肿瘤特异性抗原识别便能够直接杀伤肿瘤细胞，是肿瘤免疫治疗主要效应细胞。普通认为NK细胞只在肿瘤早期或肿瘤细胞数量少时发挥作用，肿瘤晚期或有大量瘤细胞时难以奏效。NK细胞进展专题知识专家讲座第13页NK细胞含有较广抗瘤谱。可杀伤同系、同种或异种瘤细胞，其杀伤靶细胞机制可能是：（1）释放穿孔素和颗粒酶引发靶细胞坏死或凋亡。NK细胞和肿瘤细胞接触几分钟后，细胞毒性颗粒内容物被释放到NK细胞和肿瘤细胞间裂隙，这些颗粒中含有穿孔素能破坏肿瘤细胞膜，使丝氨酸蛋白酶进入细胞内，同时细胞内大分子物质流出细胞外，最终造成靶细胞溶解。（2）经过死亡受体调整凋亡。NK细胞最少表示三种TNF家族配体，即FASL、TNF和TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）这些配体均能诱导肿瘤细胞凋亡。NK细胞表示FASL也能促进NK细胞对体内肿瘤细胞生长抑制，许多肿瘤细胞不能正常表示FAS，但NK细胞能上调FAS，然后杀死肿瘤细胞。（3）NK细胞还能分泌许多效应性细胞因子，如IFN-γ、TNF、IL-5、IL-13、粒-巨噬细胞集落刺激因子等，最近研究表明IFN-γ含有反抗转移肿瘤和肉瘤作用。另外，NK细胞还能激发继发肿瘤免疫，NK细胞溶解肿瘤细胞后，其细胞碎片能够被树突细胞呈递给T细胞，产生针对肿瘤细胞继发免疫。另外，NK细胞表面含有IgGFc受体，它能够与包被在瘤细胞表面抗体结合，发挥ADCC作用，不过这种结协力较低，所以在NK细胞作用机制上，ADCC所占比重较小。NK细胞进展专题知识专家讲座第14页4.4KIR与妊娠妊娠期间蜕膜NK细胞能经过其抑制型和激活型受体选择性地识别滋养层HLA-I等位基因表示产物,并提供本身信号去控制NK细胞应答,从而调整胎儿和母体连结处免疫应答,在同种异体识别机制中起着主要作用。比较了正常和异常妊娠者蜕NK细胞上KIR表示,发觉异常妊娠者表示特殊KIR蜕膜NK细胞百分比较正常者有显著下降,这说明KIR可能参加植入位点母体对胎儿同种异体识别。大多KIR能识别HLA-C分子表面特殊抗原决定簇,既能激活NK细胞,也能中止激活信号从而抑制NK细胞功效。KIR表示在蜕膜NK细胞上,其识别HLA-C分子表示于滋养层上,KIR经过与滋养层HLA-C相互作用和提供滋养层损伤入侵信号而在妊娠期间起调整作用。

NK细胞进展专题知识专家讲座第15页CONCLUTION当前相关NK细胞受体及信号传导等生物学特征研究已取得重大突破,经过活化KAR或抑制KIR在理论上均可增强NK细胞杀伤活性。临床移植前选择KIR独特征不相容供者,利用异源反应性NK细胞预处理,研发用于临床治疗NK细胞抑制性受体阻滞剂,针对KAR增强NK细胞杀伤活性,将会在NK细胞生物治疗方面提供新