局部麻醉药和镇痛药

局部麻醉药和镇痛药局部麻醉药和镇痛药第1页麻醉药分类全身麻醉药

作用于中枢神经系统，使意识、感觉、反射暂时消失，痛觉消失，骨骼肌松弛；局部麻醉药

局部感觉消失，意识清醒；

局部麻醉药

LocalAnesthetics局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递药品在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛局部麻醉药作用机理降低神经细胞兴奋性阻断钠离子传导,发挥作用局部麻醉药和镇痛药第2页盐酸普鲁卡因

ProcaineHydrochloride盐酸奴佛卡因一、酯类1、结构与命名4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐4-Aminobenzoicacid2-（diethylamino）ethylestermonohydrochloride苯甲酸氨基醇结构特点组成酯两个别局部麻醉药和镇痛药第3页2、发觉从剖析活性天然产物分子结构入手进行药品化学研究经典案例可卡因1860年Niemann从古柯树叶中提取到一个生物碱，命名为Cocaine1884年作为局部麻醉药正式应用于临床局部麻醉药和镇痛药第4页可卡因缺点含有成瘾性及其它一些毒副反应致变态反应性

组织刺激性及水溶液不稳定等价格高结构简化，寻找更加好局部麻醉药可卡因结构剖析苯甲酸酯在Cocaine局部麻醉作用中主要性

水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失局部麻醉药和镇痛药第5页可卡因结构简化甲氧羰基不是活性所必须基团由莨菪酮还原成酯托哌可卡因含有局麻活性局部麻醉药和镇痛药第6页简化爱康宁结构合成a-优卡因和β-优卡因，都含有局部麻醉作用莨菪烷双环结构非必要苯甲酸酯类研究1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）含有局部麻醉作用启示大家Benzocaine和Cocaine在结构上有某种联络局部麻醉药和镇痛药第7页氨基苯甲酸酯类研究氨基羟基苯甲酸酯类含有较强局部麻醉作用奥索卡因（Orthocaine）和新奥索仿（OrthoformNew）溶解度较小，不能注射；若制成盐酸盐又酸性太强，也不能使用苯甲酸酯类研究合成大量氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯考虑到Cocaine分子中醇胺存在在1904年得到Procaine局部麻醉药和镇痛药第8页3、临床应用Procaine至今仍为临床广泛使用局部麻醉药含有良好局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性

用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法局部麻醉药和镇痛药第9页4、合成氧化反应判别反应水解反应5、理化性质局部麻醉药和镇痛药第10页1）氧化反应氧化变色（芳伯氨基）影响原因：温度、氧、紫外线、金属离子；

2）水解反应酸、碱和体内酯酶均能促使水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，PH3~3.5稳定；

局部麻醉药和镇痛药第11页6、体内代谢水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇

前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出后者30%随尿排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出

7、Procaine结构改造水解后失效酯类局部麻醉作用连续时间短局部麻醉药和镇痛药第12页各种普鲁卡因衍生物苯环上改变碳链改变氨基侧链改变苯环上改变位阻酯基水解减慢局部麻醉作用增强局部麻醉药和镇痛药第13页酰胺类酰胺键代替酯键氨基和羰基位置交换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一个别盐酸利多卡因1、结构与命名N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物局部麻醉药和镇痛药第14页2、结构特点酰胺键较酯键稳定两个邻位都有甲基，具空间位阻使Lidocaine酸或碱性溶液均不易水解体内酶解速度比较慢Lidocaine较Procaine作用强，维时长，毒性大3、作用

作用强，时间长，含有局麻和抗心律失常作用

局部麻醉药和镇痛药第15页利多卡因也是心血管系统药品Lidocaine还含有抗心律失常作用，尤其对室性心律失常疗效很好1960年以后，静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏钠离子通道阻滞剂4、合成局部麻醉药和镇痛药第16页5、其它酰胺类局部麻醉药丙胺卡因吡咯卡因甲哌卡因布比卡因（长期有效、强效）硫卡因和普鲁卡因胺（Thiocaine）局部麻醉作用比Procaine大2倍（Procainamide）局部麻醉作用仅为Procaine1%，主要用于治疗心律不齐局部麻醉药和镇痛药第17页三、其它类用其它连接基代替酯键或酰胺键，有些也含有局麻活性氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类脒类（一）氨基酮类

盐酸达克罗宁局部麻醉药和镇痛药第18页法立卡因（二）氨基醚类二甲异喹和普莫卡因局部麻醉药和镇痛药第19页（三）氨基甲酸酯类地哌冬和卡比佐卡因（四）脒类非那卡因局部麻醉药和镇痛药第20页镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除药品不影响意识不干扰神经冲动传导不影响触觉及听觉等第2节镇痛药

麻醉性镇痛药（NarcoticAnalgesics)麻醉作用及成瘾性联合国国际麻醉药品管理局列为管制药品毒品（吗啡、可卡因、大麻）局部麻醉药和镇痛药第21页一、吗啡及其衍生物

经典药品结构改造及衍生物构效关系（一）经典药品

吗啡Morphine1、结构特点1)母核为多氢菲；2)由五个环组成；3)两个羟基；4)有五个手性碳；（5，6，9，13，14）,天然品为左旋.局部麻醉药和镇痛药第22页环并合B/C环顺式

C/D环反式

C/E环顺式1）酸碱性(1)Morphine为两性物质叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0

(能与酸生成稳定盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常见盐酸盐)(3)位酚羟基显弱酸性(3.1)pKa9.9(3.2)可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解3、理化性质局部麻醉药和镇痛药第23页2）氧化反应含酚及氮杂环易被氧化吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色生成毒性较大伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡空气中氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应

4、代谢N脱甲基变为去甲基吗啡

去甲基吗啡活性低、毒性大

20%为游离型主要经肾脏排出局部麻醉药和镇痛药第24页5、作用作用阿片受体而发挥镇痛、镇咳和镇静作用；用于抑制猛烈疼痛及麻醉前给药；缺点：中枢抑制，成瘾性，耐受性；

（二）结构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用局部麻醉药和镇痛药第25页1）羟基改造(1)C3OH甲基化可待因

镇痛作用弱，临床最有效镇咳药之一，轻度成瘾性；(2)C3、C6OH乙酰化海洛因镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；(2)C7、C8双键还原

氢吗啡酮镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；可待因海洛因(3）氮上甲基被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取代，拮抗活性增加；（3-5碳取代基）(4)烯丙吗啡（纳洛啡），双重作用，镇痛作用较弱，主要用于解救吗啡中毒；(5)纳洛酮，阿片受体纯拮抗剂，用于麻醉药过量解毒；局部麻醉药和镇痛药第26页4）C6、C14之间引入桥基作用增强埃托啡、二氢埃托啡镇痛作用增强；丁丙诺啡（叔丁啡）长期有效拮抗性镇痛药，无成瘾性和显著副作用二丙诺啡（二甲啡）纯拮抗剂；二氢埃托啡丁丙诺啡总结：激动剂：有镇痛作用，有成瘾性；镇痛药、吗啡、海洛因、埃托啡；拮抗剂：无镇痛作用，无成瘾性；解救吗啡类中毒，纳洛酮、二甲啡；双重作用药品（拮抗性镇痛药，个别激动剂,混合型激动-拮抗剂）：有镇痛作用，成瘾性无或很低；非成瘾性镇痛药烯丙吗啡、丁丙诺啡；

局部麻醉药和镇痛药第27页（三）镇痛药结构特征（构效）分子中有一平坦芳环；有一碱性中心，能在生理pH下大个别电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面上；有哌啶或类似于哌啶空间结构烃基突出于平面前方。

受体平坦结构

镇痛药平坦芳环

阴离子部位

方向适当空穴，与哌啶环相适应

碱性中心，能在生理pH下大个别电离为阳离子，

有哌啶或类似于哌啶空间结构。而烃基突出于平面前方三点结合受体图象局部麻醉药和镇痛药第28页镇痛药构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮局部麻醉药和镇痛药第29页二、合成镇痛药

分类哌啶类哌替啶，芬太尼氨基酮类（开链）美沙酮，右丙氧芬吗啡烃类布托啡诺苯吗喃类喷他佐辛其它布桂嗪，曲马多（一）哌啶类

盐酸哌替啶（杜冷丁）1、结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐局部麻醉药和镇痛药第30页结构特点相当于MorphineA、D环类似物2、合成局部麻醉药和镇痛药第31页水解性（酯）酸催化下易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏3、理化性质4、代谢N去甲基，酯水解主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸去甲哌替啶镇痛活性是为哌替啶二分之一，惊厥作用较大局部麻醉药和镇痛药第32页5、作用本品为

阿片受体激动剂用于各种猛烈疼痛止痛，镇痛活性仅为Morphine1/4成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短口服效果较Morphine好

具解痉作用6、同类药品氮原子上基团改变

酯基改变

环上取代基引入等阿尼利定芬太尼局部麻醉药和镇痛药第33页（二）氨基酮类

盐酸美沙酮盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮1、结构命名4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐结构特点开链化合物具与Morphine哌啶环(D)相同构象羰基碳带个别正电荷与氮上独电子对有亲核性局部麻醉药和镇痛药第34页2、旋光性一个手性碳镇痛活性：左旋体（[

]-145°）>右旋体用外消旋体3、作用为阿片受体激动剂镇痛效果比Morphine、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适合用于各种猛烈疼痛显著镇咳作用作用特点：毒性较大有效剂量与中毒剂量比较靠近，安全度小

成瘾性较小临床上主要用于海洛因成瘾戒除治疗（脱瘾疗法）局部麻醉药和镇痛药第35页（三）吗啡烃类结构特点：保留吗啡A,B,C,D环左啡诺（左啡烷）镇痛作用强于吗啡；布托啡诺(丁啡喃)第二代混合型激动拮抗剂；

(四)苯吗喃类

喷他佐辛Pentazocine镇痛新局部麻醉药和镇痛药第36页母环3-苯并吖辛因1、结构特点保留吗啡结构中A，B，D三环局部麻醉药和镇痛药第37页2、光学活性三个手性碳，具旋光性（1）左旋体镇痛活性比右旋体强20倍（2）环上6，11位甲基呈顺式构型用消旋体3、作用阿片受体个别激动剂大剂量时有轻度拮抗Morphine作用用于镇痛

镇痛效力为Morphine三分之一，为Pethidine三倍副作用小，成瘾性小第一个用于临床非成瘾性阿片类合成镇痛药

局部麻醉药和镇痛药第38页4、结构改造变换氮原子上取代基三、内源性镇痛性物质阿片受体发觉提醒脑内可能存在着内源性镇痛性物质脑啡肽1974年从哺乳动物脑内发觉了二个脑啡肽（Enkephalins）亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）局部麻醉药和镇痛药第39页内啡肽（Endorphins）拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用随即又在垂体中分离出

-内啡肽（

-endorphin）和强啡肽A（DynorphinA）现已发觉与Morphine作用相同肽类20各种结构分析脑啡肽含有类似吗啡部份立体结构局部麻醉药和镇痛药第40页镇痛药研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性镇痛药阿片受体和受体亚型发觉新靶点

新镇痛药靶点研究谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点可望得到新型无成瘾性镇痛药降低阿片类用量和副反应局部麻醉药和镇痛药第41页解热发烧：细菌病毒感染→中性粒细胞产生释放内热原→CNS下丘脑→体温调整中枢→PG合成释放↑→体温调定点提升→产热增加散热降低→体温↑发烧第一节解热镇痛药解热作用：作用于下丘脑体温调整中枢，抑制PG合成，使发烧体温降至正常镇痛疼痛：组织受损或炎症时，局部产生释放缓激肽，作用于痛觉感受器，引发疼痛。PG显著增加痛觉感受器对缓激肽敏感性，对炎性疼痛起到放大作用局部麻醉药和镇痛药第42页镇痛镇痛作用：作用于外周神经系统，抑制炎症局部PG合成,降低痛觉感受器对致痛物质敏感性，缓解炎性疼痛对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见慢性钝痛有良好作用不能代替吗啡类镇痛药解热镇痛药与镇痛药比较作用部位作用机制镇痛类型缺点镇痛药中枢阿片受体激动剂创伤性剧痛成瘾性，耐受性解热镇痛外周抑制环氧酶PG合成慢性钝痛胃肠道刺激局部麻醉药和镇痛药第43页作用靶点前列腺素（Prostaglandine，PG）作用机理：抑制Prostaglandine生物合成试验依据：在体外有抑制Prostaglandine环氧酶作用解热镇痛作用与抑制环氧酶活性相平行解热镇痛药分类水杨酸类阿司匹林解热、镇痛、抗炎、抗凝血苯胺类扑热息痛解热、镇痛吡唑酮类安乃近解热、镇痛、抗炎局部麻醉药和镇痛药第44页代表药品（一）水杨酸类阿司匹林Aspirin（乙酰水杨酸）1、化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸作用靶点不可逆花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2（TXA2）合成-含有强效抗血小板凝聚作用老药新用途用于心血管系统疾病预防和治疗最近研究还表明：对结肠癌有预防作用其应用范围不停被拓展局部麻醉药和镇痛药第45页不良反应对胃粘膜刺激作用可引发胃及十二指肠出血等症游离羧基存在将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）3、结构修饰：

成盐药品水溶性↑阿司匹林铝（肠吸收）赖氨匹林（可注射）前药成酯贝诺酯（扑炎痛）成酰胺乙氧苯酰胺（中性对胃无刺激性）局部麻醉药和镇痛药第46页氟苯柳

5位引入含氟取代基，增强消炎镇痛作用，刺激小，作用时间长；

局部麻醉药和镇痛药第47页4、构效关系羧基阴离子是活性必要结构酸性降低，保持镇痛作用，但抗炎活性降低。换成酚羟基可影响疗效和毒性。羧基与羟基位置必须是邻位局部麻醉药和镇痛药第48页5、制备

杂质SalicylicAcid：未反应原料产品储存水解产生

判别：与铁盐产生紫堇色

限量检验：硫酸铁胺局部麻醉药和镇痛药第49页过敏性杂质：乙酰水杨酸酐含量不超出0.003%（W/W）时，则无影响限量检验其它杂质（酯类杂质）药典要求应检验碳酸钠中不溶物局部麻醉药和镇痛药第50页6、代谢阿司匹林→水杨酸→水杨酰甘氨酸水杨酸葡萄糖醛酸局部麻醉药和镇痛药第51页对乙酰氨基酚（扑热息痛）

Paracetamol

1、化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺；2、发觉

乙酰苯胺（退热冰，毒性大，高铁血红蛋白血症和黄疸）

对乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，毒副作用大，肾毒性胃癌视网膜毒性）

对乙酰氨基酚（毒性低，非那西丁体内代谢产物）局部麻醉药和镇痛药第52页3、性质1）水解：生成对氨基酚2）判别反应水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性

-萘酚反应，呈红色。此为水解产物对氨基酚重氮化偶合反应局部麻醉药和镇痛药第53页3、代谢局部麻醉药和镇痛药第54页毒性代谢物：乙酰亚胺醌局部麻醉药和镇痛药第55页4、合成主要杂质：对氨基酚与亚硝酰铁氰化钠试液呈色5、作用：解热、镇痛、无抗炎对Aspirin有过敏患者，对Paracetamol有很好耐受性局部麻醉药和镇痛药第56页抗炎药品作用治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病第二节非甾体抗炎药甾体抗炎药局部麻醉药和镇痛药第57页分类

3，5-吡唑烷二酮类保泰松，羟布宗；邻氨基苯甲酸（芬那酸）类甲芬那酸，吲哚乙酸类吲哚美辛，芳基烷酸类芳基丙酸类布洛芬苯乙酸类双氯酚酸钠1，2苯并噻嗪（昔康）类吡罗昔康，选择性COX-2抑制剂局部麻醉药和镇痛药第58页一、吡唑酮类羟布宗（羟基保泰松）1、化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-

吡唑烷二酮2、发觉安替比林氨基比林安乃近保泰松羟布宗局部麻醉药和镇痛药第59页3、理化性质1）酸性3，5-吡唑烷二酮类药品抗炎作用与化合物酸性有亲密关系二羰基增强4-位氢原子酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液2）判别酸水解后重排，呈芳伯氨反应（重氮化偶合）局部麻醉药和镇痛药第60页4、构效关系局部麻醉药和镇痛药第61页二、邻氨基苯甲酸（灭酸）类

甲芬那酸

1、化学名：N-[(2,3-二甲基苯基)氨基]-苯甲酸2、发觉采取生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylicacid中氧原子衍生物较Salicylicacid类药品并无显著优点局部麻醉药和镇痛药第62页3、结构特点苯环与邻氨基苯甲酸不共平面因为位阻，可能更适合于抗炎药品受体要求4、构效关系氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置换，活性降低。若将氨基移到羧基对位或间位，与SalicylicAcid结构相同性降低，活性消失。局部麻醉药和镇痛药第63页5、同类药品甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸6、临床作用用于风湿性和类风湿性关节炎抗炎活性约为保泰松1.5倍甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸25倍局部麻醉药和镇痛药第64页三、吲哚乙酸类吲哚美辛（消炎痛）

Indometacin1、化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸

局部麻醉药和镇痛药第65页2、发觉5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症化学致痛物质5HT体内生物起源与色氨酸（Tryptophan）相关发觉风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin局部麻醉药和镇痛药第66页3、理化性质1，酸性2，水解性1）、酸性

pKa=4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液2）、水解性可被强酸或强碱水解水溶液在pH2~8时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感局部麻醉药和镇痛药第67页4、作用强力镇痛消炎药药效约为Phenylbutazone25倍解热作用强于Aspirin和Paracetamol镇痛作用为Aspirin10倍治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重5、衍生物齐多美辛（Zidometacin）为Indometacin中氯原子以叠氮基取代化合物动物试验显示比Indometacin抗炎作用强，且毒性较低局部麻醉药和镇痛药第68页四、芳基丙酸类

布洛芬1、化学名：2-（4-异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯丙酸；

局部麻醉药和镇痛药第69页2、发觉研究一些植物生长刺激素时发觉吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物含有抗炎作用在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）首先应用于临床大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高在乙酸基a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低为临床常见镇痛消炎药，即Ibuprofen局部麻醉药和镇痛药第70页3、理化性质1）酸性（pKa5.2)：易溶于氢氧化钠及碳酸钠2）判别反应：异羟肟酸铁盐反应

3）体内消旋：S（+）异构体活性强；

R（-）异构体在体内转化为S（+）异构体，

药用外消旋体？局部麻醉药和镇痛药第71页4、合成局部麻醉药和镇痛药第72页5、衍生物

萘普生Naproxen

药用S(+)异构体萘丁美酮非酸性非甾体抗炎药它胃肠道刺激作用最小前药，体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活局部麻醉药和镇痛药第73页五、苯乙酸类

双氯芬酸钠DiclofenacSodium（双氯灭痛）作用：用于类风湿关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因引发发烧。机制：抑制花生四烯酸环氧酶抑制脂氧酶，白三烯降低作用于花生四烯酸，使其数量降低代谢：4-OH构效：两个间位氯原子迫使苯胺中苯环与苯乙酸中苯环非共平面

局部麻醉药和镇痛药第74页六、1，2苯并噻嗪（昔康）类吡罗昔康Piroxican（炎痛喜康）2-甲基-4-羟基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物局部麻醉药和镇痛药第75页活性抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强，与Indometacin相同镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛芬、Phenylbutazone强。与Aspirin相同，低于Indometacin。作用靶点Piroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶释放，它也能抑制诱导血小板聚集蚀原和抑制花生四烯酸环氧酶活性，从而抑制Prostaglandins生物合成局部麻醉药和镇痛药第76页构效关系R1为甲基时，活性最强这类药品多显酸性，其pka值在4~6之间。芳杂环取代时酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定。局部麻醉药和镇痛药第77页类似药品局部麻醉药和镇痛药第78页七、选择性COX-2抑制剂

1991年发觉，COX最少有两种亚型存在，即COX-1和COX-2，而现有非甾体抗炎药抗炎作用是抑制了COX-2，不良反应则是抑制了COX-1COX-1与COX-2COX-1功效是合成前列腺素来维持机体正常功效保持胃粘膜完整性和稳定性COX-2是一个诱导酶在正常生理状态下，COX-2水平很低或无；但在炎症细胞中，受炎症因子诱导，COX-2可大量产生表示水平可升高10-80倍，引发炎症部位PGE2、PGI2和PGE1含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。局部麻醉药和镇痛药第79页特异性COX-2抑制剂塞来西布（西乐葆）

罗非昔布（万络）塞来昔布CelecoxibCelebrex塞来西布西乐葆局部麻醉药和镇痛药第80页结构与命名4-[5-（4-甲基苯基）-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺（4-[5-（4-Methylphenyl）-3-trifluromethyl-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide）局部麻醉药和镇痛药第81页作用对COX-2抑制作用是COX-1400倍缓解类风湿性关节炎和骨关节炎引发疼痛胃肠道不良反应较传统非甾类抗炎药少对磺胺过敏病人禁用含磺胺结构局部麻醉药和镇痛药第82页第1节镇静、催眠和抗焦虑药催眠药:引发类似正常睡眠状态药品。镇静药:使服用者处于平静或思睡状态药品。年有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万当前，我国失眠人数已达120~140万，发病率为10%~20%。催眠镇静与剂量关系苯巴比妥使用方法镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉、抗惊厥）过量死亡（自杀）局部麻醉药和镇痛药第83页镇静催眠药分类按化学结构分为三类巴比妥类异戊巴比妥，苯巴比妥苯二氮卓类地西泮，阿普唑仑其它唑吡坦水合氯醛一、巴比妥类药品巴比妥类结构通式经典药品（异戊巴比妥）其它巴比妥类药品巴比妥类构效关系局部麻醉药和镇痛药第84页（一）巴比妥结构通式

环丙二酰脲衍生物5位双取代局部麻醉药和镇痛药第85页（二）经典药品异戊巴比妥Amobarbital1、结构与命名5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione在环系上为了提供结构特征而添加氢（不是结构位置上那一个）。由定位号和H，加上圆括号紧接在结构特征定位号后面

局部麻醉药和镇痛药第86页2、发觉巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究约50种在市面上销售3、合成反向合成法类型反应法局部麻醉药和镇痛药第87页巴比妥类药品合成通法丙二酸二乙酯合成方法R1,R2不一样时，先引入较大取代基局部麻醉药和镇痛药第88页4理化性质-酸性

烯醇互变，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液；异戊巴比妥弱酸性，不溶于水；异戊比妥钠碱性，溶于水，有引湿性，可作注射用药；异戊巴比妥钠与酸反应水溶液与酸性药品接触或吸收空气中CO2，可析出Amobarbital沉淀。-H2CO3

pKa值3.9，6.35-异戊巴比妥pKa7.9局部麻醉药和镇痛药第89页水解性酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解为防止注射剂水解失效须制成粉针剂，临用时溶解5、作用作用于网状兴奋系统突触传递过程经过抑制上行激活系统功效，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠及抗惊厥作用中等时效局部麻醉药和镇痛药第90页6、药品代谢多在肝脏代谢

1）5位取代基氧化

2）环水解氧化成5-(3-羟基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外（三）常见巴比妥类药品（分类） 长时 巴比妥苯巴比妥

t1/2=6~8hr

镇静、催眠、抗癫痫中时 异戊巴比妥环己巴比妥

t1/2=3~6hr

镇静、催眠、麻醉前给药短时司可巴比妥戊巴比妥

t1/2=3hr

镇静、催眠、麻醉前给药超短时己锁巴比妥硫喷妥钠

t1/2

数分钟催眠、静脉麻醉 局部麻醉药和镇痛药第91页长期有效巴比妥巴比妥苯巴比妥中效巴比妥异戊巴比妥环己巴比妥局部麻醉药和镇痛药第92页短效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥超短效巴比妥己锁巴比妥硫喷妥钠局部麻醉药和镇痛药第93页（四）巴比妥药品构效关系解离常数（pKa）脂水分配系数（lgP）体内代谢过程理化性质构效关系作用强弱和快慢与药品理化性质（pKa,lgP）相关作用时间长短与药品体内代谢速度(5位取代基)相关1）氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快；2）氧以硫代替，脂溶性增加起效快；3）5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长；

为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢快速作用时间短。

局部麻醉药和镇痛药第94页药品分子和离子形式应有适当解离度（pKa）以分子形式透过生物膜以离子形式产生作用在生理pH下，Pka越大，分子离子比越大，药品越易吸收；脂水分配系数与药效关系药品含有一定脂水分配系数

确保药品既能在体液中转运，又能透过血脑屏障抵达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜局部麻醉药和镇痛药第95页巴比妥酸无镇静催眠作用当5位次甲基上两个氢原子被取代后才展现活性起效快结构特点在酰亚胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。

HexobarbitalpKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，所以起效快若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用ThiopentalSodium将C-2上氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快速效、短效全麻药局部麻醉药和镇痛药第96页代谢与药品连续作用时间易代谢

药品作用时间短不易代谢

药品作用时间长中效短效超短效局部麻醉药和镇痛药第97页短效巴比妥结构特点5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢快速主要以代谢产物形式排出体外镇静、催眠作用时间短局部麻醉药和镇痛药第98页法国停顿苯巴比妥用于非癫痫适应症

自年4月9日起暂停全部含苯巴比妥产品用于非癫痫适应症。苯巴比妥用于癫痫疗效是没有争议，但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。局部麻醉药和镇痛药第99页（一）发觉氯氮卓(利眠宁，Chlordiazepoxide）第一个临床治疗神经官能症如担心、焦虑和失眠药品；分子中氧和脒结构，不是活性必要个别。结构简化发觉地西泮二、苯二氮卓类药品（二）经典药品（安定、苯甲二氮卓）地西泮Diazepam局部麻醉药和镇痛药第100页1、结构与命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1H，3H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one指示氢（标氢）-2H-置于环系前，表示环上饱和元素位置

2H-1,4二氮卓2H-1,4苯并二氮卓局部麻醉药和镇痛药第101页标氢（指示氢）Indicatedhydrogen1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯指示氢vs添加氢应用格式添加氢

指示氢在环系上为了提供结构特征而添加氢由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号后面

由定位号和H置于环系之前确定环上饱和元素位置局部麻醉药和镇痛药第102页结构特点苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合母核2、合成局部麻醉药和镇痛药第103页3、理化性质-水解性具酰胺及烯胺结构1，2位水解不可逆，4，5位水解可逆；局部麻醉药和镇痛药第104页可逆性水解（4，5位）在体温和酸性条件下，4、5位间开环；在中性和碱性时，重新环合；胃内水解，肠内环和，不影响生物利用度；前体药品RO-7355地西泮水溶性前体药品在体内经肽酶代谢成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用局部麻醉药和镇痛药第105页4、作用安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用

主要用于治疗神经官能症作用特点很好抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大当前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药品5、作用机制中枢苯二氮卓受体分布与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）GABA受体分布基础一致增强GABA神经传递功效和突触抑制效应还能增强GABA与GABA受体相结合作用GABA受体是氯离子通道门控受体当GABA与受体结合时，Cl-通道开放，Cl-内流使神经细胞超极化，产生抑制效应局部麻醉药和镇痛药第106页6、代谢在肝脏进行官能团化反应代谢产物有活性N1去甲基（NHCH3）去甲地西泮C-3羟基化替马西泮（去甲羟安定）

奥沙西泮局部麻醉药和镇痛药第107页其它苯二氮卓类镇静催眠药品地西泮替马西泮奥沙西泮局部麻醉药和镇痛药第108页溴替唑仑三唑伦三唑仑Triazolam1，2位有强吸电子基团（三唑环等）水解反应几乎都在4，5位上进行局部麻醉药和镇痛药第109页Triazolam结构类似药品艾司唑仑（舒乐安定）阿普唑仑（佳静安定）

（四）构效关系1）七员亚胺内酰胺环是活性必需；2）1位氮上以长链烃基取代，可延长作用时间（氟托西泮）；3）7位引入吸电子基，活性显著增强（硝西泮）；4）2’位引入吸电子基，活性显著增强（氟地西泮）；5）1，2位并入三唑环稳定性，药品与受体亲和力增加，活性增强（三唑仑，阿普唑仑）；6）4，5位被双键饱和或并入四氢恶唑环增加镇静和抗抑郁作用（美沙唑仑）；局部麻醉药和镇痛药第110页三、其它镇静催眠药左匹克隆Zopicloneψ1受体选择性拮抗剂，无耐受性和成瘾性第二节抗癫痫药癫痫病理大脑功效失调综合症因为大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩散癫痫分类大发作小发作精神运动性发作不足发作癫痫连续状态抗癫痫药作用

用于预防和控制癫痫发作局部麻醉药和镇痛药第111页抗癫痫药品分类（化学结构）

环内酰脲类巴比妥类苯巴比妥氢化嘧啶二酮类扑米酮

乙内酰脲类苯妥英钠恶唑酮类三甲双酮丁二酰亚胺类

乙琥胺

苯并氮卓类苯二氮卓类地西泮二苯并氮杂卓类卡马西平其它类丙戊酸钠、普罗加比

局部麻醉药和镇痛药第112页一、环内酰脲结构类巴比妥类

苯巴比妥局部麻醉药和镇痛药第113页苯妥英钠PhenytoinSodium大伦丁钠（DilantinSodium）1、结构和命名5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedioneSodium2、理化性质

酸性水解性判别反应局部麻醉药和镇痛药第114页1）酸性烯醇互变显酸性，与钠成盐；

苯妥英弱酸性，不溶于水；苯妥英钠碱性，溶于水；空气中易吸收CO2，析出苯妥英2）水解性

水解（环状酰脲结构）与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最终生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供判别）局部麻醉药和镇痛药第115页3、体内代谢主要被肝微粒体酶代谢；是肝酶强诱导剂，可使合并应用药品代谢加紧，血药浓度降低；苯环羟化反应；

约20%以原形由尿排出；局部麻醉药和镇痛药第116页4、作用治疗癫痫大发作和个别性发作首选药但对小发作无效卡马西平Carbamazepine酰胺咪嗪二苯并氮杂卓类二、二苯并氮卓类1、结构和命名5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺5H-Dibenz[b，f]azepine-5-carboxamide

局部麻醉药和镇痛药第117页结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成二苯并氮杂卓类化合物二个苯环经过烯键相连形成共轭体系含有尿素结构2、合成局部麻醉药和镇痛药第118页3、理化性质稳定性判别反应1）稳定性在干燥状态及室温下较稳定片剂在潮湿环境中保留时，药效降至原来1/3，可能是因为生成二水合物使片剂硬化，造成溶解和吸收差所致长时间光照，固体表面由白变橙黄色，避光保留2）判别反应乙醇溶液在235和285nm有最大吸收；

局部麻醉药和镇痛药第119页4、体内代谢5、作用用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作局部麻醉药和镇痛药第120页6、相关药品10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine耐受性更加好三、其它类

丙戊酸钠SodiumValproate广谱抗癫痫药局部麻醉药和镇痛药第121页普罗加比ProgabideHalogabide；GabreneProgabide结构特点局部麻醉药和镇痛药第122页载体联结前药由一个活性药品（原药）和一个可被酶除去载体个别联结前药通常在体内经酶水解释放出原药前药作用

二苯亚甲基使药品极性降低，更易进入脑内在中枢神经系统内外被代谢成氨基丁酰胺及深入代谢而发挥作用GABA局部麻醉药和镇痛药第123页作用作用于GABA受体发挥作用对癫痫、痉挛状态和运动失调都有良好治疗效果口服吸收快速局部麻醉药和镇痛药第124页血脂(Blood-Lipid)血浆或血清中所含脂质主要有胆固醇、甘油三酯和磷脂第1节降血脂药品与载脂蛋白所形成脂蛋白

乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）预防高脂血症引发高脂血症局部麻醉药和镇痛药第125页血脂Blood-Lipid脂代谢失常高脂血症血浆胆固醇>230mg/100ml甘油三酯>140mg/100ml加速动脉粥样硬化原因脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功效亢进心脑血管病主要病理基础局部麻醉药和镇痛药第126页调血脂药品分类降低胆固醇和低密度脂蛋白药品羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂新伐他丁、洛伐他丁阴离子交换树脂（促进胆酸排出）消胆胺、降胆宁植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置）β-谷固醇降低甘油三酯和极低密度脂蛋白药品烟酸类烟酸苯氧基烷酸类吉非罗齐羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂影响胆固醇和甘油三酯代谢药品一、苯氧烷酸类

吉非贝齐Gemfibrozil局部麻醉药和镇痛药第127页1、结构与化学名2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid结构特点羧基药品降脂活性作用必要条件戊酸衍生物脂肪酸芳基局部麻醉药和镇痛药第128页2、发觉胆固醇在体内生物合成以乙酸为起始原料利用乙酸衍生物，干扰胆固醇生物合成以到达降低胆固醇目标最终发觉苯氧乙酸衍生物，对动物和人都有降低胆固醇合成作用发觉-筛选结果对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选作用最为显著是Clofibrate不良反应较多长久使用后因胆结石造成死亡率已超出改进冠心病病死率当前临床上已比较少用

氯贝丁酯局部麻醉药和镇痛药第129页发觉-Gemfibrozil应用于临床约30个Gemfibrozil代表非卤代苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL同时，还能升高HDL。3、合成丙二酸二乙酯合成法局部麻醉药和镇痛药第130页4、其它苯氧烷基酸类药品利贝特、双贝特二、烟酸及其衍生物烟酸

Nicotinicacid，早期临床应用，但现在实际应用不多。烟醇Nicotinicacid还原产物生物前体前药在体内可被生物氧化为Nicotinicacid而起作用不适反应较少局部麻醉药和镇痛药第131页其它同类药品阿西莫司烟酸衍生物不适反应较少三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性胆固醇是由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成全过程中限速酶，为体内合成胆固醇关键一步洛伐他丁

Lovastatin局部麻醉药和镇痛药第132页1、发觉1976年从桔青霉菌培养提取物中发觉了美伐他汀（Compactin）抑制HMGCoA还原酶，能显著降低血浆胆固醇局部麻醉药和镇痛药第133页从红曲霉素，土曲霉素培养液发觉了Lovastatin1987，Merck企业将其上市Lovastatin甲基化衍生物Simvastadin对药品疗效和作用机制进行了研究洛伐他丁辛伐他丁局部麻醉药和镇痛药第134页年销售额排行2辛伐他丁3976.1（M$)7阿托伐他丁钙2200.0（M$)11普伐他丁钠1643.0（M$)33普伐他丁940.0（M$)45洛伐他丁745.0（M$)局部麻醉药和镇痛药第135页2、代谢Lovastatin是前药

在体内水解为羟基酸衍生物有抑酶活性Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物3、作用机制抑制HMG-CoA还原酶，使内源性胆固醇合成受阻。4、其它同类药品美伐他汀、辛伐他汀前药普伐他汀非前体药品阿托伐他汀、氟伐他汀全合成品局部麻醉药和镇痛药第136页5、发展方向天然他丁类药品降脂作用显著，耐受性良好，无严重不良反应化学结构复杂异构体多,合成不易开发结构简单、安全有效HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他丁钠盐对氟苯基取代吲哚环系统氟伐他丁能直接抑制肝脏HMG-CoA还原酶局部麻醉药和镇痛药第137页抗心律失常药分类Ⅰ类钠通道阻滞剂奎尼丁、利多卡因、普鲁帕酮Ⅱ类β受体阻断剂普萘洛尔Ⅲ类延长动作电位时程药品（钾通道阻滞剂）

盐酸胺碘酮Ⅳ类钙拮抗剂盐酸维拉帕米、地尔硫卓第2节抗心律失常药品一、钠通道阻滞剂膜稳定剂（Membrane-DepressenDrugs）快通道阻滞剂分类Ⅰa奎尼丁、普鲁卡因胺Ⅰb利多卡因、美西律Ⅰc普鲁帕酮、氟卡尼局部麻醉药和镇痛药第138页普鲁卡因胺研究局麻药是偶然发觉1、发觉局部麻醉药和抗惊厥药1972年发觉抗心律失常作用属于Ib抗心律失常药盐酸美西律MexiletineHydrochloride慢心律、脉律定局部麻醉药和镇痛药第139页2、用途 用于各种室性心律失常如过早搏动、心动过速尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术所引发者。3、同类药品利多卡因妥卡胺钠通道阻滞剂治疗各种室性心律失常也是局部麻醉药

作用机制相同、作用部位不一样局部麻醉药和镇痛药第140页二、钾通道阻滞剂抑制K+外流，延长心肌细胞动作电位时程

使心律失常消失，恢复窦性心律称为延长动作电位时程药品又称复极化抑制药钾离子通道广泛存在种类多而最为复杂一大类离子通道钾通道抑制剂很多无机物Cs+（铯），Ba++，阻滞钾通道后，能致人死亡动物毒素有强大钾通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒局部麻醉药和镇痛药第141页代表药品：溴苄铵N-乙酰普鲁卡因胺三、β-受体阻滞剂分布

β1

在心脏

β2

在血管和支气管平滑肌器官中可同时存在β1和β2亚型心房β1：β2为5：1人肺组织β1：β2为3：7局部麻醉药和镇痛药第142页一、非选择性β-受体阻滞剂上世纪药学进展里程碑之一广泛应用心绞痛、高血压、心律失常盐酸普萘洛尔PropranololHydrochloride心得安1、结构与化学名1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanolhydrochloride局部麻醉药和镇痛药第143页2、发觉异丙肾上腺素是较强β-受体兴奋剂1950年，发觉3，4-二氯肾上腺素β-受体阻滞剂（含有个别激动作用）丙奈洛尔（Pronethalol）

-在动物试验发觉有致癌倾向1964年，发觉普萘洛尔合成路线局部麻醉药和镇痛药第144页4、作用非选择性β-受体阻滞剂β1和β2受体拮抗作用抗心绞痛，抗高血压，抗心律失常副作用：诱发哮喘5、同类药品长期有效：纳多洛尔、波引洛尔超短效：艾司洛尔、氟司洛尔Atenolol和Metoprolol当前世界上销售最广β-受体阻滞剂没有任何激动性质二者结构虽不一样，物理性质相同仅脂水分配系数相差较大，但与选择性无关阿替洛尔美托洛尔局部麻醉药和镇痛药第145页心绞痛心绞痛发病原因心肌急剧地暂时性地缺血或缺氧.治疗心绞痛增加供氧或降低耗氧第3节抗心绞痛药品抗心绞痛药β受体阻断剂普萘洛尔钙通道阻滞剂硝苯地平、维拉帕米

NO供体：硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸甘油，硝酸异山梨酯；硝酸酯及亚硝酸酯类属于NO供体药品局部麻醉药和镇痛药第146页硝酸甘油作用机制分解出一氧化氮（NO）扩张气管平滑肌（穆拉德，1977）NO即内皮舒张因子NO，是一个活性很强物质，能够有效地扩张血管降低血压（伊格纳罗，1986）

在血管内皮细胞中存在一氧化氮合成酶（NOS）局部麻醉药和镇痛药第147页NO供体药分类硝酸酯类硝酸甘油、硝酸异山梨酯；其它吗多明

硝酸甘油

Nitroglycerin治疗心绞痛

也能治疗哮喘、胃肠道痉挛但这种情况并不常见可能引发偏头痛药品代谢动力学特点吸收快，起效快经口腔粘膜作用显著局部麻醉药和镇痛药第148页其它甘油酯药品

丁四硝酯硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯

吗多明

自发释放出NO分子，具扩张血管作用还有抗血小板聚集作用可预防血栓形成舌下给药后2~4min即可起效连续有效时间为6~7hr，疗效可靠，首过效应较低局部麻醉药和镇痛药第149页钙通道阻滞剂抗高血压、抗心绞痛、抗心律失常选择性地阻滞Ca+经钙离子通道进入细胞内降低细胞内Ca+浓度曾被称为钙离子拮抗剂（CalciumAntagonists）盐酸地尔硫卓DiltiazemHydrochloride代谢：较高首过效应，生物利用度低；脱乙酰基，N-脱甲基，O-脱甲基；作用：冠心病，心绞痛，心律失常；局部麻醉药和镇痛药第150页高血压世界卫生组织提议血压判别标准：正常血压

收缩压≤140mmHg，舒张压≤90mmHg经典成年人高血压

收缩压≥160mmHg

，舒张压≥95mmHg

高血压病因

外周血管阻力增加血容量增加第4节抗高血压药品抗高血压药分类中枢性降压药（α2受体激动剂）可乐定，甲基多巴；作用于交感神经末梢降压药利血平，胍乙啶；神经节阻断药（N1受体拮抗剂）美卡拉明，六甲溴铵；直接作用于血管平滑肌药品肼屈嗪；钾通道开放剂吡那地尔；血管担心素转化酶抑制剂卡托普利，依那普利；血管Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦；钙拮抗剂硝苯地平；利尿药氢氯噻嗪；局部麻醉药和镇痛药第151页一、作用于α肾上腺素能受体药品非选择性α受体拮抗剂酚妥拉明、酚苄明选择性α1受体拮抗剂哌唑嗪，特拉唑嗪α2受体激动剂可乐定，甲基多巴可乐定互变异构，以亚胺型为主亚胺型氨基型二、作用于血管平滑肌和作用于交感神经末梢药品

直接作用于血管平滑肌药品肼屈嗪、双肼屈嗪作用于交感神经末梢药品利血平、胍乙啶局部麻醉药和镇痛药第152页利血平

Reserpine2、作用机制耗竭交感神经递质抑制肾上腺素、去甲肾上腺素等进入神经细胞囊泡中贮存，使其不能被再利用被MAO、COMT代谢失活局部麻醉药和镇痛药第153页3、作用温和持久降压作用，用于轻中度高血压

能进入中枢神经系统，耗竭中枢神经递质，可治疗一些精神病其它药品肼屈嗪第一个口服有效降压药胍乙啶进入神经细胞囊泡中将去甲肾上腺素取代出来，耗竭神经递质，含有降压作用三、血管担心素转化酶抑制剂（ACEI）依据ACE活性部位化学结构设计出ACE抑制剂能够抑制AngⅡ生成降低缓激肽失活

抗高血压药品

局部麻醉药和镇痛药第154页ACE对血压调整作用局部麻醉药和镇痛药第155页卡托普利Captopril开博通巯甲丙脯酸1、结构和命名1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid(EP)巯甲丙脯酸局部麻醉药和镇痛药第156页结构特点两个手性碳(S，S)脯氨酸为L-型（蛋白质水解氨基酸均是L-型）2、理化性质略带大蒜气味两种晶型稳定型mp105.2~105.9℃

不稳定型mp87~88℃水溶液氧化生成二硫化物局部麻醉药和镇痛药第157页3、合成巯基保护去保护酰化局部麻醉药和镇痛药第158页4、作用机制血管担心素转化酶抑制剂（ACEI）5、作用第一个口服ACE抑制剂，降压药舒张外周血管降低醛固酮分泌影响钠离子重吸收降低血容量作用不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中巯基相关局部麻醉药和镇痛药第159页四、血管担心素II受体拮抗剂直接作用于血管担心素II受体降压药氯沙坦洛沙坦Losartan发觉-结构改造找到能够口服，高活性Losartan

局部麻醉药和镇痛药第160页2、作用第一个非肽类血管担心素II受体拮抗剂

疗效与常见ACE抑制剂相同含有良好抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用可口服评价直接阻断AngII分子与对应受体结合到达抗高血压作用与ACE抑制剂降低血液AngII分子数量不一样局部麻醉药和镇痛药第161页恶性肿瘤严重威胁人类健康常见病和多发病人类因恶性肿瘤而引发死亡率是第二位仅次于心脑血管疾病第六章抗肿瘤药品

AntineoplasticAgents抗肿瘤药介绍自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，化学治疗已经有很大进展联合化疗和综合化疗阶段治愈病人显著地延长病人生命局部麻醉药和镇痛药第162页基础研究推进药品发展对肿瘤特征研究和分子生物学、细胞生物学研究进展-为药品提供了新方向和新作用靶点

细胞增殖动力学研究-细胞周期中不一样时期对药品敏感性不一样，为临床采取联适用药和设计合理治疗方案提供了依据抗肿瘤药分类-作用原理和起源烷化剂生物还原烷化剂抗代谢物抗肿瘤植物药有效成份抗肿瘤金属化合物局部麻醉药和镇痛药第163页定义在体内能形成缺电子活泼中间体或其它含有活泼亲电性基团化合物进而与生物大分子（如DNA、RNA或一些主要酶类）中含有丰富电子基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）

发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂第1节生物烷化剂毒副反应属于细胞毒类药品对增生较快正常细胞，一样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞产生许多严重副反应如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等局部麻醉药和镇痛药第164页盐酸氮芥ChlormethineHydrochloride一、氮芥类1、化学名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylaminehydrochloride）2、发觉-芥子气起源于芥子气第一次世界大战期间作为毒气烷化剂毒剂发觉芥子气对淋巴癌有治疗作用毒性太大，不可能作为药用局部麻醉药和镇痛药第165页3、结构特点烷基化个别（双-b-氯乙氨基）载体个别（本品为甲基）载体个别改进药代动力学性质在体内吸收、分布等载体个别为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥烷基化个别抗肿瘤活性功效基分类脂肪氮芥盐酸氮芥芳香氮芥苯丁酸氮芥氨基酸氮芥美法伦杂环氮芥环磷酰胺甾体氮芥

雌莫司汀

局部麻醉药和镇痛药第166页4、作用机理脂肪氮芥氮原子碱性比较强游离状态和生理pH（7.4）时，氮原子可使b-氯原子离去生成高度活泼乙撑亚胺离子成亲电性强烷化剂极易与细胞成份亲核中心起烷化作用

局部麻醉药和镇痛药第167页脂肪氮芥烷基化历程双分子亲核取代反应（SN2）反应速度取决于烷化剂和亲核中心浓度属强烷化剂对肿瘤细胞杀伤能力较大，抗瘤谱较广选择性比较差，毒性比较大5、稳定性水溶液中很不稳定氮芥在pH7以上水溶液将分解而失活水溶液pH为3~5，水溶液注射剂pH必须保持在3.0~5.0局部麻醉药和镇痛药第168页6、缺点只对淋巴瘤有效对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服选择性差毒性大（尤其是对造血器官）结构改造氮芥为先导化合物降低其毒性作用降低氮原子上电子云密度来降低氮芥反应性同时，也降低了氮芥抗瘤活性局部麻醉药和镇痛药第169页7、结构改造盐酸氮芥氧氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥局部麻醉药和镇痛药第170页环磷酰胺Cyclophosphamide癌得星（Endoxan，Cytoxan)结构特点在氮芥氮原子上连有一个吸电子环状磷酰胺内酯发觉-降低毒性吸电子基团磷酰基使氮原子上电子云密度降低氮原子亲核性降低了氯原子烷基化能力使毒性降低局部麻醉药和镇痛药第171页2、作用机理无毒在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物肿瘤组织因缺乏正常组织所含有酶，经非酶促反应生成***含有较强烷基化能力局部麻醉药和镇痛药第172页3、抗瘤谱（了解）用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小一些病人观察到有膀胱毒性可能与代谢产物丙烯醛相关4、合成局部麻醉药和镇痛药第173页5、类似药品异环磷酰胺曲磷胺二、乙撑亚胺类

塞替派（Thiotepa）熟悉1、性质：脂溶性大，对酸不稳定，不能口服；2、代谢：前药，代谢生成替派，有活性；3、作用：治疗膀胱癌首选药，可直接注入膀胱。4、衍生物：三乙撑三聚氰胺（TEM）,六甲嘧胺

局部麻醉药和镇痛药第174页三、亚硝基脲类卡莫司汀（Carmustine,卡氮芥）

1、命名：1，3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲；2、作用：亲脂性强，适合用于脑瘤；

3、形成ClCH2CH2+，作用于DNA,引发链间交联局部麻醉药和镇痛药第175页四、甲基磺酸酯及卤代多元醇类

白消安（马利兰）了解化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯；性质：碱性水解，脱水生成四氢呋喃；作用机制：双功效烷化剂作用：慢性粒细胞白血病；

局部麻醉药和镇痛药第176页第2节金属配合物

顺铂（掌握）1、化学名：（Z）-二氨二氯铂

水溶液不稳定，能逐步水解和转化为反式，生成水合物，深入水解为无抗肿瘤活性且有剧毒低聚物低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定可快速完全转化为Cisplatin临床上不会造成中毒危险2、性质局部麻醉药和镇痛药第177页3、作用机理扰乱了DNA正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力相邻两个鸟嘌呤碱基螯合，相邻鸟嘌呤和腺嘌呤螯合反式铂配合物无此作用4、临床作用用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等为治疗睾丸癌和卵巢癌一线药品与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用无交叉耐药性，并有免疫抑制作用不足之处水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短有严重肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长久使用会产生耐药性局部麻醉药和镇痛药第178页卡铂Carboplatin碳铂生化性质，抗肿瘤活性，和抗瘤谱与Cisplatin类似但肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低但仍需静脉注射给药局部麻醉药和镇痛药第179页介绍现已发觉各种抗肿瘤抗生素——抗肿瘤抗生素是由微生物产生含有抗肿瘤活性化学物质。

大多是在体内还原活化成醌甲基化合物，再直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板：提出了生物还原概念。细胞周期非特异性药品第3节生物还原烷化剂七十年代发展起来抗肿瘤抗生素主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔红霉素（Daunorubicin）局部麻醉药和镇痛药第180页盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）

DoxorubicinHydrochloride结构特点易经过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强药理活性。碱性氨基酸性酚羟基脂溶性蒽环配基水溶性柔红糖胺局部麻醉药和镇痛药第181页作用机制主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用结构中蒽醌嵌合到DNA中每6个碱基对嵌入2个蒽醌环蒽醌环长轴与碱基正确氢键呈垂直取向氨基糖位于DNA小沟处D环插到大