骨转移治疗课件

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双膦酸盐在骨转移癌中应用

11概述2肿瘤骨转移的治疗3内容双磷酸盐在骨转移治疗中的作用2一、概述3恶性肿瘤骨转移发生率高，患者生存期短全球5年内骨转移患者数（千人）1骨转移的发生率2中位生存(月)2-4多发性骨髓瘤14470-956-54肾癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲状腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53溶骨型骨转移更多成骨型骨转移更多1.FerlayJ,etal.IARCGlobocan2002.http://www-dep.iarc.fr;2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27(3):165-176;

3.ColemanRE.Cancer.1997;80(8suppl):1588-1594;4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2001;19(2):379-382.4不同原发灶骨转移发生率5不同原发灶骨转移发生率6不同病理类型肺癌骨转移发生率赵锡江,王凤明等.肺癌骨转移特性的探讨.中华肿瘤杂志1998,20(1).8.7骨转移发生部位8侵袭血管形成多细胞聚集体血管新生原发肿瘤AdaptedbypermissionofMacmillanPublishersLtd:MundyGR.Metastasistobone:causes,consequencesandtherapeuticopportunities.NatRevCancer.2002;2(8):584-593.Copyright2002.

转移依赖于骨吸收过程中由破骨细胞释放的骨源性生长因子远端毛细血管驻留微小转移粘附并迁移至血管外骨转移发病机制VEGFTGFβIGFs9骨转移发病机制10骨转移发病机制骨质破坏吸收增加，修复下降；高钙血症骨组织破坏塌陷、骨折、肿瘤压迫；高钙血症11转移介导的骨损伤导致骨相关事件(SREs)风险增加1,2:骨痛病理性骨折脊髓压迫症骨放疗或手术治疗肿瘤高钙血症(HCM)骨转移导致骨相关事件(SREs)的发生FDA已接受骨相关事件(SREs)作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点JohnsonJR,etal.JClinOncol.2003;21:1404-1411WilliamsGetal.JBiopharmStat.2004Feb;14(1):5-2112疾病骨转移

骨折高钙血症放疗和骨手术

骨痛骨相关事件脊髓压迫丧失自主性后果严重的并发症骨痛生存时间减少医疗保健和资源花费增加骨相关事件及其严重后果AdaptedwithpermissionfromKinnaneN.EurJOncolNurs.2007;11(suppl):S28-S31.最终后果骨相关事件（SREs）几乎涵盖了其中所有客观、可评价的关键事件13影像学检查14二、骨转移瘤的治疗15骨转移瘤的治疗目的•缓解疼痛•脊髓减压•保存和恢复神经功能•重建脊柱稳定性•提高生存质量总体适应症1.病理性骨折或濒临病理性骨折，估计生存期>10W2.脏器功能尚可耐受手术者3.脊柱转移灶引发神经症状<3w，估计生存期>3个月4.肿瘤复发早已根治或广泛切除；ECT仅发现单个转移灶，应视其与原发恶性肿瘤一样处理。16骨转移瘤的治疗放疗作用原理•抑制或杀死肿瘤细胞•使胶原蛋白合成增加•血管纤维机制大量产生•成骨细胞活性增加而形成新骨•放射治疗疼痛缓解率>85%•疼痛完全消失约50%•50%以上疼痛在治疗开始后1-2周内出现缓解•90%疼痛缓解在3个月之内•若>6周疼痛仍无缓解，表示疼痛缓解的机会已

非常小17骨转移瘤的治疗放射治疗核素治疗18骨转移瘤的治疗内科治疗化疗重要地位若原发肿瘤对化疗敏感，则化疗可在极短时间内缓解骨转移所致的疼痛，2-3周后ECT检查可发现骨转移灶明显减少，核素浓集变淡。

一般主张，无论原发肿瘤是否切除，转移灶是单发或多发，或转移瘤是否切除，均应根据原发肿瘤的病理类型采取联合化疗。19骨转移瘤的治疗内科治疗膦酸盐原理：属于骨吸收抑制剂，其治疗骨转移疼痛的主要机制为抗骨吸收。1.吸附于矿物质的结合位点上，干扰破骨细胞的附着。2.被破骨细胞摄取，抑制溶酶体酶及前列腺素等的合成，致破骨细胞功能下降。3.抑制成骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生，组织破骨细胞的修复。4.诱导破骨细胞凋亡。作用：1.可预防和治疗骨破坏病变。2.可预防高钙血症。3.可缓解疼痛。但对于改善生存率没有贡献20三、双膦酸盐在骨转移治疗中的作用第一代：不含氮双膦酸盐依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸第二代：含氮双膦酸盐帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：利塞膦酸、唑来膦酸T.JohnMartin,etal.Bisphosphonates–mechanismsofaction.AustPrescr2000;23:130–221不含氮双膦酸盐氯屈膦酸R.GrahamG.Russell,Pediatrics2007;119;S150-S162大量累积含氮双膦酸盐帕米膦酸、唑来膦酸直接抑制甲羟戊酸途径（细胞信号传导途径）细胞内代谢形成ATP类似物(AppCp)破骨细胞活性降低凋亡增加不同双膦酸盐的胞内作用机制22体内的相对抑制效力,TPTX动物模型中骨丢失100101102103104105106100101102103唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强利塞膦酸盐

伊班膦酸盐

阿伦膦酸盐

奥帕膦酸钠

帕米膦酸二钠

奈立膦酸钠

氯膦酸盐

羟乙膦酸钠

体外的相对抑制效力，

boneculturesR=0.97GreenJR,etal.J

BoneMinerRes1994;9:745-751;ColemanRE,CancerTreatRev2001;27:165-176.双膦酸盐体外活性比较23含氮双膦酸盐抗肿瘤机制NBPs,含氮双膦酸盐

AdaptedfromClézardinP,etal.CancerRes2005;65(12):4971-4974.NBPsNBPsNBPs的直接抗肿瘤效果↓肿瘤细胞的浸润和粘附↓肿瘤细胞的增殖↑肿瘤细胞的凋亡NBPs的间接抗肿瘤效果↓破骨细胞活性↓肿瘤血管生成↑T细胞抗肿瘤活性肿瘤细胞浸润肿瘤细胞增值激活破骨细胞活性

骨转移24双膦酸盐的适应症高钙血症乳腺癌多发性骨髓瘤前列腺癌(HRPC)肺癌及其他实体瘤氯屈膦酸

帕米膦酸

唑来膦酸

伊班膦酸

欧洲批准=全球批准=

Prescribinginformationforpamidronateandzoledronicacidisavailableat:and.Furtherinformationforclodronateandibandronateisavailableatwww.bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharmaand.25

骨转移的治疗目标26双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用

27乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移发生率为65%～75%

乳腺癌远处转移首发症状为骨转移占27%～50%骨痛、骨损伤、骨相关事件（SREs）及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症1.ColemanRE.CancerTreatRev.2001Jun;27(3):165-76.2.JohnR.Johnson,GrantWilliams,etal.JClinOncol21:1404-1411.3.KinnaneN.EurJOncolNurs.2007;11Suppl2:S28-31.Epub2007Sep4.28SeminOncol2007；34(suppl4):S17-S23乳腺癌骨转移SRE的构成29临床特点乳腺癌骨转移多发溶骨性病变常见乳癌骨转移特点：

*

骨转移疼痛严重影响QOL，但骨转移本身一般不直接威胁生命；

*

有效治疗手段多，

*

未合并内脏转移的生存期相对较长30乳腺癌骨转移诊断•ECT只是初筛，不能用于骨转移的确诊•X/CT/MRI可观察有无骨质破坏，确诊骨转移•X/CT扫描既能诊断又能评价药物疗效•MRI发现椎体转移患者是否脊髓压迫，应及时放疗，但不能评价疗效•PET-CT的价值有待进一步研究•临床上各种诊断方法应合理应用•必要时通过骨活检病理诊断31乳腺癌骨转移诊断

骨转移初筛诊断方法：骨放射性核素扫描（ECT）推荐用于出现骨疼痛、骨折、AKP升高、或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查乳腺癌分期＞T3N1M0患者常规检查复发转移乳腺癌患者的常规检查32乳腺癌骨转移的治疗方法

手术是治疗单发病灶的积极手段放疗是有效的局部治疗手段全身治疗（化疗、内分泌治疗）为主双膦酸盐类是有效的药物治疗33手术治疗治疗方法：固定术、置换术和神经松解术治疗选择固定术：选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间＞4周预防性固定术：可以考虑选择性用于股骨转移灶直径>2.5cm股骨颈骨转移骨皮质破坏>50%预期生存时间>4周的乳腺癌骨转移患者乳腺癌骨转移34放射治疗放疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法放疗的主要作用缓解骨疼痛减少病理性骨折的危险放射治疗方法体外照射放射性核素乳腺癌骨转移35体外照射体外照射是骨转移姑息性放疗的首选方法主要适应症有症状的骨转移用于缓解疼痛及恢复功能选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移乳腺癌骨转移36体外照射骨转移体外照射三种常用剂量及分割方法－300cGy/次，共10次；－400cGy/次，共5次；－800cGy/次，单次照射

骨痛缓解率85%完全缓解率50%70%的患者止痛疗效维持＞3个月或持续缓解至死亡

乳腺癌骨转移37放射性核素治疗放射性核素聚集于转移病灶区止痛显效及持续时间类似体外照射优点：缓解广泛性骨转移疼痛出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低缺点：骨髓抑制，且恢复缓慢（12周）10%治疗初期短暂疼痛加重乳腺癌骨转移38

化疗指征–无病间隔期较短–存在广泛转移,特别是内脏转移（肝肺）–疾病迅速进展–内分泌治疗无效（non-responsive）乳腺癌骨转移39

内分泌治疗P<0.0587654

时 间(月)内分泌治疗化疗P<0.001P<0.001P>0.050321起效时间缓解期TTPTTF乳腺癌骨转移

乳癌骨转移（无内脏转移）可以首选内分泌治疗40双膦酸盐治疗20年来确立了双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移的作用可减少SREs30%~50%延迟SREs的出现乳腺癌骨转移41专家共识推荐使用双膦酸盐的五种情形1治疗影像学诊断骨转移所致的骨痛2治疗骨转移所致的高钙血症3ECT异常，X线(或是CT/MRI))证实的骨

转移患者4ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示

骨破坏5影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状乳腺癌骨转移42双膦酸盐治疗专家共识骨扫描异常平片正常且CT或MRI也未显示骨破坏不推荐使用双膦酸盐！乳腺癌骨转移43双膦酸盐治疗指征骨扫描异常不能作为X线/CT/MRI确诊骨转移乳腺癌骨转移双膦酸盐治疗指征!专家观点：用药指征44双膦酸盐治疗开始时间不论是否有骨痛，是否发生骨相关事件，一经平片/CT/MRI确诊骨转移，即应开始使用双膦酸盐乳腺癌骨转移专家观点：用药时机45专家观点：用药时间

对于乳癌骨转移患者，双膦酸盐用于预防和治疗乳腺癌骨相关事件的用药时间至少6个月乳腺癌骨转移双膦酸盐用于乳腺癌患者治疗和预防SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为6~18个月，已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达2年以上并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药，有时可能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药46停药指征用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良反应治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命临床医生认为继续用药患者不能获益时需要停药,但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征47双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用48肺癌骨转移肺癌骨转移的发病率：30%~40%。预后：未经治疗的患者中位生存期4-5月，经过治疗的患者1年存活率为40%~50%。分类：溶骨性、成骨性、混合性。病因：肺癌细胞转移到骨释放出可溶介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。49SeminOncol2007；34(suppl4):S17-S23肺癌骨转移SRE的构成50肺癌骨转移的诊断共识Ichinose等对早期（I期和II期）非小细胞肺癌的研究发现1：在所有病人中常规进行骨ECT检查对无症状（骨痛）骨转移的诊断率提高不超过3%确诊骨转移且ECT扫描阳性（真阳性）的患者94%都有骨痛症状或血清学指标的升高ECT检查推荐人群2-3高钙血症血清碱性磷酸酶升高血清乳酸脱氢酶升高病理性骨折或骨痛IchinoseY,HaraN,OhtaM,etal.Chest,1989,96(5):1104–9.MichelF,SolerM,ImhofE,etal.Thorax,1991,46(7):469-73.ASCO:Clinicalpracticeguidelinesforthetreatmentofunresectablenon-small-celllungcancer.JClinOncol,1997,15(8):2996-3018.51肺癌骨转移的诊断共识对怀疑有骨转移的肺癌患者推荐进行以下的检查，以帮助明确诊断放射性核素骨显像扫描检查对有条件的患者可以考虑推荐PET-CT，对有症状但PET-CT阴性的患者再行ECT检查X线/CT/MRI检查患者还应该进行全血细胞计数、肌酐、电解质、肝功能、血清钙等生化指标检查证据级别：Ⅱ推荐级别：B52肺癌骨转移的治疗手段全身性抗肿瘤治疗（化疗、生物靶向治疗等）手术治疗放射治疗（包括放射性同位素的内照射治疗）镇痛治疗双膦酸盐治疗这几种治疗方法均可治疗骨转移、治疗和预防骨相关事件的发生、提高生存质量53双膦酸盐治疗骨转移引起的骨相关事件唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移

（包括溶骨和成骨）引起的骨相关事件的发生。治疗肺癌骨转移引起的骨相关事件，推荐静脉注射唑来膦酸4mg（不小于15分钟），每3～4周重复一次。证据级别：II 推荐级别：B54专家组对骨痛需要放疗的SRE定义非承重骨的骨转移，伴骨痛（VAS≥4分），经中度止痛药治疗无效而接受放疗属于SREs承重骨骨转移，伴疼痛（VAS≥4分），接受放疗属于SREs承重骨骨转移无疼痛，但有明显骨质破坏而接受放疗属于伴随治疗统一骨痛需要放疗的定义，避免放疗不当55骨标记物在双膦酸盐治疗肺癌骨转移中应用NTX尿氨基末端肽、BALP血骨碱性磷酸酶

基线高，至首次SRE时间短，生存期短BALP升高预示SRE风险增加56骨标记物水平判断肺癌BMD临床获益在基线高NTX患者中，SRE的发生较多，唑来膦酸可使多数（81%）患者NTX在3个月内降至正常。唑来膦酸治疗3个月NTX水平恢复正常可：显著降低肺癌患者发生首次SRE的风险显著降低肺癌患者的死亡风险3个月内NTX正常化的患者生存期延长进一步期待前瞻性、随机临床试验证实上述临床观察的结果57

双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用

58前列腺癌骨转移患者处于SREs高风险中1.SaadF,etal.JNatlCancerInst.2004;96(11):879-882.2.SpandidosPublicationsfromZekriJ,etal.IntJOncol.2001;19(2):379-382.24个月安慰剂组(N=208)的数据1

发生SRE的患者，%

病理性骨折

放疗骨手术脊髓压迫所有骨相关事件SREs：骨相关事件59双膦酸盐治疗成骨性骨转移的机制溶骨性成骨性混合性X线10100300200400500氨基末端肽(BCE/MCr)与溶骨性或混合性病灶相比，骨吸收在成骨性病灶时有更显著的增加1,21.BodyJ-J.Rationalefortheuseofbisphosphonatesinosteoblasticandosteolyticbonelesions.TheBreast.2003;Suppl2:S37-S44.2.LiptonA,CostaL,AliS,etal.Useofmarkersofboneturnoverformonitoringbonemetastasesandtheresponsetotherapy.SeminOncol.2001;28(suppl11):54-59.前列腺癌骨转移以成骨性为主60双膦酸盐治疗激素耐药前列腺癌骨转移(HRPC)研究研究用药N获益研究者开放标签研究依替膦酸57疼痛暂时缓解Smith1989,JUrol氯屈膦酸75症状暂时缓解Elomaa1992,IntUrolNephrol安慰剂对照研究氯屈膦酸311M+减少骨疾病进展,生存获益Dearnaley2003,

JNatlCancerInst

Dearnaley2009,

LancetOncol帕米膦酸378SRE无明显减少Small2003,

JClinOncol唑来膦酸(039研究)643SRE显著减少Saad2002/2004,

JNatlCancerInst61唑来膦酸对各种SREs均有治疗效果SaadF,etal.Presentedat:19thEAUCongress,2004.Poster615.P=.028382617462049332587410102030405060所有SRE骨放疗骨折脊髓压迫抗癌治疗改变骨手术高钙血症唑来膦酸4mg(n=214)安慰剂(n=208)发生SRE的患者,%039研究62基线无疼痛患者双膦酸盐疗效更好基线时无疼痛的患者基线时有疼痛的患者发生SRE的患者，%SRE相对风险降低39%SRE相对风险降低18%SaadF,etal.EurUrolSuppl.2005;4:145.3040494901020304050607080唑来膦酸4mg安慰剂基线无疼痛的患者，唑来膦酸预防SRE的疗效更好63治疗中发生了SREs，

患者仍能从唑来膦酸治疗中获益唑来膦酸039研究中再次SRE发生风险下降40%风险比(唑来膦酸4mgvs安慰剂)00.20.40.60.811.21.41.61.82有利于唑来膦酸有利于安慰剂.011P

值40%风险降低0.601第二次SRE风险SaadF,ClinGenitourinCancer.2007Sep;5(6):390-6.64

双膦酸盐的安全性与耐受性

65静脉和口服双膦酸盐的不良反应不良反应静脉用双膦酸盐口服双膦酸盐常见注射部位反应一过性急性期反应胃肠道反应胃刺激、糜烂；腹泻少见低钙血症血肌酐升高颌骨坏死（ONJ）胃溃疡、穿孔、狭窄ONJ葡萄膜炎M.Aapro，etal.Guidanceontheuseofbisphosphonatesinsolidtumours:recommendationsofaninternationalexpertpanel.AnnalsofOncology19:420–432,200866不良反应

静脉用双膦酸盐的常见不良反应低钙血症：可以通过补充维生素D和钙获得有效的预防一过性急性期反应：能够通过解热镇痛药物预防和治疗肾脏安全性（血肌酐升高）67一过性急性期反应（流感样症状）所有的含氮双膦酸盐都有可能出现的急性症状一般发生于首次注射后3天内轻到中度感冒样症状：发热和肌肉疼痛，通常出现在第一次静脉输注含N-双膦酸盐后在第二次使用后的发生率降低。在开始用药后的第24-48小时达到高峰