急性冠状动脉综合征的抗凝治疗

关于急性冠状动脉综合征的抗凝治疗凝血与抗凝第2页,共63页，2024年2月25日，星期天血栓形成的条件血管壁或者内皮细胞损伤激活内源或者外源凝血系统血液流变学因素血液淤积、流速变慢血液成分的变化高凝状态第3页,共63页，2024年2月25日，星期天第4页,共63页，2024年2月25日，星期天第5页,共63页，2024年2月25日，星期天急性冠状动脉综合征的分型及其危险分层第6页,共63页，2024年2月25日，星期天急性冠状动脉综合征

旧分型急性冠状动脉综合征包括：不稳定性心绞痛（UAP）非Q波心肌梗死（NQMI）Q波心肌梗死（QwMI）猝死应是ACS的临床表现之一第7页,共63页，2024年2月25日，星期天急性冠脉综合症的病理生理学Fusteretal.NEnglJMed.1992;326:310-318.Daviesetal.Circulation.1990;82(SupplII):II-38,II-46.不稳定血栓(UA/NQMI)脂肪池巨噬细胞内在的压力，张力外部的剪切力裂缝大裂缝小裂缝闭合血栓

(QwMI)动脉粥样硬化斑块斑块破裂血栓第8页,共63页，2024年2月25日，星期天不稳定性心绞痛的预后六、七十年代自然病史观察显示，不稳定性心绞痛主要不良事件（死亡或心肌梗死）发生率在3个月为10%，24个月达到17%。在近期的抗凝和抗血小板药物研究中，随访1个月，不稳定性心绞痛的死亡或者非致命性心肌梗死发生率为8%~16%。EuropeanHeartJ,2000,21:1406-1432第9页,共63页，2024年2月25日，星期天肌钙蛋白(cTnT和cTnI)

的预后意义敏感和特异的心肌坏死标志物一个判断ACS后临床预后的有用工具30~40%的UAP病人肌钙蛋白增高，这些病人将来心脏事件的危险性增加5~10倍确定治疗方案（decisionmaking）积极抗栓治疗（低分子肝素、血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂）的获益也最大第10页,共63页，2024年2月25日，星期天不稳定性心绞痛Braunwald分级（circulation,2000,102:118-122）第11页,共63页，2024年2月25日，星期天第12页,共63页，2024年2月25日，星期天急性冠状动脉综合征的新分型1．ST段抬高的急性冠状动脉综合征ST断抬高的急性心肌梗死(STEMI)变异性心绞痛？2．ST段不抬高的急性冠状动脉综合征ST断不抬高的心肌梗死(NSTEMI)---cTn

不稳定性心绞痛(UA)第13页,共63页，2024年2月25日，星期天胸部不适、胸痛病史、体检和系列心电图持续ST段抬高急性冠状动脉综合征（ACS）ST段不抬高TnT(TnI)升高TnT(TnI)不升高STEMINSTEMIUAP第14页,共63页，2024年2月25日，星期天UA的高危病人心绞痛的类型和发作方式休息性胸痛，尤其既往48小时内有发作者胸痛持续时间持续胸痛>20分钟发作时硝酸甘油缓解情况含硝酸甘油后短期胸痛不缓解发作时的心电图发作时动态性的ST段压低

1mm第15页,共63页，2024年2月25日，星期天UA的高危病人心脏射血分数<40%既往患心肌梗死，但心绞痛是由非梗死相关血管所致心绞痛发作时并发心功能不全(新出现的S3、肺部罗音)、二尖瓣返流（新出现的收缩期杂音）或血压下降心脏TnT(TnI)升高第16页,共63页，2024年2月25日，星期天UA的高危病人其它影响危险分层的因素还有：高龄(>75岁)糖尿病CRP等炎性标志物冠状动脉造影发现是三支病变或者左主干病变第17页,共63页，2024年2月25日，星期天UA的低危病人没有休息胸痛或者夜间胸痛发作时心电图正常或者没有变化心脏肌钙蛋白不升高第18页,共63页，2024年2月25日，星期天ACS的治疗决策ST段抬高的急性冠状动脉综合征开通已经闭塞的冠状动脉避免形成Q波溶栓或者直接PTCAST段不抬高的急性冠状动脉综合征避免冠状动脉闭塞避免形成ST段抬高的心肌梗死不能溶栓抗栓+抗缺血+PCI第19页,共63页，2024年2月25日，星期天ST段不抬高ACS的治疗决策ST段不抬高急性冠状动脉综合征的介入干预高危病人GPII/IIIa基础上的早期干预入院24小时以内（TACTICS-TIMI18）药物治疗稳定后较早期干预（FRISC-II）入院后1周内保守药物治疗+紧急干预充分的抗缺血和抗栓治疗治疗无效的病人第20页,共63页，2024年2月25日，星期天急性冠状动脉综合征ST段抬高的心肌梗死（STEMI）闭塞性血栓，纤维蛋白成分为主血管性闭塞，血流持续中断尽早、完全、持续开通梗死相关动脉溶栓、直接PTCA“亡羊补牢”，有一定的不可挽救性ST段不抬高的心肌梗死，不稳定性心绞痛非闭塞性血栓，血小板成分为主血流减少，或者间歇中断；栓塞稳定破裂的斑块，维持冠状动脉呈开通状态抗栓、抗缺血可“防患未然”，具有可挽救性ST抬高的ACSST不抬高的ACS第21页,共63页，2024年2月25日，星期天低分子肝素的基础第22页,共63页，2024年2月25日，星期天第23页,共63页，2024年2月25日，星期天

Mw(Da) 分级分离方法Enoxaparin-钠 3500-5500

-抽取裂解-碱Nadroparin-钙 3600-5000 脱氨基裂解–亚硝酸Reviparin-钠 4500-5000 脱氨基裂解–亚硝酸Dalteparin-钠 5600-6400 脱氨基裂解–亚硝酸Tinzaparin-钠 5600-7500

-抽取裂解-肝素酶Certoparin-钠 6000-6700 脱氨基裂解–硝酸异戊酯UFH 5000-30,000 从猪或者牛组织中抽取LMWH的分子量和分级分离方法LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16分级分离方法和确切的制造过程导致不同的分子量分布UFH,未分解肝素第24页,共63页，2024年2月25日，星期天作用机制示意图第25页,共63页，2024年2月25日，星期天作用机理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)第26页,共63页，2024年2月25日，星期天药代动力学静脉和皮下注射LMWH抗Xa活性的变化皮下注射LMWHs3~4小时达到最大抗Xa作用，持续18小时。第27页,共63页，2024年2月25日，星期天药代动力学皮下注射后生物利用度24%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%生物利用度 UHLMWH99%第28页,共63页，2024年2月25日，星期天低分子肝素的优点蛋白结合、灭活减少生物利用度提高半衰期延长抗凝活性具有可预测性皮下用药效果好对血小板的影响减小抗因子IIa活性减低，抗Xa活性增强不易受血小板第4因子灭活常规应用无须实验室监测第29页,共63页，2024年2月25日，星期天

肝素停用后的反弹现象

阿司匹林+肝素

肝素

阿司匹林

安慰剂03691215183090

随访天数1.00.90.80.70.60.0

未发生事件的概率P.Throuxetal

NEnglJMed1992;327:141-5

肝素治疗停止第30页,共63页，2024年2月25日，星期天

肝素联用阿司匹林更为有效Therouxetal19880.010.10.110RiscGroup1980Cohenetal1990Cohenetal1994Holdrightetal1994Gurfinkeletal1995

相关危险度汇总(95%CI:0.44-1.02)肝素联用阿司匹林更有利

阿司匹林更有利

相关危险度OlerA,etal,JAMA1996;276/10:811-815N=243N=399N=69N=214N=285N=143第31页,共63页，2024年2月25日，星期天低分子肝素随机对照试验的小结第32页,共63页，2024年2月25日，星期天1．低分子肝素与安慰剂的比较FRISC和FRISCII两试验设计比较低分子肝素安慰剂急性冠状动脉疾病阿司匹林＋低分子肝素可明显减少主要心脏事件的发生证实第33页,共63页，2024年2月25日，星期天2．低分子肝素与普通肝素的比较均显示皮下enoxaparin与静脉普通肝素比较，可明显减少主要心脏事件的发生FRIC和FRAXIS两试验是中性结果皮下应用的低分子肝素与APTT监测的静脉肝素比较， 在效果和安全性方面至少相当或好于普通肝素ESSENCE、TIMI-11B、FRIC、FRAXIS试验比较低分子肝素普通肝素第34页,共63页，2024年2月25日，星期天3．价效比值和社会效益考虑到应用低分子肝素无须特殊设备、无须监测、 可减少住院天数、减少出血合并症等不良反应、 并有可能减少心脏事件的发生，因此低分子肝素 并不一定增加病人的费用负担。第35页,共63页，2024年2月25日，星期天3．价效比值和社会效益ESSENCE试验还显示，应用低分子肝素的治疗费 用低于应用普通肝素。无须监测的优点使许多不具备监测条件的医院或 者社区，也能使有适应症的病人接受充分的抗凝 治疗，社会效益增大。第36页,共63页，2024年2月25日，星期天4．延长用药时间无益FRIC、TIMI-11B和FRAXIS试验都显示，与静脉 普通肝素比较，延长应用低分子肝素不增加新的 获益，反可增加大出血的发生率。FRISC和FRISCII试验显示，与安慰剂比较，延 长应用低分子肝素超过4~6周是不合理的，不能 带来额外的获益。第37页,共63页，2024年2月25日，星期天5．高风险高获益几乎所有的试验都证实，高危病人获益最大。高危因素包括：非Q波心肌梗死血清TnT或心肌酶增高入选的24小时以内有自发性心绞痛心电图ST段明显压低和心脏功能差的病人吸烟、女性和体重指数大的病人效果欠佳。第38页,共63页，2024年2月25日，星期天6．早期干预好于保守治疗FRISCII试验显示，在低分子肝素基础上早期 积极冠状动脉干预，可明显减少6个月到1年死 亡或心肌梗死的发生，减少因心绞痛再次住院 和以后再行冠状动脉干预的几率。冠状动脉成功干预后无须再使用低分子肝素。第39页,共63页，2024年2月25日，星期天7．荟萃分析短期LMWH与普通肝素（n=12171）OR0.85(95%CI0.70-1.04)死亡、心肌梗死下降15%长期LMWH与普通肝素（n=10000）OR1.04(95%CI0.79-1.37)死亡、心肌梗死无明显差别第40页,共63页，2024年2月25日，星期天对不同试验结果的分析和思考第41页,共63页，2024年2月25日，星期天1．每一种低分子肝素是不同的不同制剂的分子量和分子量范围不同，相应的抗 因子Xa/IIa活性比值是不一样的，因此，效果和 安全性可能存在一定程度的差别，彼此的试验结 果不能够相互替代是可以理解的。没有任何研究令人信服地探讨或证实以上差别， 怎样和在多大程度上影响临床试验的结果。第42页,共63页，2024年2月25日，星期天2．抗栓效果最主要取决于戊糖序列抗栓效果主要取决于戊糖序列。不同的抗因子Xa/IIa比值不能够解释不同试验结 果或制剂之间的差别，因为在一些情况下可能要 求抗因子IIa活性强些，另一些情况下可能要求抗 因子Xa活性强些。第43页,共63页，2024年2月25日，星期天3．试验设计和病人构成的差别，会严重影响试验的结果或者结论72小时以内有胸痛的病人ESSENSE和TIMI-11B两试验入选病人的要求：FRIC和FRAXIS两试验入选前的24小时病人有 典型胸痛发作必须有休息胸痛， 时间>5分钟第44页,共63页，2024年2月25日，星期天3．试验设计和病人构成的差别，会严重影响试验的结果或者结论在ESSENSE、TIMI-11B和FRIC试验，高危病人的构成 也不同，非Q波心肌梗死分别占21%、34%和16%。ESSENSE试验TIMI-11B试验FRIC试验21%34%16%非Q波心肌梗死%第45页,共63页，2024年2月25日，星期天静脉普通肝素加阿司匹林的效果明显好于单纯 阿司匹林，普通肝素的常规疗程应该是5~7天。4．试验药和对照药的强度水平在不同的试验有明显的差别

普通肝素 低分子肝素 常规ESSENSE试验 2.6日 3.0日 5~7日TIMI-11试验 3.0日 4.6日 5~7日FRIC试验 6日FRAXIS试验 6日 第46页,共63页，2024年2月25日，星期天4．试验药和对照药的强度水平在不同的试验有明显的差别不同试验普通肝素的用法(按体重和不按体重)和 抗凝强度(目标APTT)不同，也是出现差别的因素 之一。

抗因子Xa活性TIMI-11A 0.5-0.6IU/ml(TIMI-11B的前期试验，II期临床试验)FRIC 0.35-0.37IU/mlFRIC试验之所以为中性结果，可能与所用剂量下抗因子Xa活性水平较低，即剂量偏小有关。第47页,共63页，2024年2月25日，星期天5．缺乏直接比较欲证明同类不同药物之间临床效果或安全性的 差别，必须对两药进行直接比较，即两药的随 机双盲对照试验。不能单凭各自试验结果得出孰优孰劣的结论，

迄今还没有不同低分子肝素比较的随机、双盲 对照的临床试验。第48页,共63页，2024年2月25日，星期天6．实验室证据ESSENSE试验的附属研究发现，vWF早期增高与 不良事件相关，enoxaparin比肝素更有效的抑制

vWF的增高，原因有：enoxaparin比普通肝素更有效地与vWF结合，抑制vWF

介导的血小板粘附，减少血小板活化后进一步从

-颗 粒释放vWF；增强的抗因子Xa活性能更有效地减少凝血酶的产生， 减轻血小板聚集和vWF释放；enoxaparin还有可能直接抑制vWF的释放。但以上这些作用可能也存在于其他的低分子肝素第49页,共63页，2024年2月25日，星期天7．一类药物的共同作用

还是哪一个更好低分子肝素对急性冠状动脉疾病的治疗作用， 可能是一类药物共有的作用，不同试验的结 果还不能肯定哪一种低分子肝素更好。第50页,共63页，2024年2月25日，星期天

FRIC ESSENCE//TIMI-11B FRAXISLastchestpain

£72h £24h £48hLMWHdosage 120IU/kg/bid 100IU/kg/bid 87IU/kg/bidTargetaPTT 1.5-2.5 55-85s adjustedtoreagent bycentreTreatmentdaysUFH 6 2.6//3 5.2

Eventratesatday6to8:

UFH Dalt UFH Enox

UFH Fraxi6DDeathorMI 3.6% 3.9% 5.3% 4.1% 3.1% 3.1%

Compositeendp. 7.6% 9.3% 20.2% 18.1%14.9%13.8%

Meta-analysisdata在依诺肝素研究中，硬终点结果无差异

普通肝素组结果较差第51页,共63页，2024年2月25日，星期天对药物随机对照试验理解、分析和解释时应注意的事项第52页,共63页，2024年2月25日，星期天对药物随机对照试验理解、分析

和解释时应注意的事项病人的入选标准病人的排除标准高危和低危病人的比例样本量的大小是否具备足够的检验效能,来显示某一事件在两组的显著性差别第53页,共63页，2024年2月25日，星期天对药物随机对照试验理解、分析

和解释时应注意的事项随机情况随机是否严格随机是否为双盲组间应均衡，即组间应具备可比性入选时病人各项参数在不同组间无显著性差别第54页,共63页，2024年2月25日，星期天对药物随机对照试验理解、分析

和解释时应注意的事项用药的方法途径剂量疗程肝素的使用时间、方法是否按体重计算用药、静脉还是皮下给药抗凝强度(APTT),低分子肝素的抗因子Xa活性水平第55页,共63页，2024年2月25日，星期天对药物随机对照试验理解、分析

和解释时应注意的事项不同亚组(如男性与女性、吸烟与不吸烟)不同危险(如TnT增高与不增高、最后一次胸痛是在48小时以内还是72到48小时)进行分层比较比较时仍应注意样本量是否足够来显示差别第56页,共63页，2024年2月25日，星期天对药物随机对照试验理解、分析

和解释时应注意的事项终点事件的定义及其标准一定将所有原因导致的死亡或总死亡率作为主要终点明确和具体化各种诊断或者措施的标准和/或分级心肌梗死的诊断标准紧急血运重建的具体标准复发性或难治性心绞痛的诊断标准出血程度的分级标准等第57页,共63页，2024年2月25日，星期天对药物随机对照试验理解、分析

和解释时应注意的事项注意区分软终点和硬终点，两者的重要性迥然不同终点事件按其重要性和客观性可分为： 硬终点(hardendpoint) 死亡和心肌梗死 软终点(softendpoint) 心绞痛和紧急血运重建等观察时间和随访、监测情况第58页,共63页，2024年2月25日，星期天对药物随机对照试验理解、分析

和解释时应注意的事项生存曲线：即事件随时间变化或随时间的无事件生存P值相对危险性(RR)或相对危险性下降(RRR)95%可信限(95%CI)绘制生存曲线统计方