脓毒症相关性脑病的研究进展

脓毒症相关性脑病的研究进展脓毒症相关性脑病是一种全身炎性反应所引起的弥散性脑功能障碍，以意识改变为特征，可有谵妄、昏迷、癫痫发作或局灶性神经系统体征，是ICU中常见的脓毒症并发症。脓毒症患者并发SAE，其病死率增加20%左右。由于SAE诊断标准尚未确定、临床上镇静药物及肌松药的使用、机械通气、患者自身存在神经系统潜在损害疾病等影响，SAE发病率临床报道差异较大，从9%到71%不等。本文就SAE的发病机制、临床表现和诊断治疗进行综述。1.发病机制SAE发病机制尚未完全阐明，目前认为SAE是多种因素综合作用的结果。1.1血-脑脊液屏障（blood-brainbarrier，BBB）损伤BBB由内皮细胞、星形胶质细胞足突和外膜细胞组成。生理情况下，BBB通过调节神经系统微环境控制脑血管血流量，减少了一部分对脑组织有害的因素，为脑组织提供了一个相对稳定的内环境。脓毒症早期，一氧化氮（nitricoxide，NO）抑制前炎症反应，引起脑血管内皮细胞的激活和功能障碍。脓毒症时，血管内皮细胞的紧密连接打开，紧密连接蛋白减少，同时血液中的炎性因子和内毒素也不断激活脑血管内皮细胞，增加BBB的通透性。活化的补体可能会激活神经胶质细胞，释放促炎因子，产生其他的有害物质导致BBB的损伤。由于BBB的通透性增加，各类炎症因子、细胞因子和假性神经递质可较易进入脑实质，进而影响脑组织的循环灌注、物质代谢、信号转导等过程。在SAE动物模型静脉注射Evans蓝染料后，海马中Evans蓝染料外渗明显增多，提示在SAE中BBB的通透性增加。米诺环素是第二代半合成的四环素类广谱抗生素，除抗菌外还具有抗炎及神经保护等其他药理学特性，在脓毒症动物侧脑室内注射米诺环素可改善脓毒症动物BBB通透性，抑制小胶质细胞的活化，减轻急性脑氧化损伤和炎症，改善脓毒症动物远期认知功能损害。1.2氨基酸、神经递质的改变及大脑信号传递紊乱脓毒症时，由于BBB受到损伤导致通透性改变、患者体内芳香族氨基酸增高等因素导致脑组织芳香族氨基酸增多，使脑组织中芳香族氨基酸与支链氨基酸的比例增高，假性神经递质合成增多，干扰正常神经细胞功能，可能是SAE的发病机制之一。胆碱能抗炎通路是最近发现的一种神经免疫调节机制，研究表明SAE与多巴胺、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸、5-羟色胺受体等的表达和胆碱能通路有关。在动物实验中研究发现迷走神经-胆碱能抗炎通路可能通过下调炎症介质的表达，对大脑和全身损害的相关机制起到保护作用，使SAE的病情得到缓解，减轻脑损伤，改善脑功能，胆碱能抗炎通路为SAE提供了潜在的治疗干预靶点，给防治SAE提供了新的思路。最近，在SAE动物模型腹腔内注射可逆性胆碱能酶抑制剂石杉碱甲可起到神经保护作用，其机制可能是由于石杉碱甲通过恢复胆碱能神经功能及胆碱能抗炎通路，从而对SAE动物起到一定的保护作用。脓毒症时，机体释放的炎症因子通过受损的BBB进入脑组织中，进而引起应激反应，这一过程主要受两种途径调节。一是炎症因子激活迷走神经的轴突细胞因子受体，由于迷走神经核和脑干的各种自主神经核相连接，尤为重要的是控制肾上腺轴、抗利尿激素分泌的下丘脑室旁核和整合压力反射的孤束核，进而导致激素分泌及调节的异常。二是室周器附近的神经内分泌和自主神经核缺乏BBB的保护，炎症因子直接作用于这些神经核表达先天性免疫及适应性免疫系统成分后，引起炎性因子和抗炎因子的释放。这些因子（如前列腺素、趋化因子、NO等）可直接或间接作用于小胶质细胞、星形胶质细胞及神经元，引起神经细胞信息传递和神经内分泌的紊乱，成为大脑信号传递紊乱的原因。1.3脑血流改变由于脑组织的能量来源主要由糖的有氧代谢提供，几乎没有能量储备，因此脑组织对缺血/缺氧较其他组织更为敏感。脓毒症患者由于心肌收缩功能受到抑制，导致心排血量降低，从而造成脑组织的血流灌注不足。另外，脓毒症患者脑血管自主调节能力下降，脑血管对血液中二氧化碳浓度的反应性失调，NO也有可能影响了脑血管自主调节能力，血管周围水肿、毛细血管通透性的增加和微血栓的形成均会导致脑组织微循环障碍。由于脓毒症时脑组织的灌注受到影响，脑缺血/缺氧引起脑组织损害，引起一系列的神经精神症状，严重时可造成神经元的坏死、凋亡等不可逆的损害。1.4线粒体功能障碍和细胞凋亡脓毒症早期，在炎症因子、活性氧及NO的作用下，线粒体产生的ATP减少，能量合成的不足可能导致组织和器官的损伤。在动物实验中，应用线粒体靶向性肽SS-31治疗脓毒症动物，可以改善脓毒症动物认知功能，减少病死率，其原因可能是改善了线粒体的功能障碍。有证据表明，相比正常脑组织，在血脑屏障受损的某些部位，更多神经元在脓毒症期间发生凋亡。可能是线粒体基因调节剂如bax和产物（如细胞色素C）起了重要作用。脓毒症时，活化的巨噬细胞能够将芳香族氨基酸中的色氨酸合成代谢为喹啉酸，喹啉酸可作用于天冬氨酸受体，天冬氨酸受体激活后，可进一步激活诱导型NO合酶与钙依赖酶，生成氧自由基，进而损伤脑细胞DNA，引起脑细胞的凋亡。Omi/HtrA2是一种寡聚丝氨酸蛋白酶，存在于大部分正常组织器官中，Omi/HtrA2信号通路在介导神经细胞凋亡上起着一定作用，高温相关丝氨酸蛋白酶A2抑制剂Ⅰ（Ucf-101）是Omi/HtrA2的特异性抑制剂，Ucf-101预处理可抑制细胞凋亡，减轻脓毒症大鼠的脑氧化损伤和认知功能损伤。1.5炎症介质与补体系统脓毒症时炎症系统过度激活，导致机体释放大量炎症介质，其中TNF-α被认为是最重要的炎症介质。TNF-α可诱导中性粒细胞浸润脑组织、中性粒细胞凋亡和脑水肿的发生，同时也影响中枢神经系统介质多巴胺、去甲肾上腺素及血清素的神经传递功能，引起认知功能减退。补体系统的活化有利于机体清除病原体，调节炎症反应，但过度激活的补体系统刺激促炎因子及活性氧的生成，对机体产生不利影响。研究表明补体抑制的脓毒症小鼠仅表现轻微的炎症反应、细胞凋亡及脑水肿，提示补体系统在SAE发病机制中起到一定作用。2.诊断及治疗进展2.1诊断SAE在临床上主要表现为精神状态的急剧恶化（如认知功能障碍、定向力障碍、谵妄、狂躁、嗜睡、昏睡、昏迷等），部分患者会有伸肌强直以及周围神经功能障碍的表现，扑翼样震颤和肌痉挛等症状较少见。SAE的诊断是一个排他性诊断，在诊断上需要排除脑出血、脑梗死、中枢神经系统感染、肝性脑病、胰性脑病、韦尼克脑病、肺性脑病、肾性脑病、免疫相关性脑病等。ICU意识模糊评估评分主要通过观察患者精神状态的改变或波动、注意缺损、意识水平改变和思维混乱这4个特征给予评分，广泛用于评估重症患者谵妄的发生，有报道称ICU意识模糊评估的灵敏度和特异度分别达到80%和95.9%。研究发现脓毒症患者存在脑电图（electroencephalo-gram，EEG）的异常，EEG的表现形式与SAE的严重程度有关。在轻至中度SAE时，EEG主要表现为α的节律变缓，可伴θ波出现，提示有皮质功能的障碍；在重度SAE时，α的节律减慢更加显著，并出现δ波、三相波，甚至有抑制波或爆发性抑制波，提示有基底神经节和间脑功能的障碍。体感诱发电位（somatosensoryevokedpotentials，SEPS）不受持续镇静的影响，有助于SAE诊断，SAE患者SEPS皮质和皮质下途径波幅衰减、峰潜伏期延长，其程度与SAE严重性有关。SAE患者在头颅CT/MRI上无特异性的表现，但头颅CT/MRI检查可排除脑出血、脑缺血等疾病，严重SAE患者存在可逆性的弥漫性脑白质损伤，影像学检查发现脑组织萎缩和室周白质受损，白质密度全面降低以及脑肿胀。经颅多普勒（transcranialdoppler，PCD）能够连续、无创地监测脑血流的状态，PCD监测能够预测脓毒症患者谵妄的发生。神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）是一种神经元内酶，NSE的升高可反映神经元受到损伤；中枢神经特异蛋白（S100β）的升高表明有神经胶质细胞损伤和BBB功能异常，且与脓毒症的严重程度有关。但由于NSE和S100β的敏感性和特异性较差，在临床上的应用多有争议，但也有学者认为S100β对SAE有较高的辅助诊断意义。最新发现钙结合蛋白A8（S100A8）可能是更好用于诊断SAE和预测预后的生物标志物。C反应蛋白和降钙素原检查有助于对全身感染状态的判断，脑脊液检查可排除中枢神经系统原发性感染。美国精神学会的精神障碍诊断与统计手册修改了关于谵妄的诊断标准，即所有醒觉状态的改变（除昏迷），都包括在谵妄的定义中。由于SAE主要表现为精神状态的急剧恶化，有学者提出用脓毒症相关性谵妄去替代SAE，并提出了相应的诊断思路，对SAE的诊断提供了参考。2.2治疗现阶段对于SAE尚无特效的治疗方法，目前主要根据其病理生理改变和临床表现，采取综合性治疗措施。主要包括积极治疗原发病，及时有效地使用抗生素控制感染，支持呼吸和循环功能，减轻神经炎症，抑制氧化应激，防治并发症等。其中，积极控制感染是防止SAE发生发展、降低病死率的关键措施，从明确感染到应用恰当抗生素的时间间隔长度是影响患者入住ICU和住院天数的独立决定因素。初始经验性抗菌药物治疗的作用至关重要，其使用是否恰当决定患者预后，改进初始经验性治疗药物会显著降低患者的病死率。右美托咪定在脂多糖诱导的脓毒症模型中可以降低TNF-α和IL-6的表达，从而改善神经细胞的炎症反应过程。在临床研究中，脓毒症患者体内试验发现右美托咪定组比劳拉西泮组患者脑功能障碍发生率降低，机械通气时间缩短，病死率也有所下降；因此右美托咪定可能更适用于需要镇静的SAE患者。他汀类药物有改善内皮功能和减轻神经炎性反应的作用，有临床研究发现使用他汀类药物能够预防危重患者谵妄的发生，他汀类药物是否能降低需要机械通气的重症患者发生谵妄风险的试验正在进行。白藜芦醇是一种天然的多酚类物质，具有抗氧化、抗炎等药理特性。动物实验发现在SAE小鼠腹腔内注射白藜芦醇可减轻SAE小鼠神经细胞凋亡。白藜芦醇为SAE的治疗和改善预后提供了思路，然而白藜芦醇对SAE的保护作用仍有待进一步的研究。在动物实验中发现SAE大鼠的脑红蛋白合成增加，用氯化血红素预处理SAE大鼠，可诱导脑红蛋白基因的表达，减少神经细胞凋亡，减轻神经细胞和线粒体的损伤；而用反义寡核苷酸干预SAE大鼠，可抑制脑红蛋白基因的表达，增加神经细胞凋亡，加重神经细胞和线粒体的损伤。因此推测脑红蛋白在改善脑组织缺氧、解毒、神经细胞凋亡和大脑信号转导通路上起到一定作用，可能具有神经保护作用，但具体机制尚未明确，脑红蛋白可能是防治SAE的研究方向之一。人参中的主要成分人参皂苷Rg1具有抗炎和神经保护作用，人参皂苷Rg1预处理脓毒症小鼠，可减少炎症因子的表达，并减少神经元凋亡，从而提高了脓毒症小鼠生存率，改善其认知功能，人参皂苷Rg1可能是SAE有前景的治疗策略。梁道业等应用醒脑静注射液联合连续性肾脏替代治疗SAE患者后，急性生理与慢性健康评分Ⅱ及格拉斯哥昏迷指数评分改善，意识恢复时间有所缩短，改善了患者病情，进一步的研究仍在探索之中。亦有研究报道胰岛素强化治疗、活化蛋白C及β肾上