PCT和IL-6检测的临床意义

降钙素原和IL-6检测的临床意义沈茜长海医院实验诊断科1精选课件细菌感染带来的挑战如何快速诊断治疗细菌感染和脓毒血症急性临床症状的患者•时间和治疗成本的压力•需要快速的决策–准确的治疗（抗生素）–其他诊断–住院2精选课件临床科室面临的挑战如何快速诊断细菌感染和脓毒血症•重症高危患者或有相应临床症状的患者•具有病情进展迅速风险和死亡风险•需要临床做出快速决策–合理的治疗方案–治疗有效性评估–治疗方案的调整3精选课件用具有重要的影响

–鉴别诊断和治疗细菌感染和脓毒血症临床医师的挑战

将对临床医疗和治疗费对死亡率有重要的影响—脓毒血症早期诊断—快速治疗和干预–住院率

住院率、住院时间、治疗结果、治疗费用4精选课件AncientEgyptianpapyrus:DangerousPrinciple(u-khed-u),Whensomethingcomesoutoftheintestine,andspreadsintheheartthentothebody,endingindeath.首次证实了脓毒血症的存在5精选课件感染、全身炎症反应综合症 （SIRS）、脓毒血症感染菌血症病毒血症真菌血症寄生虫血症其它SIRS

创伤

烧伤胰腺炎 其它脓毒血症6精选课件全身炎症反应综合征(SIRS)感染、重度的外伤、烧伤、出血性休克脓毒血症（sepsis）SIRS+感染重度脓毒血症（severesepsis）Sepsis+器官功能不全脓毒性休克（sepsisshock）Sepsisorseveresepsis+低血压多器官功能障碍综合征(MODS)7精选课件

InfectionReleaseofendotoxin/bacterialproducts ReleaseofmediatorsofinflammationSepsis

Severesepsis Septicshock MODS/MOF RecoveryordeathTNF-αIL-6IL-1-α8精选课件脓毒血症定义感染导致的SIRS

SIRS炎症介质

感染内毒素脓毒血症

重度体温>38℃or<36℃心率呼吸>90/min>20min或机械通气过快(CO2<32Torr,4.3kPa)

白细胞>12,000或

<4,000/mm3or> 10%非成熟粒细胞Americancollegeofchestphyicians/societyofCCM(ACCP/SCCM)ConsensusConference19929精选课件在美国每年大约有750,000新发重症脓毒血症患者，死亡率为30-50%、1979-2000年脓毒血症的发病率上升191%。平均每例脓毒血症患者的治疗费用高达22100USD。10精选课件疾病类型死亡病例/例/年重症的脓毒血症215,000急性心梗193,000肺癌156,000结直肠癌57,000乳腺癌42,000脓毒血症每年死亡病例明显高于心血管疾病和常见肿瘤数据来源：礼来网站DATAMANAGER11精选课件1、脓毒血症的发病率急剧上升，28天死亡率高达80%。2、脓毒血症的死亡率与及时诊断正确治疗的时间密切相关。3、目前的诊断标准主要依据临床症状和体征，缺少一定的特异性。4、细菌血培养至少需要48-72小时，超过40%的假阴性。脓毒血症12精选课件脓毒血症的进展和死亡率正确诊断和治疗推迟1小时，死亡率增加7.6%KumarA,etal.CritCareMed.200613精选课件分子生物学检测临床微生物学检查微生物培养与鉴定血培养微生物镜检等临床诊断细菌感染和脓毒血症的方法速度慢、敏感性差14精选课件1、对炎症和脓毒血症进行早期诊断2、高度的敏感性和特异性3、与疾病的严重度相关4、可以评价预后5、可对感染性疾病和非感染性疾病、系统性病毒感染或细菌感染进行鉴别诊断。6、半衰期满足临床使用、便于检测。理想的标志物应具备以下条件：15精选课件生存死亡IL-6降钙素原（PCT）C反应蛋白（CRP）白细胞计数内毒素人白细胞DR抗原（HLA-DR）炎症和脓毒血症的生物标志物IL-6/PCT/CRP为主要的标志物16精选课件感染后机体生物标志物释放的时间窗感染后机体17精选课件降钙素原1993年Assicot首次报道在各种细菌感染后血清降钙素原（PCT）升高1998年Nylen等报道：PCT确实可以作为脓毒血症的生物标记物，PCT的释放是炎症过程的一环节。PCT是降钙素的前体、由116个氨基酸组成、分子量为12.7kDa的糖蛋白。PCT由N-ProCT、未成熟降钙素和骨钙素组成。18精选课件PheAsnLysPheHisThr=Cleavageofendopeptidases=KatacalcinPCT的氨基酸序列=N-ProCT=Calcitonin56116LysArgCysGlyAsLeu

ThrSerCysMetLeuGlyThrTyrThrGlnAspPheProGlnThrAlaIleGlyYal Gly

Ala91Pro

Arg

Asp MetSer

9SerAsGluLeuArgAspMet Ser ValProAlaAsnGlnAsnPAMGly Lys Lys

His Pro Arg HisPAM=Peptidyl-AmidatingMonooxygenase1AlaProPheArgSerAlaLeuGluSerSerProAlaAspProAlaThrLeuSerGluAspGluAlaArgLeuLeuLeuAla

AlaLeu

Yal GlnAspGlnYalTyrAlaLysMetGlyGluArgGluGlnGluGlnGluLeuGluSerSerSerProSerAspLeu

ArgSer19精选课件PCT由神经内分泌细胞（包括甲状腺、肺和胰腺组织细胞）表达，经酶切分解为降钙素（CT）、羧基端肽和氨基端肽。157-6091-96116N-Pro降钙素骨钙素NC20精选课件左侧为正常组织，只有甲状腺和肺组织有少量分泌右侧为脓毒血症组织，身体所有组织都开始分泌PCTPCT的来源21精选课件3、调节血管的收缩（通过诱导iNOS）生存死亡PCT的生物学作用1、具有时间依赖的趋化因子作用2、调节预炎因子的释放4、影响循环和肾功能22精选课件Monoclonalanti-CalcitoninAntibodyLabel

Procalcitonin CalcitoninKatacalcinMonoclonaleranti-KatacalcinAnitibodyBRAHMSPCT检测

采用双抗体夹心二步法。待检标本与生物素化的单克隆及标记物标记的单克隆抗体一起孵育，形成抗原抗体夹心复合物。加入包被链霉亲和素的磁珠微粒，复合物与磁珠通过生物素和链霉亲和素的作用结合。23精选课件n=4920.046ng/ml

BRAHMSPCT健康人的Cut-Off值=0.05ng/mL

95%percentile目前所有的PCT均溯源至BRAHMS PCTLIA，均采用一致的cut-off值24精选课件1、PCT在人体内的半衰期为20-24小时，稳定性好，在正常人血清中含量极低。健康人PCT水平:46.7ng/L(第97.5百分位);中位值=12.7ng/LPCT的特点2、感染后2~4小时升高、12~24小时达峰值，表达水平无生理性节奏改变。3、血清和血浆均可检测，不受糖皮质激素用量的影响。25精选课件PCT的特点4、PCT主要是在细菌毒素和炎性细胞因子的诱导刺激下产生，因此在病毒感染或自身免疫性疾病时水平很低。5、血清PCT水平高低还反映疾病的严重状态，也是判断预后和评价疗效的良好指标。26精选课件PCT(ng/ml)5040302010 0SepsisSepsisSepsisShockn=19Severe

n=8Septicn=22

Non=96Zenietal.ClinIntensCare(1994),suppl.PCT的临床应用脓毒血症诊断的特异性指标27精选课件

生存 死亡

ICU患者血清PCT、IL-6和CRP

诊断脓毒血症、重症脓毒血症和 脓毒性休克的敏感性和特异性MullerB,etal.CritCareMed2000;28(4):977-983PCT的临床应用脓毒血症诊断的特异性指标

1、诊断脓毒血症、重症脓毒血症和脓毒性休克2、对临床疑有细菌感染和脓毒血症患者进行鉴别诊断3、评价系统性炎症反应和细菌感染的严重度28精选课件生存死亡PCT的临床应用脓毒血症和细菌感染的鉴别诊断PCT和CRP在有炎症症状的患者对有无细菌感染进行鉴别诊断的Meta-分

析总ROC图。该分 析包括了12个独立 临床研究的结果， 每个点即为1个研 究报道。SimonL,etal.ClinInfectDis2004;39:206~217PCTCRP29精选课件是否进行抗生素治疗

抗生素治疗的时间Lancet2004；363(9409):600-607PCT的临床应用指导临床抗生素的合理应用30精选课件PCT的临床应用指导临床抗生素的合理应用JAMA2009；302（10）：1059~106631精选课件PCT的临床应用指导临床抗生素的合理应用基于PCT指导与标准临床路径在下呼吸 道感染抗生素应用的作用—ProHosp随机对照临床试验PCT指导的抗生素应用率比标准临床路径要明显降低，同时也显著减少了抗生素应用的副作用JAMA2009；302（10）：1059~106632精选课件PCT的临床应用指导临床抗生素的合理应用Lancet2010;375:463–74Useofprocalcitonintoreducepatients’exposuretoantibioticsinintensivecareunits(PRORATAtrial):amulticentrerandomisedcontrolledtrialPCT组患者为307人、对照组患者为314人，均为ICU入院3天以上、并疑有细菌感染，年龄均＞18岁。评估指标是入院第28天和第60天的死亡率、及第28天时未用抗生素的天数。结果：在入院第28天和第60天死亡率两组无明显差异，但在第28天PCT组使用抗生素的天数平均减少2.7天。33精选课件生存死亡PCT的临床应用指导临床抗生素的合理应用Lancet2010;375:463–7434精选课件生存死亡PCT的临床应用指导临床抗生素的合理应用

对于院外患者，瑞 典的一个多中心研究，参加医疗单位为53个，患者458

名。以PCT水平为 指导，抗生素的使 用率减少72%，患 病的时间无延长， 且腹泻等并发症减 少。StolzDeral.Chest2007;131:9-1935精选课件PCT指导抗生素的合理使用降低脓毒血症ICU和总住院时间

生存 死亡NobreV.etal,AmJRespirCritCareMed2008,177:498–505总住院时间从25天降低至19天ICU住院时间从9天降低至4天36精选课件便宜的抗生素：头孢曲松贵的抗生素：美罗培南、利奈唑胺、环丙沙星PCT的临床应用指导临床抗生素的合理应用-经济效益CritCareMed2011;39（7）37精选课件生存死亡使用PCT水平对脓毒血症诊断的原则

1、高的PCT水平 常发现在严重脓毒 血症或脓毒性休克，多器官衰竭的风险增高。2、低PCT水平表明低的系统性炎症反应。炎症通常不是细菌感染所致或局部细菌感染，死亡的风险极低。Lancet2010;375:463–74＞90%38精选课件生存死亡PCT水平对脓毒血症治疗监测的原则

建议：用抗生素治 疗的患者均要评估 抗生素的有效性，最好每日检测PCT水平，调整抗生素的用量或停止用药。也可用于长期机械通气、免疫抑制剂使用和动静脉插管患者感染的监测。

Lancet2010;375:463–7439精选课件1

PCT的临床应用

评估患者的预后472名ICU患者PCT≥ 天存活率明显低于≤死亡µg/L。PCT水平的明显升高或持续升高常是疾病危重、伴有多器官衰竭的一个标志。高PCT水平者死亡率显著高于PCT水平正常或轻度升高者。JensenJU,etal.CritcareMed2006;34:2596-260240精选课件研究175例ICU患者，其中社区获得性肺炎（CAP）57例、通气相关性肺炎（VAP）61例、医院获得性肺炎（HAP）57例。第28天患者死亡率为18.3%，死亡者PCT水平明显高于存活着；以初始PCT水平作为预测死亡率的最适临界值为1.1µg/L，最大PCT浓度预测死亡率的最适临界值为7.8µg/L。PCT的临床应用评估患者的预后41精选课件亡病程的患者观察PCT生存死PCT的临床应用器官移植后排异反应和感染的鉴别诊断SitterT,etal.JNephro;2002;15:297-301肾移植术后具有感染、移植排异反应和正常、CRP、WBC和体温的变化。认为：PCT和CRP比常规的临床方法更能鉴别感染、脓毒血症和排异反应；PCT对系统性炎症反应的敏感性高于CRP。42精选课件PCT的临床应用器官移植后排异反应和感染的鉴别诊断

PCT浓度对肝移植

生存 死亡KuseER,etal.IntensiveCareMed2000;S221

术后患者移植排异 和系统性感染鉴别 诊断移植排异反应不会引起PCT升高，因此，PCT可以很好地鉴别脓毒血症和排异反应所致的炎症症状。43精选课件PCT的临床应用判断急性重症胰腺炎的严重度PCT和CRP在急性重症感染性坏死性胰腺炎（SAP）伴有或无多器官功能衰竭患者与无菌性坏死或水肿性胰腺炎的变化。RauB,etal.AnnSurg2007;245:745-754Meta分析资料认为：PCT能够提供胰腺炎细菌感染的风险和严重度的信息，明显优于CRP。44精选课件PCT的临床应用在白细胞减少症的应用

生存 死亡PCT和CRP在恶性肿瘤伴白细胞减少症患者的变化（n=111)

感染均有微生物学证据、无感染或发热、药物所致的发热SchuttumpfS,etal.ClinInfactDis2006;43:468-47345精选课件1、在白细胞减少症时，PCT的诱导是减少的；但不完全受到抑制。生存死亡PCT的临床应用在白细胞减少症的应用注意事项：2、患有严重脓毒血症或侵入性感染的患者PCT水平仍可显著升高。3、推荐：使用比较低的Cut-off值增加严重感染诊断的可靠性，PCT<0.1-0.25µg/L。SchuttrumpfS,etal.AnnHematol2003;82:98-10346精选课件PCT的临床应用脐血检测评估新生儿感染

以0.6µg/L作为最适临界值判断新生儿有无感染，敏感性92%、特异性97%、阳性预测值28%、阴性预测值99%、阳性拟然比32、阴性拟然比0.08。认为脐血PCT检测是早期诊断新生儿有无感染的可靠指标。EurJClinMicrobiolInfectDisAccepted:18January2011DOI10.1007/s10096-011-1187-047精选课件103例证实为A/H1N1感染患者，其中48例（46.6%）同时合并肺炎链球菌（54%）和金黄色葡萄球菌（31%）的感染。入院时发现合并细菌感染者PCT水平明显高于单纯病毒感染者，为29.5(3.9-45.3)versus0.5(0.12-2)μg/L(P<0.01)。以0.8μg/L作为临界值区分单纯病毒感染、还是混合感染的敏感性为91%、特异性为68%。IntensiveCareMed.2011Mar3.[Epubaheadofprint]PCT的临床应用单纯病毒感染和混合感染的鉴别诊断48精选课件生存死亡PCT的临床应用单纯病毒感染和混合感染的鉴别诊断

患侵入性细菌感染（组

1，n=53，血培养阳性31）、局部细菌感染（组2，n=109，血培养阴性）和病毒感染（组3、n=274，均有病毒学证据）的患儿血清PCT、CRP和IL-6水平的变化。

LorrotM,etal.LaPressMedicine 2000;29(3):128-13449精选课件生存死亡PCT的临床应用判断大手术后细菌感染的敏感性和特异性由于细菌感染常发生于大手术后的1周，此时CRP水平因应急明显升高，故不能反映疾病的严重度和细菌的感染。PCT水平在评估大手术后的疾病严重度、进展和预后优于CRP，诊断感染和脓毒血症的特异性优于CRP。HensleerT,etal.Shock2003;20(5):420-42650精选课件PCT的临床应用在自身免疫性疾病中的应用

11名抗体相关性血管炎患

者伴有系统性感染和无感 染时血清PCT、IL-6、

CRP和新喋呤水平的变化自身免疫性疾病活动期常有严重的系统性炎症反应，PCT水平可＞0.5µg/L，但很少＞1µg/L；但在Stills病时有报道＞5µg/L。

生存 死亡EberhardOK,etal.ArthritisRheum1997;40:1250-125651精选课件PCT的临床应用炎症性肠病（IBD）活动性和严重度评价30例克隆氏病患者血清PCT水平与疾病活动性指标，如临床症状、肠镜病理变化等密切相关。当血清PCT水平＞0.14µg/L，评价疾病的严重度有很高的准确性（敏感性100%、特异性96%、AUROC=0.963）。AlimentPharmacolTher2010;32:1135–114452精选课件AlimentPharmacolTher2010;32:1135–1144PCT的临床应用炎症性肠病（IBD）活动性和严重度评价如果将血清CRP浓度＞5mg/L、PCT水平＞0.05µg/L联合评价克隆氏病的严重度，其准确性明显优于单独CRP的应用(AUROC=0.783vs.0.674;P=0.01)。53精选课件PCT的临床应用急性淋巴细胞性白血病患儿化疗后血清PCT、IL-6、新喋呤和一氧化氮水平的变化。A1组：18名发热伴有细菌感染患儿；A2组：11名发热伴有病毒感染患儿；B组：20名无发热、白细胞减少患儿；C组：13名无发热、白细胞数正常患儿。肿瘤化疗后感染的鉴别诊断

生存 死亡HatzistilianouM,etal.ClinInvestMed2007;30:E75-8554精选课件PCT的临床应用浆膜腔积液的鉴别诊断脓胸积液和肺炎旁胸腔积液中PCT水平明显升高，和血清PCT浓度有很好相关性EurJClinMicrobiolInfectDis2010;october13online55精选课件1、大创伤、大手术、烧伤后的1~2天内，可出现轻中度升高，常为0.5~2µg/L；几天内降至正常水平。2、小细胞肺癌和甲状腺C细胞癌。3、持续性或重症心源性休克、或持续性器官灌注异常的病人。4、出生48小时内的新生儿。PCT水平增加但没有系统细菌感染的几种情况56精选课件新生儿血中PCT浓度于出生后24~30小时达其生理性高峰20µg/L；出生后第48小时起，PCT正常参考值同成人。57精选课件1、胰腺炎感染性坏死和无菌性坏死鉴别诊断2、在接受化疗的肿瘤和血液病患者中，鉴别感染性发热。3、在接受免疫抑制剂的患者中，鉴别诊断自身免疫性疾病的活动性与伴系统性细菌感染。4、鉴别诊断细菌性脑膜炎与病毒性脑膜炎。5、器官移植患者接受免疫抑制剂治疗，细菌感染的识别、细菌感染与移植排异的识别。PCT与CRP临床上应用的不同点58精选课件生存死亡IL-6分子结构184个氨基酸的小分子多肽59精选课件生存死炎症发热

下丘脑启动免疫反应病毒和细菌复制抗原产生特异性免疫反应

全身反应树突细胞TNFα刺激迁移至淋巴结

骨骼 骨基质减少 中性粒细胞动员增加吞噬作用能量动员亡体温升高肌肉分解代谢脂肪分解代谢血管内皮粘附因子增加白细胞增加肝脏急性反应时相蛋白增加如CRP补体激活炎症的病理生理发展IL-6启动炎症的发生发展60精选课件生存死亡IL-6的临床意义急性炎症的早期标志物

外伤、创伤、应激、感染、脑死亡和肿瘤等导致的急性炎症 时，IL-6迅速升高。血液培养报告之前即可判断发热患者是否存在感染。腹膜炎术后患者1、术后第七天再次发生脓毒血症2、IL-6迅速升高3、术后第九天PCT升高4、患者最终死亡

1.SongM,etal.2005 2.GroeneveldAB,etal.200161精选课件死亡多发创伤继发软组织感染存活病例1、第8天发生脓毒血症2、第9天IL-6达峰值3、第12天PCT达峰值4、第13天进行截肢手术，患者存活

1.GiannoudisPV,etal.2008 2.TschoekeSK,etal.2007

IL-6的临床意义

急性炎症的早期标志物预测多发创伤患者是否仍有未被发现的创伤或发生手术并发症

生存62精选课件发生发展的重要炎症介质，生存死亡IL-6的临床意义慢性炎症的量化标志物参与类风湿性关节炎（RA)可量化的反映RA的活动程度和关节损害，可与RA早期诊断的特异性指标Anti-CCP联合使用。1.ParkJY.,etal.20072.GabayC.,etal.200663精选课件死亡n=281IL-6的临床意义脓毒血症的监测

SIRS/脓毒血症/重度脓毒血症/脓毒性休克患者的监 测和预后评估（联合CRP和PCT）

生存64精选课件

2008,瑞典脓毒症指南

SurvivingSepsis Campaignguideline Update2008: PCT...oftenusefulFrance法国急性细菌性脑膜炎实用指南Germany德国脓毒血