肾功能不全患者合理用药与监护

关于肾功能不全患者合理用药与监护2成对的扁豆状实质性器官，位于腹膜后脊柱两旁浅窝中，右肾由于肝脏关系比左肾略低1-2厘米。陆再英,钟南山.内科学(第7版)[M].北京:人民卫生出版社,2010:493-496.肾脏第2页,共47页，2024年2月25日，星期天3肾单位是肾的基本功能单位

约100-130万个

第3页,共47页，2024年2月25日，星期天4肾脏生理功能

排泄代谢产物

排酸保碱

保持内环境恒定

泌尿

内分泌功能

分泌内分泌激素

灭活内分泌激素

调节正常功能代谢

促胃液素胰岛素促红细胞生成素活性VitD3肾素前列腺素第4页,共47页，2024年2月25日，星期天5尿生成的过程第5页,共47页，2024年2月25日，星期天6滤过：指血液流过肾小球时,血浆中水和小分子物质通过滤过膜进入肾小囊形成原尿的过程。

1.肾小球的滤过功能

代谢产物排泄的主要形式

尿素肌酐马尿酸各种胺类尿酸等第6页,共47页，2024年2月25日，星期天7尿生成的过程原尿---180L/日尿量---1.5L/日原尿中99%以上的水和很多物质被肾小管重吸收。第7页,共47页，2024年2月25日，星期天8重吸收：指肾小管和集合管上皮细胞将小管液中的水分和某些溶质重新转运回血液的过程。2.肾小管的重吸收功能第8页,共47页，2024年2月25日，星期天9尿生成的过程第9页,共47页，2024年2月25日，星期天10分泌：上皮细胞本身产生的物质或血液中的物质转运至肾小管腔内。3.肾小管的分泌功能第10页,共47页，2024年2月25日，星期天11尿生成的过程排泄：指肾小管上皮细胞将血液中的某些物质直接排入小管液中的过程。第11页,共47页，2024年2月25日，星期天12肾脏疾病的评估

尿液检查

肾小球滤过率(GFR)测定影像学检查肾活检

4123Clicktoaddtitleinhere4第12页,共47页，2024年2月25日，星期天13尿液检查常为诊断有无肾损伤的主要依据。

蛋白尿血尿管型尿白细胞尿、脓尿和细菌尿第13页,共47页，2024年2月25日，星期天14肾脏疾病的评估

尿液检查

肾小球滤过率测定影像学检查肾活检

4123第14页,共47页，2024年2月25日，星期天15肾小球滤过率(GFR)指肾在单位时间内清除血浆中某一物质的能力。它是衡量肾功能的一个重要指标。正常值平均在100±10ml/min左右，女性较男性略低。反映肾功能的好坏

，肾功能不全患者其早期的临床表现就是GFR的下降。第15页,共47页，2024年2月25日，星期天16测定——肾小球滤过率(GFR)“金标准”99M锝-二乙三胺五乙酸(99mTc—DTPA)法需借助同位素标记的物质，价格昂贵，操作流程复杂，不便于临床常规开展。

临床常借助于一些易于测定且能反应GFR的生物标记物，如尿素、肌酐、尿酸、半胱氨酸蛋白酶抑制剂以及β-痕迹蛋白等。考虑到GFR生物标记物的特点和费用，临床多认同肌酐作为GFR标志物。肌酐经肾小球滤过后不被肾小管重吸收,通过肾小管完全排泄。肌酐清除率常被临床作为肾功能的指标，反映GFR。杨松涛，左力，王海燕．肾小球滤过率计算方程的正确评价[J]．诊断学理论与实践，2007，6(6)：489-493．

第16页,共47页，2024年2月25日，星期天17

尿肌酐浓度(mg/L)×尿量(L/24小时)=血浆肌酐浓度(mg/L)肌酐清除率(mL/min)肌酐清除率(CCr)的计算血清肌酐(SCr)过程繁琐操作不便

第17页,共47页，2024年2月25日，星期天18血清肌酐(SCr)

血肌酐(SCr)正常值：男：54～106umol/L女：44～97umol/L

小儿：24.9～69.7umol/L血肌酐正常值各个医院的衡量标准不一样，我院血肌酐正常值标准为：44～140umol/L。测定前，应禁食肉类，避免剧烈运动。第18页,共47页，2024年2月25日，星期天19但是——血肌酐检验对晚期肾脏病临床意义较大,早期也是一个不敏感的指标。（当血肌酐超过140umol/L时意味着肾脏出现损伤，已经肾功能不全、肾衰竭。）SCr水平影响因素较多，如年龄、性别、肌肉比重等。

有时SCr并不能真实反应GFR的高低。因此——第19页,共47页，2024年2月25日，星期天20美国国家肾脏基金会的肾脏病预后的质量倡议(K/DOQI)对慢性肾脏病的临床实践指南中推荐用两种公式计算成人GFR：优点：不必留尿。不同国家和民族是否均适用这两种公式尚待进一步的研究。MDRD的简化公式Cockcroft-Gault公式第20页,共47页，2024年2月25日，星期天21Cockcroft-Gault公式Ccr=[(140-年龄)×体重(kg)]/[72×Scr(mg/dl)]Ccr=[(140-年龄)×体重(kg)]/[0.818×Scr(umol/L)]女性计算结果×0.85注：肌酐清除率（Ccr）的单位为mL/min。该公式适用于肾功能稳定的成年人。不适用于过分肥胖、水肿和肝硬化的患者。第21页,共47页，2024年2月25日，星期天22简化MDRD公式Ccr（mL/min）=186×[血肌酐(mg/dL)]-1.154×年龄-0.203mg/dL与umol/L的换算关系：1mg/dL=88.4umol/L女性计算结果×0.742第22页,共47页，2024年2月25日，星期天23MDRD公式评价肾功能更为准确Cockcroft-Gault公式会高估患者肾功能Ccr=[(140-年龄)×体重(kg)]/[0.818×Scr(umol/L)]女性计算结果×0.85应颖秋,翟所迪.从1例肾功能损害患者病例报告看个体化药学监护方法.中国新药杂志[J],2008,17(14),1268:1271..第23页,共47页，2024年2月25日，星期天24各种原因引起的肾脏泌尿功能障碍，使代谢终产物和毒性物质不能排出体外，以致产生水、电解质和酸碱平衡紊乱，并伴有肾脏内分泌功能障碍的病理过程。

肾功能不全第24页,共47页，2024年2月25日，星期天25肾功能不全分类急性肾功能衰竭Acuterenalfailure慢性肾功能衰竭Chronicrenalfailure

尿毒症Uremia第25页,共47页，2024年2月25日，星期天26慢性肾衰竭分期肌酐清除率（Ccr）（ml/min）血肌酐（Scr）（μmol/L）症状肾功能代偿期50-80133-177不出现症状

肾功能失代偿期20-50186-442轻微临床症状

肾功能衰竭期（尿毒症前期）

10-20451-707中度临床症状

尿毒症期<10≥707严重临床症状

我国慢性肾衰竭分期方法——根据1992年黄山会议座谈会纪要，慢性肾衰竭可分为四期第26页,共47页，2024年2月25日，星期天27分期特征GFR水平（ml/min）防治目标-措施1已有肾损害，GFR正常≥90CKD诊治；缓解症状；保护肾功能2GFR轻度降低60～89评估、减慢CKD进展；降低心血管病危险3GFR中度降低30～59减慢CKD进展；评估、治疗并发症4GFR重度下降15～29综合治疗；透析前准备5肾衰竭<15如出现尿毒症，需及时替代治疗美国肾脏病基金会K／DOQI专家组对慢性肾脏病(CKD)分期的建议血尿素氮血肌酐受诸多因素如蛋白质入量、发热及消化道出血等的影响很大，不能单独作为衡量肾功能受损轻重的指标。虽然比较稳定，但在老年人、肌肉萎缩者，其水平偏低。肌酐清除率可作为慢性肾脏病分期的指标，有利于对患者作出适当的处理。第27页,共47页，2024年2月25日，星期天28慢性肾衰竭分期肌酐清除率（Ccr）（ml/min）血肌酐（Scr）（μmol/L）说明肾功能代偿期50-80133-177大致相当于CKD2期肾功能失代偿期20-50186-442大致相当于CKD3期肾功能衰竭期（尿毒症前期）

10-20451-707大致相当于CKD4期尿毒症期<10≥707大致相当于CKD5期两种分期标准的对比第28页,共47页，2024年2月25日，星期天29肾功能不全患者的药学监护方法对肾功能损害患者而言,个体化给药方案应基于药物的药动学性质及患者的肾功能来制定,对药物的剂量及给药间隔进行调整,仅遵循常规剂量给药可能导致毒性反应或无效治疗。第29页,共47页，2024年2月25日，星期天30《药物治疗学(pharmacotherapy)》介绍了一种肾功能损害患者个体化药学监护方法——

应颖秋,翟所迪.从1例肾功能损害患者病例报告看个体化药学监护方法.中国新药杂志[J],2008,17(14),1268:1271.第30页,共47页，2024年2月25日，星期天31易引起肾损害的药物据统计，约25%的肾功能衰竭患者与应用肾毒性药物有关。徐航,Guy-ArmelBounda,张海霞,等.易引起肾损害的药物.中国药业[J].2011,20(2):80-82.第31页,共47页，2024年2月25日，星期天32易发生药源性肾损害的原因

◆肾脏血流量充沛，增加了肾脏暴露于循环中药物的机会，受药物毒性作用的影响较大；◆肾脏耗氧量大，组织代谢率高，能量需求高，缺血缺氧时易受到损伤，对药物肾毒性的易感性较高，肾内多种酶作用活跃，一些酶可将药物降解为有毒性产物；◆肾小管上皮表面积大，与药物接触机会多，容易发生抗原-抗体复合物沉积，产生过敏性血管炎等变态反应；◆肾小管在酸化过程中pH的改变，可影响某些药物的溶解度，易致药物在远端肾小管和集合管降解或沉积，造成小管腔阻塞，从而损害肾小管；◆肾小管的主动分泌和重吸收功能，使药物可能在肾组织蓄积；◆肾脏的逆流倍增系统使肾髓质和乳头部的药物浓度大大增加，故一些药源性肾病易出现肾乳头坏死。杨红,张波,谭淑英.药物性肾损害56例临床分析[J].实用医学杂志,2005,21(11):1191-1192.第32页,共47页，2024年2月25日，星期天33药物机理举例抗菌药物过敏反应；潜在肾毒性氨基苷类：奈替米星、依替米星、异帕米星、阿米卡星；β-内酰胺类：青霉素类、部分头孢菌素、亚胺培南西司他丁；其他：复方新诺明；两性霉素B；糖肽类药物(万古霉素、替考拉宁)、利福平、多黏菌素、四环素、氟喹诺酮类药物等。非甾体抗炎药(NSAIDs)PG合成障碍；水钠潴留；高血钾布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、对乙酰氨基酚、阿司匹林；塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利。造影剂肾脏血流动力学改变离子型造影剂：泛影葡胺、碘他拉葡胺等；非离子型造影剂：碘海醇、碘普罗胺、碘必乐、碘曲仑等。免疫抑制剂肾血管收缩;肾间质纤维化环孢素、他克莫司、甲氨蝶呤等抗肿瘤药肾小管细胞空泡化、上皮脱落、管腔扩张，顺铂和卡铂、环磷酰胺、丝裂霉素等；甲氨蝶呤、阿糖胞苷、6-硫鸟嘌呤，5-氟尿嘧啶等；α-干扰素、白细胞介素-2。中草药及中药制剂肾毒性;过敏反应;蓄积等植物类：雷公藤、益母草、罂粟壳及含马兜酸类中草药;动物类：鱼胆、全蝎、蜈蚣、斑蝥、红娘子、蟾蜍、海马等;矿物类：朱砂、雄黄、砒霜、水银、硼砂等。其他

———利尿剂：氨苯蝶啶、利尿酸、速尿;脱水剂：甘露醇;ACEI：卡托普利、依那普利;神经精神病药物：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸等。

易引起肾损害的药物徐航,Guy-ArmelBounda,张海霞,等.易引起肾损害的药物.中国药业[J].2011,20(2):80-82.第33页,共47页，2024年2月25日，星期天34氨基苷类在体内98%～99%经肾小球滤过，以原形从尿中排出引起的肾损害临床最早表现为肾浓缩功能减退及轻度蛋白尿，可伴血尿、管形尿、肾小球滤过率降低；晚期可出现氮质血症，甚至可发生急性肾小管坏死，导致急性肾功能衰竭。多在用药第5～7天开始发病，第7～10天毒性最强。临床常用有庆大霉素和卡那霉素的半合成衍生物，如依替米星、阿米卡星、阿贝卡星等。刘军,赵敏.氨基苷类抗生素的肾毒性及降低肾毒性的对策[J].国外医学·抗生素分册,2003,24(6):253-256．第34页,共47页，2024年2月25日，星期天35β-内酰胺类静脉滴注及肌肉注射青霉素类可致急性肾衰竭、急性间质性肾炎，口服或静脉滴注青霉素类可致血尿、尿蛋白异常、尿崩症、尿潴留、肾绞痛等。部分头孢菌素对肾小管有直接毒性，与用药剂量和用药时间有关，多见于第1代、第2代头孢菌素，第3代头孢菌素的肾毒性一般较低。已有碳青霉烯类药物亚胺培南西司他丁引起急性肾小管坏死的报道。熊锦华,范公忍,张成平.大剂量青霉素致急性肾衰竭[J].药物不良反应杂志,2007,9(2):134-135．曹健,张恩娟,卢春来.青霉素类药物致泌尿系统不良反应分析[J].中国药房,2006,17(4):290-292．第35页,共47页，2024年2月25日，星期天36磺胺类易引起肾后性急性肾功能衰竭。在酸性条件下，饮水量少时在尿中可形成结晶，阻塞尿路，导致肾后性肾功能衰竭，少数可形成输尿管及膀胱结石。如复方新诺明可致血尿、结晶尿、腰痛，5%的患者可发生急性肾功能衰竭，部分患者可发生溶血性贫血，少数可出现非少尿性急性肾功能衰竭。穆冬兰.磺胺类药物致肾损害的研究[J].黑龙江医药,2006,19(4):312．第36页,共47页，2024年2月25日，星期天37抗真菌药两性霉素B对肾小管有直接毒性作用，还可引起入球、出球小动脉收缩，使肾血流量和肾小球滤过率降低，导致急慢性肾功能损害。两性霉素B的肾毒性与用药总量、基础肾脏疾病、合并用药等有关，表现为Ⅰ型肾小管性酸中毒、尿崩症、低血钾、低血镁、血肌酐及尿素氮升高。高国平,苏治英.两性霉素B肾中毒[J].国外医学·外科学分册,1995,22(4):218-219．第37页,共47页，2024年2月25日，星期天38其他糖肽类药物(万古霉素、替考拉宁)、利福平、多黏菌素、四环素、氟喹诺酮类药物等；损害类型包括间质性肾炎、免疫性肾炎、肾小管中毒等。肖永红.抗菌药物的肾毒性问题[J].肾脏病与透析杂志,2006,15(3):241-242．第38页,共47页，2024年2月25日，星期天39肾功能减退患者应用抗菌药物的基本原则

◆尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时必须调整给药方案。◆根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物。◆根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法。徐恒忠,张鉴.抗菌药物临床合理应用指南[M].北京:化学工业出版社,2008:56-57.第39页,共47页，2024年2月25日，星期天40抗菌药物肾功能减退时的应用红霉素、阿奇霉素等大环内酯类利福平克林霉素多西环素氨苄西林阿莫西林哌拉西林美洛西林苯唑西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/舒巴坦替卡西林/舒巴坦哌拉西林/舒巴坦氯霉素异烟肼甲硝唑可应用，按原治疗量或略减量青霉素羧苄西林阿洛西林头孢唑林头孢噻吩头孢氨苄头孢拉定头孢呋辛头孢西丁头孢他啶头孢唑肟头孢吡肟氨曲南亚胺培南/西司他丁美罗培南氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星环丙沙星磺胺甲噁唑甲氧苄啶氟康唑吡嗪酰胺可应用，治疗量需减少庆大霉素妥布霉素奈替米星阿米卡星卡那霉素链霉素万古霉素去甲万古霉素替考拉宁氟胞嘧啶伊曲康唑避免使用，却有指征应用者调整给药方案①四环素土霉素呋喃妥因萘啶酸特比萘芬不宜选用抗菌药物的选用及给药方案调整

①需进行血药浓度监测，或按肌酐清除率调整给药剂量或给药间期。徐恒忠,张鉴.抗菌药物临床合理应用指南[M].北京:化学工业出版社,2008:59.第40页,共47页，2024年2月25日，星期天41肾功能减退时，药物剂量调整的计算方法

减量法

间歇延长法

估计法123徐恒忠,张鉴.抗菌药物临床合理应用指南[M].北京:化学工业出版社,2008:57-58.第41页,共47页，2024年2月25日，星期天42减量法

即药物的初始剂量不变、用药间隔不变，但维持量减少。病人所需药量=正常剂量/病人血肌酐值(mg/dl)(正常人血肌酐值约为1mg/dl）(1umol/l=0.011388mg/dl）第42页,共47页，2024年2月25日，星期天43间歇延长法

即用药剂量不变，延长给药间隔。病人用药间期=正常人用药间期×病人血肌酐值(mg/dl)第43页,共47页，2024年2月25日，星期天44根据肾功能损害程度，粗略估计肾排泄药量，据以调整用药。Scr177μmol/L177-884μmol/L>884μmol/LBUN7.1mmol/L7.1-21.4mmol/L>21.4mmol/L药物用量75%-100%50%-75%25%-50%根据肌酐清除率调整用药肾功能正常轻度损害中度损害重度损害肌酐清除率(ml/min)90-12050-8010-50<10给药剂量正常剂量1/2-2/3正常量1/5-1/2正常量1/10-1/5正常量估计法根据Ccr、Scr、BUN值调整用药第44页,共47页，2024年2月25日，星期天45药物在体内的代谢过程多种多样，但主要是通过肝脏(部分在其他组织)的降解及肾脏的排泄。药物经肝脏代谢，一部分被灭活，一部分代谢物仍有药理活性，另外许多药物不经代谢而以原形由肾脏排泄。肾脏是大多数药物及其代谢物的主要排泄器官，临床上要十分注意用药指征，注意用药剂量及用药时间，尽量避免造成肾损害。临床上除监测尿液变化外，还应观察血肌酐水平，必要时可测定血药浓度。要减少或避免某些药物对肾脏的损害，一方面要加强临床医生对药物的重视及正确使用，另一方面药师也应深入临床，以专业知识优势，发挥积极作用。结语第45页,共47