早发性癫痫性脑病与相关基因

关于早发性癫痫性脑病与相关基因

1、MecP2：(methyl-CpGbindingprotein2)甲基化CpG结合蛋白2

2、STXBP1:（sataxinbindingprotein1）突触融合蛋白结合蛋白1

3、CDKL5:（cyclin-dependentkinaselike5）细胞周期蛋白依赖性激酶样-5

第2页,共26页，2024年2月25日，星期天

早发性癫痫性脑病（Early-onsetepilepticencephalopathiesEEEs）：EEEs是指在新生儿期或婴儿期出现持续的癫性活动，从而导致认知、运动全面发育落后、自闭症等灾难性的神经系统后遗症。近年研究显示基因的突变与本病发生密切相关。上述相关癫痫综合征均病因不明确，STXBP1、CDKL5等被认为与病因不明的上述癫痫综合征有关。

第3页,共26页，2024年2月25日，星期天而mecp2突变导致Rett综合征是一种神经系统发育性疾病，而没有归入EEEs。

第4页,共26页，2024年2月25日，星期天癫痫性脑病EEEsEMEDravetWestOhtaharaMMPEI第5页,共26页，2024年2月25日，星期天123MecP2CDKL5STXBP1第6页,共26页，2024年2月25日，星期天Mecp2功能DNA甲基化是调节基因表达的一个关键方式，具有调节转录激活、调节染色体构象、参与RNA剪切等多种功能，在神经发育过程中起着重要的作用。MeCP2是神经活动的一个重要调控分子，可以调节基因表达。可调节学习和记忆，而学习和记忆涉及到神经元可塑性的改变，而普遍认为药物成瘾是一种神经元可塑性的紊乱，据此人们推断MeCP2参与调节成瘾。第7页,共26页，2024年2月25日，星期天Mecp2功能孤独症是一种发育性疾病，有些表型与Rett相似，故也认为MecP2与孤独症有关。MeCP2是人类神经发育性疾病的一个重要候选基因。第8页,共26页，2024年2月25日，星期天Rett综合征MecP2药物成瘾相关疾病孤独症第9页,共26页，2024年2月25日，星期天Rett综合征是一种x连锁的神经发育性遗传病，主要累及女性，发病率为1／10000—1／15000。是位于染色体Xq28的MECP2基因异常所致。女性常见的散发性智力低下的主要原因之一。86%的Rett患儿该基因阳性，另外14%患儿阴性。提示可能存在非编码区突变，或有第二致病基因。第10页,共26页，2024年2月25日，星期天Rett综合征而CDKL5突变是导致Rett的常见的第二致病基因，特别是不典型Rett。而CKLD5突变多见于婴儿痉挛症，因此常常见到婴儿痉挛症患儿会出现诸如Rett的手的刻板样动作、或孤独症样表现、头围增长缓慢等。因此不难理解Rett与婴儿痉挛征的临床表现重叠。第11页,共26页，2024年2月25日，星期天孤独症与药瘾孤独症又称自闭症，起病于婴幼儿时期。三大基本临床特征：语言障碍、社交障碍和刻板狭隘的兴趣，广泛性发育障碍(pervasivedevelopmentaldisorder，PDD)。孤独症主要发生在男性中，男女比率为4∶1。多因素参与发病，但遗传因素被认为在孤独症的发病中占据重要地位。同卵双生子共患孤独症的概率为60%~80%。第12页,共26页，2024年2月25日，星期天孤独症与药瘾异卵双生子共患病概率为0%~5%，患者同胞患病概率为3%~5%。药物成瘾(drugaddiction)是一种以强迫性反复用药为主要特征的慢性复发性脑病。脑源性神经营养因子(BDNF)是首个公认的受MeCP2调控的下游靶分子。它是神经营养因子家族成员之一。第13页,共26页，2024年2月25日，星期天孤独症与药瘾在脊椎动物神经系统中发挥重要作用，可维持胚胎神经元的存活、分化、生长、联系和可塑性。研究表明，BDNF也参与了神经元可塑性相关过程如记忆、学习及吸毒等。第14页,共26页，2024年2月25日，星期天123MecP2CDKL5STXBP1第15页,共26页，2024年2月25日，星期天CDKL5的功能CDKL5基因定位于染色体Xp22.13，编码一个具有激酶活性的磷酸化蛋白。属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，在N-端和C-端有一个保守的丝氨酸/苏氨酸激酶区域，可以调节其激酶活性和核酸定位。突变区域和临床表型的严重程度之间无相关性。第16页,共26页，2024年2月25日，星期天Rett综合征CDKL5婴儿痉挛症相关疾病早期肌阵挛脑病第17页,共26页，2024年2月25日，星期天临床表现CDKL5突变多累及女孩，在典型的癫痫性脑病基础上，出现类似Rett综合征的表现，如过度换气、头围增长减速。睡眠障碍、刻板动作、严重运动功能障碍、手的失用、脊柱侧后凸畸形。临床表现分三期：第18页,共26页，2024年2月25日，星期天030201反复惊厥肌张力低下间歇期EEG正常婴儿痉挛EEG高度失律难治性强直肌阵挛癫痫第19页,共26页，2024年2月25日，星期天13MecP2CDKL5STXBP12第20页,共26页，2024年2月25日，星期天STXBP1的功能STXBP1基因定位于9q34.1，编码STXBP1蛋白，这是一个进化上非常保守的蛋白，在神经元中表达。促进囊泡的沉淀与膜融合，参与突触囊泡循环。STXBP1蛋白在突触囊泡释放中发挥重要作用。STXBP1突变可导致大田原综合征及婴儿痉挛病。第21页,共26页，2024年2月25日，星期天第22页,共26页，2024年2月25日，星期天大田原综合征STXBP1婴儿痉挛症*相关疾病OtsukaM，OguniH，LiangJS，etal.STXBP1mutationscausenotonlyOhtaharasyndromebutalsoWestsyndrome--resultofJapanesecohortstudy[J].Epilepsia，2010，51(12)：2449-2452第23页,共26页，2024年2月25日，星期天大田原综合征患儿在婴儿早期发病，临床表现以难治性强直痉挛发作为主，发作间期EEG为爆发-抑制。Milh等*对头颅MRI检查无脑结构异常的38例大田原综合征患儿进行了STXBP1基因检测，发现13%（5/38例）的患儿出现新发突变。同样，Mignot等的研究中也有7%（2/29例）的不明原因EEEs患儿检测到STXBP1新发突变。*MilhM，VilleneuveN，ChouchaneM，etal.EpilepticandnonepilepticfeaturesinpatientswithearlyonsetepilepticencephalopathyandSTXBP1mutations[J].Epilepsia，2011，52(10)