抗生素作用机制及耐药机制

关于抗生素作用机制及耐药机制抗菌药物的发展简史1877年Pasteur和Joubert1928年Fleming发现青霉素1939年Florey和Chain制备青霉素1941年青霉素治疗成功—抗生素化疗的新纪元1935年Domagk—第一个磺胺药进入临床试验，开始现代微生物的药物治疗时代第2页,共16页，2024年2月25日，星期天抗菌药物的作用机制第3页,共16页，2024年2月25日，星期天抗菌药物作用机制

作用部位抗菌药物抑制细胞壁合成

β内酰胺类：如青霉素、头孢菌素类，碳青霉碳青霉烯类、单环β内酰胺类、β内酰胺酶抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼干扰胞浆膜的功能

多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、咪唑类：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白质合成

四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基糖甙类、林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、替硝唑类抑制核酸合成喹诺酮类、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、抗病毒药影响叶酸代谢磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇

第4页,共16页，2024年2月25日，星期天细菌的耐药性第5页,共16页，2024年2月25日，星期天概念耐药性（drugresistance）是指细菌对药物所具有的相对抵抗性。耐药性的程度以该药对细菌的最小抑菌浓度（MIC）表示。临床常以药物的治疗浓度小于最小抑菌浓度为敏感，反之为耐药。第6页,共16页，2024年2月25日，星期天细菌对抗菌药物的耐药性种类

第7页,共16页，2024年2月25日，星期天

指细菌对某些抗菌药物天然不敏感。与种属有关，主要是缺乏药物作用的靶位，如二性霉素B可与真菌细胞膜的固醇类结合，改变其通透性，发挥抗真菌作用。细菌细胞膜则无固醇类，故对二性霉素B具有固有耐药性。

革兰阴性菌因有外膜，对作用于肽聚糖类的多种药物均不敏感。（一）固有耐药性：第8页,共16页，2024年2月25日，星期天

由于DNA的改变使其获得耐药性原因：

1、基因突变如链霉素的靶位是30S亚基上的p12蛋白，当染色体上str基因突变后，p12蛋白构型改变，药物不能与其结合而产生耐药性

2、质粒介导的耐药性

几乎所有致病菌均有耐药性质粒，可通过接合、转导、转化的方式传递，环境中的抗生素可促进质粒的扩散及耐药菌的存活。

3、转座因子介导的耐药性

IS不带有性状基因，只编码转座酶

Tn带有耐药基因和转座基因，可转移细菌的耐药性（二）获得耐药性：第9页,共16页，2024年2月25日，星期天1、细菌产生灭活酶或钝化酶

β—内酰胺酶2、抗菌药物作用靶位改变3、改变细菌细胞壁的通透性4、主动外排作用5、形成细菌生物被膜细菌对抗菌药物的耐药机制第10页,共16页，2024年2月25日，星期天1、β-内酰胺酶（β-lactamase）

由细菌染色体或质粒编码，革兰阳性菌为胞外酶，革兰阴性菌则位于浆内，可破坏青霉素和头孢菌素类结构中的β-内酰胺环，使其失去抗菌活性。目前发现的已有190多种，依其作用的特异性及敏感性分为四类，A、B型多见，C、D型少见（p131表9-2）。钝化酶（modifiedenzyme）的产生第11页,共16页，2024年2月25日，星期天β—内酰胺酶的分类A类酶（Bush2类的大多数）青霉素酶（2a）、经典广谱酶（2b）

ESBLs(2be)、

2br耐酶抑制剂广谱酶(IRTs)

碳青霉烯酶（2f）B类酶（Bush3类）金属酶C类酶（Bush１类）

AmpC酶D类酶（Bush2d）邻氯西林酶、青霉素酶

第12页,共16页，2024年2月25日，星期天2、氨基糖甙类钝化酶（aminoglycoside-modifiedenzymes）可通过羧基磷酸化或羧基腺苷酰化而使药物结构改变，失去抗菌作用。依机理不同分为22种。一种抗生素可被多种钝化酶所作用，同一种酶又可作用于几种结构相似的药物。由于氨基糖甙类抗生素结构相似，常有交叉耐药现象。钝化酶（modifiedenzyme）的产生第13页,共16页，2024年2月25日，星期天3、氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicolacetyltransferase）由质粒编码，使氯霉素乙酰化而失去活性。以已酰辅酶A为辅酶，可使氨基糖苷类药物如链霉素、卡那霉素等已酰化而完全失活。4、甲基化酶

金葡菌质粒可编码一种甲基化酶，使50S亚基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化，从而对红霉素耐药。钝化酶（modifiedenzyme）的产生第14页,共16页，2024年2月25日，星期天药物作用靶位的改变

如红霉素的靶