生物利用度与生物等效性

关于生物利用度与生物等效性第一节生物利用度第2页,共46页，2024年2月25日，星期天生物利用度(bioavailability,F)

是指药物吸收进入体循环的速度与程度。包括药物吸收程度：用AUC来表示

药物吸收速度：用Cmax、tmax来表示

一、生物利用度的概念第3页,共46页，2024年2月25日，星期天生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利用度。绝对生物利用度是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值。是以静脉注射(iv)制剂为参比标准,获得药物吸收进入体循环的相对量。通常与比较二者AUC。

1、绝对生物利用度（absolutebioavailability，Fabs）（给药剂量相同）（给药剂量不同）第4页,共46页，2024年2月25日，星期天2.相对生物利用度

相对生物利用度是以非静脉途径给药的制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体内的相对量。

是同一受试者不同时期服用受试制剂(T)与标准参比制剂(R)后，受试制剂的AUC与标准参比制剂的AUC比值，即：

（relativebioavailability，Frel）第5页,共46页，2024年2月25日，星期天二、生物等效性(Bioequivalence，BE)指同一药物的不同制剂在相同剂量下，反映生物利用度（吸收速度和程度）的主要药动学参数无统计学差异，则认为生物等效，即两种制剂具有相似的安全性和有效性。BA和BE均是评价制剂质量的重要指标。BA的作用：为了确定新药处方、工艺合理性，常需要比较改变处方工艺后制剂能否达到预期的生物利用度。通过BA研究来确定剂型的合理性，确定新剂型的给药剂量。第6页,共46页，2024年2月25日，星期天

BE的作用

通过BE研究来证实新制剂与原制剂是否生物等效。仿制生产已有国家标准的药品时，通过BE研究来证明仿制药品与原创药品是否具有生物等效性。则可批准上市，免去繁杂的临床前和临床研究。药品批准上市后，如处方组成、比例和工艺发生变更时，需要进行BE研究，以考察变更后和变更前产品是否生物等效。以提高生物利用度为目的研发的新制剂，需进行BA研究。所以生物等效性已经成为国内外药物仿制和移植品种的重要评价内容，也是药物制剂开发中最有价值的评价指标。第7页,共46页，2024年2月25日，星期天血药浓度法（最常用）尿药浓度法药理效应法二、生物利用度的研究方法第8页,共46页，2024年2月25日，星期天1、血药浓度法血药浓度法是生物利用度研究的最常用方法。受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血中药物浓度，计算AUC、tmax、Cmax等参数，估算生物利用度。第9页,共46页，2024年2月25日，星期天

一般情况下进行单剂量给药测定生物利用度，以下情况可采用多剂量给药，用稳态血药浓度估算生物利用度：

吸收程度相差不大，吸收速度有较大差异。生物利用度个体差异大。缓控释制剂第10页,共46页，2024年2月25日，星期天多剂量给药达稳态后采集一个时间间隔的血样进行测定，计算该时间间隔内的AUC值。并进行比较。第11页,共46页，2024年2月25日，星期天2、尿药浓度法当原型药物及其代谢产物大部分（70%以上）经尿排泄，且排泄量与吸收量比值（肾排泄率）恒定时，则药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算。优点：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。缺点：影响因素多，误差大，尿样收集时间长，应用少，血药法受限时采用。第12页,共46页，2024年2月25日，星期天单次给药后，受试药品和参比药品的剂量相同，可按下式计算相对生物利用度。第13页,共46页，2024年2月25日，星期天3、药理效应法法如果利用上述两种方法困难时，而药理效应能够比较容易定量测定（如瞳孔大小、血压、体温等）时，可采用该法。但该法不是首选。第14页,共46页，2024年2月25日，星期天三、生物等效性研究方法第15页,共46页，2024年2月25日，星期天生物等效性的研究方法有药物动力学研究方法药效学研究方法临床比较试验体外研究第16页,共46页，2024年2月25日，星期天1.药物动力学研究方法即采用人体生物利用度比较研究的方法。经药动学研究获得C-t曲线和主要药动学参数，经统计学比较AUC、tmax、Cmax是否有统计学差异，判断两制剂是否等效。第17页,共46页，2024年2月25日，星期天2.药效学研究方法无可行的药动学研究方法（如无灵敏的血药浓度检测方法）时采用此法。采用可分级的定量（痊愈、显效、进步、无效）的药效学指标进行比较。第18页,共46页，2024年2月25日，星期天3.临床对照实验是较为直接的评价方法。指在药物临床试验中，给与患者两种制剂后，观察药物的疗效、不良反应与毒性的差异进行评价。缺点：样本量大（不低于100例）、检测指标不灵敏、影响因素多、试验周期长、成本高第19页,共46页，2024年2月25日，星期天4.体外研究方法FDA规定下列一些情况高溶解性、高渗透性、快速溶出的口服制剂（溶出吸收不是限速步骤），

辅料不影响吸收，不是窄指数药物可采用体外溶出度比较研究的方法，来证明生物等效。第20页,共46页，2024年2月25日，星期天优点：经济简单，省去大量繁琐的体内研究工作。缺点：局限于某些药物。第21页,共46页，2024年2月25日，星期天四、制剂生物等效性的试验指导原则第22页,共46页，2024年2月25日，星期天新药生物利用度评价属于新药临床试验一部分，需满足临床试验管理规范（GCP）要求。第23页,共46页，2024年2月25日，星期天（一）、研究单位属于临床研究，经国家(CFDA)批准的临床药理基地。具备基地应具备良好的医护条件、分析测试条件、良好的数据分析处理条件，并按规范（GCP）要求进行试验。参加人员包括：临床药物动力学研究人员、临床医师、分析检验技术人员、护理人员等。第24页,共46页，2024年2月25日，星期天受试制剂：临床前研究工作已经完成，并获得CFDA的临床试验批文。在符合GMP车间生产的中试产品。有质量检验报告，供试品的规格、剂型、生产厂家、批号、保存条件、有效期均应齐全。参比制剂：绝对生物利用度研究,需选择已上市静脉注射剂作为参比制剂。相对生物利用度选用已批准上市的相同药物相同剂型的主导产品（最初批准的）为参比制剂。（二）受试药品与参比药品第25页,共46页，2024年2月25日，星期天（三）受试者为减少与药品间差异无关的差异，一般选择健康男性。妇产科用药以健康妇女作受试者，实验药品毒性大、抗肿瘤或有依赖性，应选择该类药品治疗的患者。通常健康志愿者体内足以检测制剂的差异性，无需做特殊人群的试验。受试者选择条件:

年龄一般18~40岁，同一批受试者年龄不超过10岁。体重为标准体重。身体状况良好：受试者应经过肝、肾功能及心电图等项检查。试验期间,禁忌烟酒。试验前两周内未服用其他一切药物,

同意签署知情同意书。第26页,共46页，2024年2月25日，星期天受试例数与准备为保证统计结果的可信，受试者应有足够数量。受试者人数一般考虑18~24例,可满足大多数药物对样本量的要求。第27页,共46页，2024年2月25日，星期天1.试验标准化试验过程应该标准化。如标准化餐食、液体摄入、运动等实验前1周开始停用任何药物。摄入液体可能影响口服制剂的胃排空和溶出等，受试制剂和参比制剂均用标准体积（一般200ml温开水吞服）。服药前后1h可自由饮水，4h后进食标准餐。试验期间禁止吸烟、禁喝含酒精饮料、茶和咖啡，避免剧烈运动。（四）试验实施第28页,共46页，2024年2月25日，星期天2.试验设计生物利用度影响因素多，实验设计应合理，避免个体差异和试验误差的影响。第29页,共46页，2024年2月25日，星期天

随机交叉试验设计

是目前应用最多最广的方法。随机：即受试者的来源、分组和服药顺序等均随机。交叉试验：即同一受试者在不同时间分别服用供试品和参比制剂，克服个体差异。第30页,共46页，2024年2月25日，星期天根据试验制剂数量不同一般采用两制剂双周期交叉（2×2）、三制剂三周期二重3×3拉丁方交叉实验设计。第31页,共46页，2024年2月25日，星期天

组别

试验周期12ATR

BRT两制剂双周期交叉试验设计三周期二重3×3拉丁方交叉实验设计

组别ABCDEF

周期

1T1T2RT1RT2

2T2RT1RT2T1

3RT1T2T2T1R

三种制剂的6种组合顺序均在试验中出现，避免用药顺序对结果的影响。第32页,共46页，2024年2月25日，星期天3.洗净期两次试验周期间隔的时间。目的是避免前一次所用药物对后一次试验验产生的影响。通常要求7个t1/2以上，一般1~2周。第33页,共46页，2024年2月25日，星期天4.服药剂量进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量一般应与临床用药剂量一致。对于一些剂量特别小，血药浓度很低，检测方法受限的药物制剂，可适当增加剂量，但最大不能超过安全剂量。受试制剂和参比制剂最好应用等剂量。如需使用不相等剂量时，应说明原因，计算生物利用度时应以剂量校正。第34页,共46页，2024年2月25日，星期天5.取样点的确定通常应有预实验或参考文献。服药前取空白血样。一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、峰浓度附近和消除相。一般在吸收相取3个点，峰浓度附近3个点，消除相3~5个点。取样持续到3-5个半衰期或血药浓度为Cmax的1/10～1/20，AUC0-t/AUC0-∞

大于80%。第35页,共46页，2024年2月25日，星期天6.空腹或餐后BE研究一般在空腹进行。如果药品说明书中推荐空腹服用，则禁食服用。说明书推荐餐后服用，则餐后条件下进行。第36页,共46页，2024年2月25日，星期天（五）生物样品定量分析与临床前药物动力学的检测方法相似。检测方法应选择灵敏度高、专属性强、精密度好、准确度高的分析方法。检测方法的确证主要包括线性范围、选择性、最低定量限、精密度、准确度、样品稳定性、提取回收率等。分析方法确证完成后，方可测试未知样品。每批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并随行高中低三个浓度质控样品，如质控样品测定结果不符合要求，则该批样品测试结果作废。质控样品的偏差应小于15%，低浓度点偏差应小于20%。第37页,共46页，2024年2月25日，星期天（六）数据处理提供所有受试者所有时间点受试药品和参比药品的药物浓度、平均浓度（包括SD和RSD），血药浓度时间曲线、平均曲线（包括SD），单剂量给药，获得AUC、Tmax、Cmax等参数。多剂量给药，提供AUC0-τ、Cmaxss、Cminss。第38页,共46页，2024年2月25日，星期天（七）临床研究报告包含以下内容实验目的生物样品分析方法数据和图谱实验设计方法：受试者资料、样本例数、参比制剂、给药剂量、服药方法、采样时间点安排。原始测定浓度数据、药时曲线、药动学参数。数据处理程序、统计方法。不良反应观察结果，受试者退出记录和原因。结果分析和讨论参考文献第39页,共46页，2024年2月25日，星期天五、生物等效性的评价与统计分析第40页,共46页，2024年2月25日，星期天统计学方法生物等效性评价，即评价AUC、tmax、Cmax三个参数是否有统计学差异。主要方法有：多因素方差分析显著性检验（P＞0.05）。双单侧t检验（P＜0.05）90%置信区间（可信限为80~125%）秩和检验（P＞0.05）

即可认为两制剂等效。第41页,共46页，2024年2月25日，星期天1、方差分析在BE研究