苦味受体激动剂在抑郁症中的研究进展

【摘要】抑郁症严重影响全球超过3亿人的生命健康及生活质量，鉴于抑郁症病机制及寻找新的治疗靶点。临床及临床前研究表明，大量苦味受体(tastereceptortype2members,Tas2Rs)激动剂如表没食子儿茶素没食子酸酯(Ep显著缓解抑郁患者症状，并干预各类抑郁动物模型抑郁样行为，提示Tas2Rs激脑肠轴、血脑脊液屏障及其他5个方面出发，综述Tas2Rs激动剂与抑郁症可能过3亿人的生活质量与社会功能[1]。据2008年世界卫生组织报道，抑郁症在全球疾病负担中排名第三，并预计在2030年排名第一[2]。由于抑郁症机制不小、疗效佳的药物具有重要意义[3]。最近研究提示，苦味受体(tastereceptortype2members,Tas2Rs)激动剂可能参与抑郁症的多种发病机制，这为上述问题的解决提供新的思路[4]。全球最畅销饮食物与植物药的主要有效成分大部分为Tas2Rs激动剂[4],动剂如儿茶素、白藜芦醇、咖啡因、可可、啤酒花与黄连素(小檗碱)等显著缓解了不同类型、不同性别的抑郁症动物模型的抑郁样行为[5-15],并且临床研究也支持该结论[16],这些证据表明Tas2Rs激动剂具有显著的抗抑郁作用。导、脑肠信号交流、血脑脊液屏障物质交换等方面归纳Tas2Rs激动剂的抗抑郁食物及植物药中，与人类生活息息相关[4]。Tas2Rs激动剂在自然界中十分丰富，主要分布于各类饮食物及植物药中，与人类生活息息相关[4]。中医药百科全书数据库中的402种植物草药，有240种性味属苦[17]。如各类茶、银杏或红景天中的有效成分——表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechingallate,EGCG)与其他类黄酮类物质为hTas2R14、39或mTas2R125等的激动剂，著名的苦味植物药黄连中提取的黄连素则为hTas2R38的激动剂[18]。此外，超过1000种苦味配体在BitterDB数据库中也关联了其对应的Tas2Rs[18]。Tas2Rs激动剂数量众多且异质性显著[19],其抗抑郁作用，在系统层面上，可的关键蛋白。Tas2Rs作为苦味体验中关键的门户，可能通过多个路径影响着多种中枢疾病(包括抑郁症)的发生发展，有关该受体深入的研究对抑郁症具有重要意义[20]。然而由于有关Tas2Rs的研究缺乏，且本综述篇幅有限，在此Ta在呼吸道、消化道、肾脏、生殖系统等组织器官中表达[22]。最近研究表明，Tas2Rs也在神经系统内显著表达。Singh等[23]团队使用RT-PCR与免疫组织化学技术发现Tas2Rs在大鼠脑干、小脑、皮质、伏隔核和血-脑脊液上皮细胞等区域均有表达，如Tas2R4、Tas2R107和Tas2R38;进一步通过钙信号测定确神经纤维将苦味信息从由外周传向中枢[24]。ducin、Gβ13γ3、磷脂酶Cβ2(phospholipaseCβ2,PLCβ2)、肌醇三磷酸受体(inositoltriphosphate,IP3)、瞬时受体电态调节蛋白1(calciumhomeostasismodulator1,CALHM1)与3-磷酸腺嘌苦味信号的胞内转导根据细胞类型不同，主要分为2个阶段[25]。第一个3γ3解离，后者随即触发PLCβ2-IP3-Ca2+级联反应，导致胞内Ca2+浓度升高；第二个阶段因细胞类型不同而异(图2):在味蕾细胞的经典通路中，Ca2+道内释放，继而激动神经末梢上的嘌呤能受体2(purinergicreceptor,P2X),何一个均会造成苦味感知能力缺失或下降[26]。APTas2Rs为苦味受体；PLCβ2为磷脂酶Cβ2;IP3为肌醇三磷酸受体；TRPM5为瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员5;CALHM1为钙稳态调节蛋白1;ATP为3-磷酸腺嘌呤核糖图1苦味信号胞内信号转导的第一阶段图2苦味信号在不同细胞胞内信号转导的第二阶段2A:味蕾细胞；二、Tas2Rs激动剂与抑郁症Tas2Rs激动剂对抑郁情绪及抑郁症有明显改善作用。研究表明，在正常人群中，Tas2Rs激动剂的抗抑郁作用显著。Zhang等[27]研究表明每天摄入1.2g绿茶粉，持续5周可显著改善正常人群的抑郁症状。Boolani等[28]也发现咖啡因(85mg/d)摄入持续3d也可改善正常人群情绪状态。另一项在老年人群中的横断面研究也表明，饮茶与抑郁症风险降低有关，并且每日饮茶者比每周饮茶者的抑郁患病风险更低[29]。此外，Tas2Rs激动剂增加了抗抑郁治疗的疗周)可明显增加抗抑郁药艾司西酞普兰的疗效。这些证据表明，Tas2Rs激动剂可显著改善各类人群抑郁症状，然而递质[如ATP、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)等]的紊乱与耗竭紧密相关[31]。大量研究表明，Tas2Rs激动剂可能参与5-HT、ATP的调控过程干预抑郁症[5-7]。提高海马内5-HT水平来改善慢性不可预知性温和应激(chronicunpredictablemildstress,CUMS)诱导的大鼠抑郁样行为[5-7],且有关黄连素的研酶1(tryptophanhydroxylasel,TPH1)水平，减少了吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine2持了大鼠海马5-HT水平[6]。这些证据表明EGCG、白藜芦醇、黄连素等均可通过调节5-HT继而干预抑郁症。并发挥对神经的保护作用[8]。既往研究表明，抑郁症患者及相关动物模型脑部海马等位置神经元损伤明显[32],然而目前临床缺乏有效的神经保护相关的作为一个大孔径通道蛋白，可以释放ATP出胞，后者激动味觉神经末梢的P2X受体传送苦味信息[26]。ATP作为脑部重要的神经递质，通过P2X受体直接调节神经元、神经胶质细胞的功能，密切参与抑郁症的发病过程[31]。临床前研他关键分子(如Ca2+、IP3、P2X等)共定位[33]。这提示苦味物质进入中枢后可通过Tas2Rs直接影响中枢ATP分布与浓度，进而参与神经的生长发育及功能活动。Vingtdeux等[34]还发现CALHM1敲除通过影响了神经元中突触传递神经元的应激后存活，这种矛盾现象可能与ATP堆积中毒有关[36]。该现象发2.Tas2Rs激动剂与炎症：大量证据表明炎症反应密切参与抑郁症的发生及黄连素等可通过调控免疫细胞功能干预不同抑郁动物模型的抑郁样行为[9-11,37],这提示Tas2Rs激动剂通过调节免疫细胞以调节机体炎症状态，从而发挥2Rs激动剂可通过调节其活化程度干预抑郁症。Fukuda等[9]发现啤酒花可减质细胞活化改善小鼠抑郁样行为[11]。Zhang等[37]则发现，黄连素通过抑制小胶质细胞活化减轻慢性避水应激小鼠的抑郁样行为。此外，Zhan在体外试验结果也支持白藜芦醇类似物可显著减轻内毒素诱导的小胶质细胞活SCFAs)历来广受关注[38]。研究提示，Tas2Rs激动剂可能通过调节内源性阿片肽与SCFAs干预抑郁症[13-15]。Tas2Rs激动剂可能通过增加内源性阿片肽分泌影响个体食欲。抑郁症患者造成代谢紊乱，继而维持机体抑郁状态[39]。众所周知，食欲与内源性阿片肽密切相关[40]。最近研究发现，Tas2Rs激动剂苯甲酸地那铵可能通过Tas2Rs肾上腺髓质素2和低密度脂蛋白受体[41]。该研究提示Tas2Rs激动剂通过Ta细胞同时表达阿片类物质β-内啡肽和Met-脑啡肽，说明二者在功能上的紧密物质的关键蛋白。并且，肠腔中β-内啡肽的浓度比血远大于神经系统中的产生[42],这些证据都支持Tas2Rs激动剂对胃肠道中的一类调节分子，研究证明多种抗抑郁物质的机制与其密切相关[38]。最近研究发现，EGCG、白藜芦醇与黄连素等均可调节胃肠道内SCFAs分泌[13-14,37]。Zhang等[37]采用菌群移植技术证明黄连素显著增加了SCFAs水平，并缓解了FAs的结果可能准确度不高，而近期Wang等[14]的体外试验结果也支持白藜障物质转运功能调节抗抑郁药疗效。Peng等[43]发现，黄连素联合地西帕明、氟西汀或吗氯贝胺比单独使用其中任意一种的抗抑郁抗抑郁作用增强的原因尚不清楚，这可能与ATP结合脊液屏障的脉络丛上皮细胞(choroidplexusepithelialcell,CP),及不良反应[44]。近期，有研究发现Tas2Rs激动剂通过调节ABC密切参与血脑脊液屏障的物质转运[45]。Tas2Rs激动剂可能通过Tas2R14参与调节ABC[45]。近期，Tomás等[46]在血脑脊液屏障中发现了大范围的化学感受性受体，而其中Tas性受到广泛关注。在一项有关人脉络丛上皮细胞状瘤(Humanchoroidplexuspapillomacellline,HIBCPP)细析与免疫组织化学在人体CP样本中确定了Tas2R14和39的表达，并在HIBPPP中也获得相同结果；同时发现Tas2Rs与苦味和TRPM5共定位并显著表达，这提示Tas2Rs可能在血-脑脊液屏障中发挥重要的调节作用[47]。而另一项研究发现，白藜芦醇通过Tas2R14影响ABC等物质BC的功能调节[45]。这些证据表明，Tas2Rs激动剂可能通过调节ABC(影响调节外周与中枢的检查点)参与调节中枢的物质交换应多等不足，故亟需从新的思路来认识抑郁症并发现新药靶点。Tas2Rs激动剂导致Tas2Rs激动剂抗抑郁分子机制复杂，与多种分子通路如抗氧化、抗炎等通路均密切相关。此外，仍有许多Tas2Rs激动剂的抗抑郁作用并不清晰。本文发Tas2Rs信号通路作为苦味体验中关键的门户，可能通过多种路径影响着抑其中Tas2R38基因多态性差异可决定对苯硫代脲的苦味品尝能力[48]。而Tomás等[46]发现，对苯硫代脲的苦味品尝能力与抑郁症的易感性有关。并且最近Justin的研究表明，苦味感知能力也可作为抑郁症快感缺乏的外周危险因素 [49]。这些证据提示Tas2Rs基因、苦味感知与抑郁症三者的密切联系，表明Tas2R通路与抑郁症的紧密关联。这进深入的认识Tas2Rs激动剂的抗抑郁机制，并为抑郁症机制研究及新药研发提供[1]SmithK.Mentalhealth:aworldofdepression[J].Nature,2014,5[2]MalhiGS,MannJJ.Depres-2312.DOI:10.1016/S0140-6736(18)31948-2.tsformajordepression[J].Lancet,2023,401(10371):[4]SoaresS,KohlS,Tm,2013,61(7):1525-1533.DOI:10.1021/jf304[5]LiG,YangJ,WangX,etredictablemildstress[J].FoodFunct,2020,11(10):8780-8787.[6]WangQ,SunYN,ZouCM,etal.Regulationofthekynurenine/serotoninpathwaybyberberineandtheunderlyingeffectinthehippocampusofthechronicunpredictab[7]XuY,WangZ,YouW,etal.Antidepressant-likeeffectoft-resveratrol:InvolvementofserotoninandEurNeuropsychopharmacol,2010,20(6):405-413.DOI:10.1016/j.euro[8]ZhaoX,LiuF,JialingpathwaysinEGCG'sprotectionnjuriesinWistarrats[J].Neuroscience,2017,346:226-237.DOI:10.beerimprovelipopolysaccharide-induceddepress[J].FrontNeurosci,2019,ficiency-induceddepression-andanxmpalinflammationinmice[J].Psychopharmacology(Berl),2019,236(4)1385-1399.DOI:10.1007/s002sofcaffeineonadulthippocaibitionofCORT-inducedmicrogliaactivation[J].FASEBJandprotectSH-SY5Yneuronalcellsinvitro[J].JNeuralTransm(Vienna),2021,128(5):631-644.DOI:10.1007/s00702-021-02331-1.epigallocatechin3-0-(3-0-methyl)gallate(EGCG3"Me)onintestinalmicrobiotaofhighfatdiet-inducedobesitymicemodel[J].FoodResInt,2017,92:9-16.DOI:10.1016/j.fooAproductionintheintestinalbacteriaregulatedbyberbergas-chromatographycombinedwithpolymerasechainreaction[J].JChromatogrBAnalytTechnolBiomedLifeSci,2017,1057:70-80.DOI:10.[15]ZhuX,SunY,ZhangC,etal.Effectsofberberineonarat5(5):3161-3171.DOI:10.3892/mmr.2017.6353.[16]FukudaT,ObaraK,Saitobittercomponentsinbeer,oncognition[17]XuHY,ZhangYQ,LiuZM,etal.ETCM:anencyclopaediaofionalChinesemedicine[J].NucleicAcidsRes,2019,47(D1):D976-D982.DOI:10.1093/nar/gky987.9(46):13916-13924.DOI:10.1021/acs.jafc.1c05057.[20]DuarteAC,CostaAR,GonçalvesI,etal.Thedtertastereceptorsforthetreatmentofneurodegeneratived[J].BiochemPharmacol,2022,197:114915.DOI:10.1016/j.bcp.2022.114tionofhumanbittertastereceptorTAS2R46[J].Science,2022,377(66[22]TuzimK,KorolczukA.Anupdateonextra-oralbittertptors[J].JTranslMed,2021,19(1):440.DOI:10.[23]SinghN,VrontakisM,ParkinsonF,etun,2011,406(1):146-151.DOI:10.1016/j.bbrc.2011.02.016.[24]LindemannB.Receptorsandtransduction1,413(6852):219-225.DOI:10.1[25]TalmonM,PollastroF,FresuLG.Thecomplexjiumregulationdownstre2):3638.DOI:10.3390/cells11223638.[26]TarunoA,VingtdeuxV,OhmotoM,etal.CALHM1ionchannelmediatespurinergicneurotransmissionofsweet,bitterandumamitastes[J].[27]ZhangQY,YangH,WangJ,etal.Effectofgreearninginhealthyindivi-controlledpilotstudy[J].NutrJ,2013,12:8[28]BoolaniA,FullerDT,MondalS,etal.Caffeine-ptogenic-richdrinkmodulatestheeffectsofcaffeineonmentalperformanceandcognitiveparameters:adouble-blinded,placebo-controlled,randomizedtrial[J].Nutrients,2020,12(7):1922.DOI:10.3390/nu1):1943-1947.DOI:10.11efficacyofantidepressarlyingneuralsubstrates[J].MolNutrFoodRes,2017,61(8).DOI:10.1002/mnfr.201600910.ession:thepurinergicavenue[J].Neuropharmacology,2.DOI:10.1016/j.neuropharm.2022.109252.testageoftraumaticbraininjuryhippocampus[J].NeurocritCare,2017,26(1):122-132.DOI:10.1007/[33]MaZ,SiebertAP,CheungKH,etal.Calciumhomeor1(CALHM1)isthepore-formingsatesextracellularCa2+regulationofneuronalexcitability[J].ProcNat1AcadSciUSA,2012,109(28):E1Rep,2016,6:24250.DOI:10.1038/srep24250.[35]GarrosaJ,Pare20,9(3):664.DOI:10.3390[36]Cisneros-MejoradoA,GottliebM,RuizA,etebBloodFlowMetab,2018,38(6):1060-1069.DOI:10.1177/0271678X17[37]ZhangJD,LiuJ,ZhuSW,etnalmicroglialactivation[J].ActaPha-1833.DOI:10.1038/s41401-020robiotaindepressedmice[J].JAdvRes,2022,39:135-145.DOI:10.1ysregulationanddefects,2019,372:112041.DOI:10.1016/j.bbr.2019.11oidandCB1receptorsystemshavedistinctravior[J].TranslPsychiatry,2021,11(1):442.DOI:10.1038/s41398-02[41]LisztKI,WangQ,Farhadipo