光催化2-异氰基-N-甲基-N-苯基苯胺合成二苯并二氮杂卓

[23]课题组在OrganicChemistryFrontiers期刊发表了一项可见光催化合成菲啶和异喹啉类化合物的研究(Scheme16)。他们使用芳香硫基二氟甲基2-吡啶基硅烷和异腈作为原料，并首次成功合成了2-PySO2C-F2SPh化合物。Scheme162实验部分2.1试剂与仪器除注明外，实验所需的药品均是常见且市场可售的。在实验过程中使用后的废液都是通过标准的方法进行处理及回收的。在对产物进行表征时所借助的仪器型号如下：熔点仪型号：SGWX-4。测量质谱(MS)的仪器型号：HP5989型质谱仪。测量质谱(HRMS)的仪器型号：FinniganMAT8430型仪器。1HNMR和13CNMR核磁共振仪的型号是：BrukeAV400和BrukeAV100，其内标为TMS(δ=0ppm)或CDCl3(δ=77.0ppm)。本实验室柱层析使用规格为300-400目的GF254型号的硅胶。在使用柱层析进行分离实验时，使用的乙酸乙酯及石油醚都进行了重整除杂。2.2实验操作2.2.1底物2-异氰基-N-甲基-N-苯基苯胺的制备该原料合成需要四步进行：第一步：制备2-硝基-N-苯基-N-甲基苯胺(Scheme17)。取一个洁净的50ml圆底烧瓶，加入2-硝基-N-苯基苯胺(1equiv)、KOH(4.5equiv)和搅拌磁子，在惰性气体氛围下，加入15ml的DMF溶剂溶解，然后将烧瓶置于0℃冰水浴条件开始反应，调整至适当的转速，反应10min后，一边搅拌一边用注射器缓慢滴加MeI(3equiv)，经TLC监测反应完全后，用分液漏斗进行萃取操作，选用乙酸乙酯(EA)和水作为萃取剂约20ml萃取三次，取上层萃取液，再用无水Na2SO4干燥。把干燥好的溶液倒入圆底烧瓶中进行减压浓缩至少量液体时，加入200到300目的硅胶，利用旋转蒸发仪将其旋干后装柱上样并用适当比例的洗脱剂进行柱层析分离得到第一步产物。Scheme17第二步：制备2-胺基-N-苯基-N-甲基苯胺(Scheme18)。向第一步所得底物的烧瓶中，放入搅拌磁子并加入铁粉(3.8equiv)和浓HCl(1ml）溶于适量EtOH溶剂中并摇晃至溶液澄清，然后将烧瓶置于反应装置上，温度调整为80℃，插上冷凝管，打开冷凝水（水下进上出）回流反应6-12小时。等待反应结束之后，用EA稀释并把反应液倒入预先准备好的抽滤装置中除去铁粉，然后把分离出的液体倒入另一个干净的圆底烧瓶中，直接重复第一步旋蒸和柱层析分离操作得到第二步产物。Scheme18第三步：制备N-(2-(甲基(苯基)氨基)苯基)甲酰胺(Scheme19)。向第二步所得底物的烧瓶中，放入干净的搅拌磁子并加入HCO2H(2.7equiv)溶于四氢呋喃(THF)溶剂中，温度调整为55-60℃并置于反应装置上反应搅拌2.5小时,之后在0℃冰水浴惰性气体氛围下将新制的甲酸乙酸酐用注射器缓慢加入，加完后将反应温度升至室温，反应约两个小时结束后，加入碳酸氢钠中和酸直至烧瓶内无气泡产生，紧接着用约20mlEA和水萃取并用无水Na2SO4干燥目标产物，重复上第一步旋蒸和柱层析分离操作得到第三步产物。Scheme19第四步：得到2-异氰基-N-甲基-N-苯基苯胺(Scheme20)。在氮气氛围下，将上一步底物溶解于二氯甲烷(DCM)溶剂后加入三乙胺(6.7equiv)将烧瓶置于0℃冰水浴条件下先反应搅拌10min，之后用注射器逐滴加入POCl3(1.7equiv)，再于冰水浴下反应约2小时结束后，加入饱和碳酸钠溶液进行淬灭,室温下反应一小时后，再把反应液倒入分液漏斗中，用DCM和水萃取三次，取下层萃取液，合并目标相并用无水Na2SO4干燥，重复第一步旋蒸及柱层析分离操作，再通过旋蒸仪旋干后利得到最终目标产物2-异氰基-N-甲基-N-苯基苯胺。Scheme202.2.22-异氰基-N-甲基-N-苯基苯胺和乙酰丙酮的反应Scheme21向干燥洁净的20ml试管中，加入2-异氰基-N-甲基-N-苯基苯胺(0.1mmol)，乙酰丙酮(1mmol)和强碱TBD(0.1mmol)后,再加入光敏剂Ru(bpy)3Cl2·6H2O(2mol%),2mLDCM做溶剂，置于12W蓝光(波长430-435nm)氛围中搅拌反应3h。待反应完成，应用薄层色谱法对反应液进行检测，待试管冷却至室温后，将反应液倒入烧瓶中用旋转蒸发仪进行减压浓缩至少量液体，加入200到300目的硅胶，利用旋转蒸发仪将其旋干后装柱上样并用适当比例的洗脱剂进行柱层析分离提纯操作得到产物：含乙酰丙酮结构的二苯并二氮杂卓类化合物(Scheme21)。3结果与讨论3.1反应条件优化目前，已有多种方法可用于二苯并二氮杂卓类衍生物的制备，其中光催化法是一种环保、高效的新型合成方法，我们选择以2-异氰基-N-甲基-N-苯基苯胺1a作为模板底物，然后筛选催化剂，溶剂及碱添加剂等反应条件。我们发现当以二氯甲烷(DCM)作为溶剂时，1a(0.1mmol)与乙酰丙酮2a(1mmol)在Ru(bpy)3Cl2•6H2O(2mol%)和TBD(1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯)(0.1mmol)的催化下于室温中的12W蓝光条件下反应3h所得到产物3a柱层析产率为40%(表3-1,序号3)。首先，我们做了无光照和无光敏催化剂条件下的两组对照(表3-1,序号1-2)。接下来，对催化剂进行筛选，如Ir(ppy)3,四溴荧光素和罗丹明B(表3-1,序号4-6)，发现产物的产率并没有得到有效提高。紧接着，对不同的碱添加剂进行筛选，如Na2CO3，DABCO(三乙烯二胺)，TEA(三乙胺)，DBU(1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯)，tBuONa和Cs2CO3(表3-1,序号7-12)，我们发现其他的碱对该反应的产率提升并没有显著效果。然后我们在TBD(0.3mmol)和最优光敏剂条件下对溶剂进行筛选，如CHCl3，toluene，DCE(1,2-二氯乙烷)，acetone和MeCN(表3-1,序号13-18)，发现除了MeCN和acetone外，其余溶剂对产率的提升效果并不明显。随后，我们在最优光敏剂条件下降低了光的强度，发现降低光的强度对此反应更有利(表3-1,序号19)。表3-1反应条件的优化3a2a1a3a2a1aEntryBasePC(Photocatalyst)SolventYielda(%)1TBD-DCM20(3d)2bTBDRu(bpy)3Cl2•6H2ODCMn.r.3TBDRu(bpy)3Cl2•6H2ODCM404TBDIr(ppy)3DCM415TBD四溴荧光素DCM356TBD罗丹明BDCM267Na2CO3Ru(bpv)3Cl2•6H2ODCMtrace8DABCORu(bpv)3Cl2•6H2ODCM169Cs2CO3Ru(bpv)3Cl2•6H2ODCM3810tBuONaRu(bpy)3Cl2•6H2ODCM4111TEARu(bpy)3Cl2•6H2ODCM1212DBURu(bpy)3Cl2•6H2ODCM3913cTBDRu(bpy)3Cl2•6H2ODCM5414cTBDRu(bpy)3Cl2•6H2ODCE4315cTBDRu(bpy)3Cl2•6H2OCHCl33616cTBDRu(bpy)3Cl2•6H2Otoluene1217cTBDRu(bpy)3Cl2•6H2OMeCN5618cTBDRu(bpy)3Cl2•6H2Oacetone6019dTBDRu(bpy)3Cl2•6H2Omethanol68aReactionswereperformedwith1a(0.1mmol),2a(1mmol),base(0.1mmol),PC(2mol%)insolvent(2ml)under12WblueLEDs430-435nmfor3h.bInthedarkfor12h.cBase(0.3mmol).dBase(0.3mmol),under5WblueLEDs430-435nmfor1h.3.2数据表征2-isocyano-N-methyl-N-phenylaniline.PE/EA=80:1,colorlessoil.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.42(m,2H),7.40–7.29(m,3H),7.29–7.23(m,1H),7.01–6.93(m,1H),6.87(dd,J=7.8,0.9Hz,2H),3.42(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.3,147.1,144.4,129.5,128.0,127.4,126.7,124.4,118.6,114.8,38.6.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcdforC14H13N2+209.1073;found209.1080.3-(5-methyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylidene)pentane-2,4-dioneIsolated(Rf=0.6,EtOAc–petroleumether=1:5)asayellowsolid(20.8mg,68%yield),mp:135–138oC.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ14.38(s,1H),7.46(t,J=7.7Hz,1H),7.27–7.22(m,1H),7.18–7.01(m,6H),3.33(s,3H),2.36(s,3H),1.61(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ203.2,196.4,165.0,155.3,148.6,133.0,132.2,132.1,127.3,126.3,124.4,124.4,123.3,118.1,118.0,115.1,37.0,32.3,29.3.4结论总之，我们使用Ru(bpy)3Cl2•6H2O作为光催化剂，在TBD作为碱的条件下，实现了2-异氰基-N-甲基-N-苯基苯胺与酮类化合物发生自由基加成环化反应，以较好产率得到11-烷基化的二苯并二氮杂卓类化合物。这一反应为合成11-烷基化苯并二氮杂卓类衍生物提供了新的思路。该反应体系原料易得、反应时间短和操作简单便捷的优点，下一步工作我们准备继续优化条件，并在最佳反应条件下进行底物的适用性拓展研究。

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