医学免疫学课件

第一讲绪论免疫学的辉煌历史：计划免疫改变儿童命运何谓免疫？Immunity机体对感染有抵抗力而不患疫病（感染性疾病）超敏反应、自身免疫病、移植排斥、肿瘤免疫逃逸

现代概念：识别自身与“异己”，排除异己，保护自己不适宜的免疫应答——

免疫性疾病免疫系统的基本功能：

免疫防御免疫监视自身耐受免疫调节免疫学：Immunology研究：免疫系统结构与功能、免疫功能的实现过程、免疫功能的调节与失调目的：防、治、诊病免疫系统如何识别与排斥异己？免疫应答

Immuneresponse非特异性、先天具有、无免疫记忆特异、获得、记忆免疫应答

Immuneresponse识别、活化、效应组成识别方式效应能力固有免疫innateimmunity适应性免疫adaptiveimmunity屏障吞噬细胞、NK体液抗菌分子T淋巴细胞B淋巴细胞受体配体抗原受体抗原固有克隆增殖后形成细胞克隆特异性抗原识别、活化、增殖、分化、效应特点比较：先天后天迅速潜伏期非特异性特异性无免疫记忆有免疫记忆固有免疫应答适应性免疫应答抗原抗原受体BCR/抗体（Ig）TCRMHC与抗原提呈抗原提呈细胞（APC）T、B淋巴细胞白细胞分化抗原/黏附分子细胞因子免疫应答免疫调节免疫耐受（识别自身）免疫病理特异性免疫免疫系统的组成免疫系统免疫器官中枢:胸腺、骨髓外周：淋巴结、脾脏、粘膜相关淋巴组织免疫细胞：淋巴细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、

APC、肥大、红细胞免疫分子：抗原受体/抗体、MHC、细胞因子、白细胞分化抗原、粘附分子、补体免疫器官与组织的主要功能中枢外周骨髓胸腺免疫细胞发生、分化、发育、成熟的场所是成熟T、B细胞定居以及免疫应答发生的部位淋巴结脾粘膜伴随淋巴组织（MALT）B细胞分化成熟T细胞分化成熟产生多能造血干细胞过滤淋巴液、浓缩抗原过滤血液、浓缩抗原散在集结扁桃体、阑尾、派氏斑（peyer’spatches)淋巴细胞再循环：血液循环毛细血管淋巴组织、器官淋巴管淋巴循环胸导管组织淋巴细胞归巢：定向迁移与居住毛细血管后微静脉（PCV）高内皮小静脉（HEV）免疫学发展简史：人为分3个阶段经验免疫学科学免疫学现代免疫学EdwardJenner

天花患儿从1－7天的病症图天花患者的手部症状抗原的两重特性：免疫原性抗原性ImmunogenicityAntigenicity刺激免疫应答，使产生致敏淋巴细胞/抗体与致敏淋巴细胞/抗体特异性结合半抗原载体（如蛋白质）完全抗原一.抗原的异物性与特异性1.异物性：Ag所属物种与宿主之间的亲缘关系越远越强小鼠抗原小鼠自身其它小鼠狗植物、微生物弱强（实质是：关系越远，结构差异越大，越是异己）2.特异性抗体（或抗原受体）抗原ABCABC特异性识别整个分子？部分结构？抗原决定基：Antigenicdeterminants表位epitope与抗原受体结合特殊化学基团，决定抗原特异性，抗原决定基的类别：构象决定基线性决定基不相连aa或糖基连续aa片段B细胞决定基T细胞决定基BCR或抗体识别TCR识别构象或线性决定基线性决定基抗原结合价：功能性决定基的数目1个抗原可有多个或多种决定基一个决定基可与一个抗体结合半抗原——载体效应：半抗原诱导抗体能结合+蛋白载体偶联完全抗原诱导抗体产生B细胞识别Th细胞识别B表位T表位1个Ag上半抗原只有1个B表位，载体提供T表位T细胞与B细胞表位特性的比较：主要区别在于识别方式B表位T表位直接BCR识别抗原递呈细胞加工处理形成肽段，与MHC分子形成复合物，表达在抗原递呈细胞表面TCR识别

共同抗原表位和交叉反应抗原甲抗原乙抗体甲抗体乙抗体A抗体B交叉反应抗体A抗体C表位A表位B表位A表位C共同抗原表位：不同抗原间的相同或相似决定基抗原A抗原B强免疫应答弱免疫应答何因素影响？二.影响抗原免疫原性的因素：（一）抗原的理化性质（二）宿主方面的因素：（三）免疫方式1.化学性质蛋白质、复杂多糖（糖蛋白、脂蛋白、脂多糖）DNA简单多糖、脂肪、单糖√√

（物种间结构复杂多变的物质才可能成为识别自己与异己的“面孔”）（一）抗原的理化性质3.分子量越大越复杂越能有效激活免疫细胞（易被免疫细胞摄取）抗原性越强分子大而结构简单是例外（如明胶蛋白）2.结构复杂性4.分子构象5.易接近性6.物理状态（影响B细胞）构成决定基的基团在抗原表面才能被BCR结合赖赖赖赖赖赖赖赖赖酪丙酪丙酪丙谷谷谷谷谷谷谷谷谷赖赖赖赖赖赖赖赖赖酪丙酪丙酪丙谷谷谷谷谷谷谷谷谷±+++（二）宿主方面的因素：1.遗传因素不同遗传背景对具体抗原的应答强弱不同2.年龄、性别、健康状态（三）免疫方式1.抗原剂量、抗原进入机体的途径、免疫次数适中太高太低皮内皮下腹腔静脉口服适当次数与间隔2.佐剂的使用三.抗原的分类（一）诱生抗体是否需要Th辅助：胸腺依赖性抗原胸腺非依赖性抗原TD—AgTI—Ag蛋白质多糖TI—AgTI—1TI—2细菌脂多糖细胞壁多糖、荚膜多糖、聚合鞭毛素（二）根据抗原与宿主亲缘关系分：1.异种抗原

xenogenousantigens2.同种异型抗原allogeneicantigens同一物种不同个体之间的抗原基因型相同不同血红蛋白血型抗原3.自身抗原autologousantigens一般隔离部位晶状体、睾丸等改变或修饰的感染、外伤、药物4.异噬性抗原

xenophilicantigens又称Forssman抗原存在于不同物种间的共同抗原与自身免疫病有关,如:溶血性链球菌人肾小球基底膜、心肌组织大肠杆菌O14型脂多糖人结肠粘膜5.独特型抗原

idiotypicantigens抗体BCRTCR蛋白质抗原V区（可变区）独特型抗原四.非特异性免疫刺激剂1.超抗原

superantigens极低浓度即可激活一大批T细胞克隆，产生极强免疫应答抗原超抗原有丝分裂原1——

几个1——1批1——

所有2.丝裂原丝裂原受体淋巴细胞分裂PHA、ConA、PWM、LPS、SPA3.佐剂定义与抗原一起或预先注射增强免疫应答或改变应答类型弗氏佐剂完全不完全油剂+乳化剂油包水乳剂再加死的分支杆菌佐剂作用机制改变抗原物理性状促进巨噬细胞加工递呈抗原的能力刺激淋巴细胞增殖和分化B交叉反应（+++）

Ag1Ag2Ag3Ag4A与相应抗体反应（++++）

C交叉反应（++）

D无反应（—）

交叉反应共同决定簇决定簇相似豚鼠绵羊Forssman抗原血清电泳白蛋白球蛋白12

抗体活性部分部分

球蛋白、丙种球蛋白抗体：球蛋白浆细胞产生B细胞与抗原特异性结合具有免疫功能免疫球蛋白：Immunoglobulin,Ig有抗体活性或抗体结构的球蛋白抗体BCR（mIg）骨髓瘤蛋白抗体（antibody，Ab）一.免疫球蛋白的结构（一）基本结构:单体结构(二)辅助结构：J链和分泌片1.单体的基本结构2条重链Heavychain2条轻链Lightchain链间二硫键连接H2L2，Y型2.重链和轻链H链L链分子大小450-550个aa50-75KD214个aa25KD类

、、、、（IgG、IgA、IgM、IgD、IgE）亚类如：

1、2、3、4等型

、亚型如：

1~44等3.可变区和恒定区Variableregion，V区Constantregion，C区H链和L链的N端约110个aa其它区域不同Ig之间序列变化很大序列相对恒定V区（VL、VH）C区（CL、CH）N端C端4.Ig的功能区domains110个aa球状结构域行使功能的基本单位结构相似序列有同源性L链：VL、CLH链：VH、CH1、CH2、CH3、CH4IgG、IgA、IgDIgM、IgE各有不同功能：VH、VL结合抗原IgG的CH2、IgM的CH3补体结合位点5.高变区hypervariableregion，HVRVH和VL各有3个区域aa序列变化更大组成与Ag结合的部位抗原结合部位antigenbindingsite，ABS是Ab与Ag决定基互补结合的关键部位互补决定区complementaritydetermingregions，CDRs表位VLVH6.绞链区hingeregion位于CH1与CH2之间，富含脯氨酸，易弯曲伸展利于抗体分子与抗原表位结合IgM和IgE无铰链区7.Ig的水解片段木瓜蛋白酶：

IgG2Fab+Fc胃蛋白酶：

IgG(Fab’)2+pFc’(二)免疫球蛋白的辅助结构：J链和分泌片1.J链jointchain参与IgA、IgM多聚体的连接浆细胞分泌，富含半胱氨酸

J链

参与IgA(H2L2)2与IgM(H2L2)5连接

2.分泌片（secretorypiece,SP）粘膜上皮细胞分泌保护sIgA不被蛋白酶降解介导IgA的转运二、Ig的异质性1.Ig的类和型重链分5类

、、、、Ig分5类IgG、IgA、IgM、IgD、IgE轻链分2型

、2.Ig的多样性10X抗原10X抗原受体——

淋巴细胞克隆10X抗体3.Ig的血清型Ig=蛋白质=抗原——

抗原表位同种型同种异型独特型同种共有同种的不同个体不同同一个体的不同Ig特有三.免疫球蛋白的功能：1.结合抗原与中和作用2.激活补体3.结合细胞介导I型超敏反应

调理吞噬作用

ADCC作用4.通过胎盘和粘膜（IgG和IgA）1.特异性结合抗原发挥中和作用中和病毒或细菌毒素

B细胞膜表面抗原受体不同类抗体所结合的抗原表位数不同（单体为2价）2.激活补体IgG1,IgG2,IgG3,IgM补体激活经典途径聚合IgA,IgG4补体激活替代途径3.结合细胞

Fc段与Fc受体结合调理作用:中性粒细胞、巨噬细胞Fc受体吞噬IgG结合的抗原抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependentcell-mediated

cytotoxicity,ADCC）NK细胞、巨噬细胞Fc受体杀伤抗体结合的靶细胞介导I型超敏反应肥大细胞和嗜碱粒细胞高亲和力的IgEFc受体穿过胎盘：

IgG

婴儿的天然免疫穿过粘膜：

sIgA

局部免疫4.四.五类免疫球蛋白的特点和功能五类免疫球蛋白的结构：五类免疫球蛋白的特性与功能：IgG:IgM:

血清中含量最高，再次应答的主要抗体与SPA结合抗感染的主要抗体通过胎盘五聚体最早出现的Ig

近期感染的指标

mIgM是BCR无铰链区五类免疫球蛋白的特性与功能：IgA:IgD:

分泌性和血清型初乳中含sIgA

黏膜免疫sIgA为二聚体

IgE:含量最少介导I型超敏反应无铰链区B细胞成熟的标志抗原A表位1表位2表位3表位4表位5免疫动物抗体A抗体1抗体2抗体3抗体4抗体5一个淋巴细胞克隆产生一种抗体针对一种表位抗体A多克隆抗体抗体1单克隆抗体五、单克隆抗体

单克隆抗体（monoclonalantibody,mAb）：

由一个B细胞克隆产生识别一种抗原表位高度均一（结构、特异性）杂交瘤技术制备补体（complement，C）：一组蛋白质激活后具有酶活性

抗微生物防御反应免疫调节免疫病理损伤一.补体的激活识别阶段活化阶段效应阶段（一）经典途径1.激活物及激活条件

AbAg免疫复合物（IC）（IgM、IgG1、2、3）构象改变暴露补体结合部位2个以上补体结合位点C1q球型头部结合C1q1r1sC1q1r1sC1q1r1sC1q1r1s2.激活顺序C1AbAgC1s(C1脂酶)C4C4aC4bC2C2aC2bC4b2b（C3转化酶）(与细胞膜或AbAg结合)C3C3bC3aC4b2b3b(C5转化酶)C5C5aC5bC6、C7C5b67C8C5b678多个C9C5b6789n(攻膜复合体)MAC经典激活途径之识别、活化阶段关键酶：C4b2b

和C4b2b3b补体激活的共同末端效应阶段（二）MBL途径病原体急性期反应机体MBL（甘露聚糖结合凝集素）甘露糖残基MASP(MBL相关的丝氨酸蛋白酶)MASP相当于C1s以后过程同经典途径MASP（三）旁路途径自发产生C3C3b灭活B因子C3bBD因子BaC3bBb(C3转化酶)降解细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgAIgG4、结合在表面C3bnBb(C5转化酶)以后同经典补体激活的共同末端效应阶段补体三条激活途径全过程示意图抗原抗体复合物（IgG或IgM）

C1qr2s2

C1qr2s2C4+C2

C4b2b

（C3转化酶）

C4b2b3b

（C5转化酶）MBL+病原体

甘露糖MASP丝氨酸蛋白酶C3C3bC3C3bB因子D因子C3bBb（C3转化酶）C3bBb3b（C5转化酶）C5C5bC5b~9MACC6C7C8C9经典途径MBL途径替代途径三条激活途径的主要不同点病原体MBL、MASP、C2-C9C4b2bC4b2b3b非特异性免疫，感染早期二.补体系统的组成补体的固有成分：补体激活级联反应的补体成分经典途径MBL途径旁路途径末端成分C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3MBL、丝氨酸蛋白酶B因子、D因子C5、C6、C7、C8、C9补体调节蛋白：包括备解素、I因子、C1抑制物等补体受体：包括CR1~CR5、C3aR等共包含30余种命名原则C：静止状态（如C1~C9）C：激活状态（如C4b2b）iC：灭活状态（如iC3b）a：某成分裂解后产生的小片段（如3a）b：某成分裂解后产生的大片段（如3b）三.补体的生物学作用（一）裂解靶细胞MAC在细胞膜上形成小孔溶菌、细胞毒（二）补体活性片段介导的生物学效应1.调理作用：2.清除免疫复合物：C3b、C4b以及iC3b氨基端与抗原结合，

羧基端与吞噬细胞的CR结合C与Ig结合可抑制中等大小IC形成、促进其解离C3b与Ig及血细胞表面CR结合可促进IC清除3.引起炎症反应C3a、C4a、C5a过敏毒素4.参与免疫应答和免疫调节参与捕获Ag，使易被APC摄取参与免疫细胞活化增殖分化参与免疫应答的效应阶段参与免疫记忆5.清除凋亡细胞08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室一、细胞因子的分类白细胞介素interleukinsIL干扰素interferonsIFN

肿瘤坏死因子tumornecrosisfactorsTNF集落刺激因子colonystimulatingfactorCSF生长因子趋化性细胞因子

08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室二、细胞因子共同特性及作用特点1.高效性：靶细胞受体高亲和力结合2.分泌性：旁分泌、自分泌、内分泌短时自限3.多效性：一CK多靶多效4.重叠性：多CK一靶一效5.协同性：一CK强化它CK6.拮抗性：一CK抑制它CK7.网络性：多CK互相平衡8.同源性和多源性08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室

IL-2IFN-TNF-细胞因子的同源性与多源性IFN-

T细胞T细胞NK细胞08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室IL-4Th细胞肥大细胞Th细胞B细胞细胞因子的多效性08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室Th细胞B细胞细胞因子的协同性IL-4IL-508/13/96上海第二医科大学免疫学教研室Th细胞B细胞细胞因子的重叠性IL-2IL-4IL-508/13/96上海第二医科大学免疫学教研室08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室

三、细胞因子的生物学活性抗菌作用抗病毒作用介导和调节特异性免疫应答促进血管的生成刺激造血08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室四、细胞因子受体08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室1.细胞因子受体分类1.I型细胞因子受体家族：（造血因子受体家族）2.II型细胞因子受体家族：（干扰素受体家族）3.III型细胞因子受体家族：（肿瘤坏死因子受体家族）4.趋化性细胞因子受体（CKR）家族：08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室2.细胞因子受体结构特征1、多亚单位受体2、共用亚单位08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室IL-6RIL-7RIL-2RIL-11R

链

链

链

链

链

链

链gp130gp13008/13/96上海第二医科大学免疫学教研室IL-4RIL-15RIL-2RIL-9R

链

链

链

链08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室3.可溶性细胞因子受体

1.作为相应细胞因子的运载体

2.与膜受体竞争配体4.细胞因子受体拮抗剂

例如IL-1R

08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室五、细胞因子及其相关制剂的临床应用08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室细胞因子疗法细胞因子添加疗法细胞因子拮抗疗法细胞因子基因疗法细胞因子诱导的细胞介导的生物治疗08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室五.临床应用1.感染性疾病

IL-1R拮抗剂、TNF-

单抗治疗BSSIFN-：抗病毒感染

IL-5:抗寄生虫感染IL-12：纠正AIDS病人Th1细胞的减少2.肿瘤

IL-2LAK细胞3.移植物排斥抗IL-2/IL-2R08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室一、免疫细胞表面功能分子与白细胞分化抗原1.免疫细胞表面功能分子受体MHC分子协同刺激分子黏附分子抗原受体、CK受体、CR、Fc受体、NK细胞受体、模式识别受体、死亡受体08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室2.白细胞分化抗原血细胞表面标记分子分化谱系、分化阶段、活化过程出现或消失在免疫应答过程中参与抗原的识别，细胞间相互作用，细胞的活化、增殖、分化和效应等08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室分化抗原的命名及CD的概念以CD加序号命名分化群（clusterofdifferentiation,CD)单克隆抗体鉴定聚类分析法08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室二、粘附分子介导细胞间、细胞与细胞外基质间互相接触和结合以配体-受体配对的方式发挥作用导致细胞与细胞间、细胞与基质间或细胞-基质-细胞之间的粘附参与细胞间的识别、细胞的活化和信号转导、细胞的增殖与分化、细胞的伸展与移动免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移、创伤愈合08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室分类：

整合素家族：免疫球蛋白超家族选择素家族钙粘蛋白家族其他粘附分子08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室免疫球蛋白超家族TCRMHCI/IIBCRICAM-108/13/96上海第二医科大学免疫学教研室整合素家族介导细胞与细胞外基质的粘附，使细胞得以附着而成整体。

、

链异二聚体。14种

亚单位8种

亚单位根据

亚单位可分8个组（

1

8）08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室选择素家族L-选择素、P-选择素、E-选择素三个成员。单链胞膜外部分通常含有三个结构域

C型凝集素结构域表皮生长因子结构域补体调控蛋白结构域。配体是寡糖基团08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室粘附分子的功能1.辅助受体和协同刺激信号CD4、CD8、Ig

、Ig

B7(CD80CD86)--CD28CD40-CD40L08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室粘附分子的功能2.炎症过程中白细胞与血管内皮细胞粘附sLex-E-选择素LFA-1-Mac-108/13/96上海第二医科大学免疫学教研室免疫应答中重要的粘附分子ICAM-1B7ICAM-2

VCAM-1CD58

CD8/CD4CTLA-4LFA-1TCRCD2

VLA-4CD28MHC

I/IIAPC/靶CT细胞08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室TCRMHC分子CD4CD28CD80（B7）TD抗原激活B细胞的过程细胞因子受体细胞因子活化信号2活化信号2活化信号1CD40CD40L抗原08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室粘附分子的功能3.淋巴细胞归巢L-selectin-PNAD(HEV)CLA(记忆T细胞）-E-selectinVAL-4(活化淋巴细胞）-VCAM-1MadCAM-108/13/96上海第二医科大学免疫学教研室CD分子和粘附分子及其单抗的临床应用1.阐明发病机制2.诊断疾病3.在疾病预防和治疗中的应用08/13/96上海第二医科大学免疫学教研室四.临床应用1.病理机制HIVCD42.诊断CD4/CD8比值3.治疗

CD3单抗，阻断第一信号传递，免疫应答能力抗移植排斥主要组织相容性复合体及其编码分子一.HLA分子（人类的MHC分子）分类、结构、分布、作用分类HLAI类分子HLAII类分子HLA-A、HLA-B、HLA-CHLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP结构I类分子II类分子

链

链

链

链(重链)(轻链)(

2m，非MHC基因编码)

1、

2、

3、跨膜区、胞内段

1、

2、跨膜区、胞内段

1、

2、跨膜区、胞内段HLA分子2311122

2微球蛋白I类分子II类分子肽结合区免疫球蛋白样区跨膜区胞浆区CCCNN分布与作用I类分子II类分子有核细胞表面APC、活化的T细胞提呈内源性抗原提呈外源性抗原TcTh二.基本概念MHC：Majorhistocompatibilitycomplex主要组织相容性复合体基因群编码的产物提呈抗原，调控免疫应答MHC分子HLAhumanleukocyteantigen人类白细胞抗原人类的MHCHLA基因（或HLA基因复合体），位于6号染色体短臂HLA分子（或HLA抗原）三.MHC基因结构MHC由I类、II类和III类基因组成，主要可分为二部分：经典I类和II类基因其它免疫功能相关基因(一)经典的MHCI类和II类基因人小鼠HLAH-2I类A、B、CII类DP、DQ、DRI类K、D、LII类Ab、Aa、Eb、EaDPA

DPBDQADQBDRADRB(二)免疫功能相关基因1.血清补体成分编码基因C4B、C4A、bf、C22.抗原加工提呈相关基因低分子量多肽基因(LMP)：编码蛋白酶体内源性抗原的酶解抗原加工相关转运体基因（TAP）：内源性抗原肽的转运HLA-DM基因：帮助外源性抗原肽段进入MHCII类分子的抗原结合槽HLA-DO基因：HLA-DM功能的负向调节蛋白TAP相关蛋白基因（tapasin)：I类分子的装配属III类基因位于II类基因区3.非经典的I类基因（HLA-Ib）HLA-E、HLA-F、HLA-G等NK等杀伤性细胞表面抑制性受体的配体4.炎症相关基因位于III类基因区肿瘤坏死因子（TNF）基因家族：TNF、LTA、LTB转录调节因子基因家族：MHCI类相关基因（MIC）家族：热休克蛋白（HSP）基因家族：四.MHC多态性及其意义1.多态性的概念：一个基因座位在群体中存在多个等位基因是群体概念比方说：HLA-A基因座位有A1、A2、A3、A4、A9五种等位基因张三A1、A2；李四A3、A4；王五A4、A9；赵六A1、A9；孙七A2、A4；钱八A3、A9；HLA-B27HLA-B*2701HLA-B*2702HLA-B*2703HLA-B*2704HLA-B*27051HLA-B*27052HLA-B*2706HLA-B*2707HLA-B*2708HLA-B*2709HLA-B*2710HLA-B*2711...HLA-B*2723

表1.目前已知的HLA等位基因数量

2002年4月________________________________________________________________HLAI类基因HLAII类基因________________________________________________________________A座位B座位C座位DR座位DQ座位DP座位________________________________________________________________基因数量250490119A座位32220B座位37851106________________________________________________________________2.HLA多态性的生物学意义不同等位基因的产物,对不同抗原的递呈能力不同拥有不同等位基因的个体,对不同病原体的免疫应答能力不同整个群体拥有各种等位基因,群体可以抗御各种病原体3.HLA基因的遗传特点：共显性表达单元型遗传连锁不平衡五.MHC分子与抗原肽的相互作用1.MHC与抗原肽相互作用的分子基础锚定位：锚定残基：共同基序：抗原肽上与MHC结合的特定部位抗原肽锚定位上的氨基酸残基某一MHC所能提呈（结合）的抗原肽，具有相同的锚定残基如：HLA-A*0201和HLA-B*2705锚定位均为P2和P9锚定残基不同，分别为P2

L/M、P9L/V

与P2

R、P9L/F共同基序不同，分别为X-L/M-X-X-X-X-X-X-L/V

与X-R-X-X-X-X-X-X-L/Fpocket2.MHC与抗原肽相互作用的特点专一性包容性如：HLA-B27X-R-X-X-X-X-X-X-L/F

同一抗原分子被不同MHC提呈的表位可以不同六.MHC的生物学功能1.提呈抗原启动免疫应答介导T细胞在胸腺中的成熟（阴性选择和阳性选择）决定个体的疾病易感性调控机体免疫功能2.参与固有免疫应答补体基因非经典I类基因炎症相关基因七.HLA与临床1.HLA与器官移植组织相容性与HLA等位基因匹配2.HLA异常表达与疾病HLAII类分子的异常表达与某些自身免疫病有关HLAI类分子表达减弱或缺陷与肿瘤免疫逃逸3.HLA与疾病关联机理不明4.HLA与亲子鉴定和法医学HLA是每人的生物学身份证HLA单倍型遗传自父母10090807060504030201001年2年同卵双生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸体捐献者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%自身免疫病靶细胞表面HLAII类分子表达而在肿瘤细胞表面，HLAI类分子表达缺失或密度降低，从而导致肿瘤免疫逃逸。免疫细胞淋巴C单核吞噬C抗原提呈细胞粒细胞其它具有免疫功能的细胞BTNK单核C巨噬C树突状细胞、B细胞、M

（M

）中性粒C、嗜酸性粒C、嗜碱性粒C红C、血小板皮肤粘膜上皮CM细胞等特异性抗原受体杀伤细胞吞噬细胞肥大C多能造血干细胞定向干细胞淋巴样干细胞髓样干细胞T细胞B细胞NK细胞单核-巨噬细胞中性粒细胞酸性粒细胞碱性粒细胞红细胞血小板一、单核吞噬细胞单核细胞（血液）巨噬细胞（组织）功能识别与清除病原体杀伤肿瘤和病毒感染细胞参与和促进炎症反应加工、提呈抗原免疫调节（一）识别与清除病原体1.识别方式模式识别受体（PRR）调理性受体病原相关分子模式（PAMP）甘露糖受体（MR）清道夫受体（SR）Toll样受体（TLR）甘露糖、岩藻糖LPS、磷壁酸、磷脂酰丝氨酸肽聚糖、脂蛋白、阿拉伯甘露糖脂酵母多糖Fc受体、补体受体2.吞噬、杀灭、消化和清除病原体识别吞噬、吞饮杀、消氧依赖杀菌系统（ROI，RNI）氧非依赖杀菌系统（PH、溶菌酶、防御素）消化与清除（水解酶）大部分胞吐排出小部分MHC提呈(二）参与与促进炎症反应被促募集、活化（炎症因子）趋化作用充血水肿杀菌与损伤MIP-1/、MCP-1、IL-8多种CK、炎症介质CK、胞外酶（三）杀伤肿瘤与病毒感染细胞受体结合后杀伤分泌CK导致凋亡ADCC（四）加工提呈抗原，启动特异性免疫应答（五）免疫调节分泌多种CK，调节多种细胞二、树突状细胞（dendriticcells,DC）分类根据来源分：髓样DC与淋巴样DC根据分布及分化分：朗格汉斯C、间质DC、并指状DC、滤泡DC、隐蔽DC等未成熟DC成熟DC抗原摄取、加工抗原能力强高表达MHCII和协同刺激分子DC的功能：加工、提呈抗原，启动免疫应答免疫调节诱导Th1分化抗感染和免疫调节介导抗体类别转换促进T、B活化（分泌CK）三.自然杀伤细胞（naturalkillercells,NKcells）淋巴细胞不表达抗原受体，表达CD56和CD16无需抗原预先作用，就可直接杀伤肿瘤及病毒感染的靶细胞1.NK细胞概念：2.NK细胞的功能（1）杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞（3）免疫调节作用分泌IFN-

、IL-2、TNF-等细胞因子（2）介导ADCC3.调节NK细胞杀伤活性的表面受体（非特异性识别肿瘤和病毒感染细胞）杀伤细胞抑制受体胞浆区均具有ITIM结构，介导抑制信号的产生，抑制NK细胞的杀伤活性杀伤细胞活化受体胞浆区均具有ITAM结构，可转导活化信号，使NK细胞活化产生杀伤作用识别自身HLAI类分子KIR（KIR2DL、KIR3DL）KLR（CD94/NKG2A）NKG2D、NCRKIR2DS/DAP12、KIR3DS/DAP12、CD94/NKG2C/DAP12外来肿瘤正常感染NKNKNKNK++++–杀伤

杀伤

杀伤不杀伤抑制性受体是否被激活决定了NK细胞能否行使杀伤功能抑制受体活化受体（1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）KIR2DLKIR3DL胞内段含ITIM传入抑制信号（2）杀伤细胞凝集素样受体（KLR）CD94/NKG2A含ITIM，传抑制信号KIR2DSKIR3DS与DAP12形成复合物DAP12含ITAM，传激活信号CD94/NKG2C与DAP12结合，传激活信号ITIMITIMCD94NKG2ITAMITIMITAMDAP12KIR2DCD94/NKG2KIR2DLKIR2DS/DAP12CD94/NKG2ACD94/NKG2C/DAP12（3）NKG2D与DAP10形成复合物，DAP10含ITAM识别MICA、MICB后，传入激活信号（4）自然细胞毒性受体（NCR）NKP46/CD3

、NKP30/CD3

NKP44/DAP12含ITAM传激活信号4.NK细胞杀伤靶细胞的作用机制穿孔素/颗粒酶途径Fas，FasL途径TNF-

，TNFR-I分泌穿孔素和颗粒酶穿孔素“穿孔”、颗粒酶介导凋亡表达FasL与Fas结合，介导凋亡分泌TNF-

与TNFR-I结合，介导凋亡四、NKT细胞表达NK1.1和TCR-CD3大多为CD4—CD8—，少数为CD4+TCR的多样性低、识别谱窄，识别CD1提呈的脂类和糖脂类抗原功能细胞毒免疫调节病毒、寄生虫感染和肿瘤细胞诱导Th2分化、诱导IgE类别转换，诱导Th1分化，分泌趋化因子淋巴细胞一.T淋巴细胞T细胞表面分子及作用T细胞亚群及功能T细胞在胸腺中的分化、成熟（一）T细胞表面分子1.

TCR(Tcellreceptor):T细胞抗原受体TCR

TCR

、链、链主要的T细胞（90%外周血T）Vα、Vβ决定TCR特异性胞内段短（1-6个aa）不传导信号2.TCR-CD3复合物CD3分子结构

δεεζζ或

δεεζ

胞内段长（50-155个氨基酸残基）具有ITAM基序，传递抗原刺激信号（识别+转导信号）3.辅助受体（共受体）CD4和CD8分子

CD4与MHCII类分子CD8与MHCI类分子的非多态性区域结合辅助TCR（与MHC/抗原肽结合，抗原刺激信号转导）CD4+T细胞CD8+T细胞CD4CD8TCRMHCIITCRMHCIAPC靶细胞4.协同（共）刺激分子T细胞的活化需要2个信号刺激TCR/CD3

识别MHC/抗原肽第1信号CD28等粘附分子结合相应配体第2信号协同刺激信号协同刺激分子T细胞活化APCCD28B7第1信号第2信号CD28分子：T细胞活化最重要的共刺激分子

配体：B7(B7-1、B7-2）静止和活化的T细胞上均

表达提供T细胞活化的协同刺c

激信号CTLA-4:抑制T细胞活化

配体：B7(B7-1、B7-2）

但与B7亲和力高于CD28

只表达于活化T细胞表面通过ITIM结构传递抑制信号,

c

起负调节作用协同刺激分子（1）协同刺激分子（2）ICOS

配体B7-H2，在CD28后起作用，

调节T产生CK和增殖CD2，又称LFA-2配体：LFA-3（CD58）、CD59、CD48

SRBC受体：花环试验用于分离T细胞LFA-1

配体为ICAM-1CD40L

活化T细胞表达，

B细胞与APC表面CD40的配体

协同刺激分子（3）5.丝裂原受体

植物血凝素（PHA）受体刀豆蛋白（ConA）受体美洲商陆（PWM）受体（二）T细胞亚群及功能T、TCD4+T和CD8+TTh、Tc、Tr初始T、效应T、记忆TNKT从不同角度分TCRTTCRTCD4+TCD8+TThTrTc（CTL）Th0Th1

Th2Th3初始T、效应T、记忆T1.初始T、效应T、记忆T细胞初始T效应T记忆T未接触过AgAPCCD45RA、CD62LCD45RO、CD44高亲和力IL-2RCD45RO、CD44再次应答2.按TCR结构不同分为

T和

TTTMHC提呈的蛋白AgCD1提呈的糖脂Ag细胞免疫黏膜免疫

3.

按表面标志不同分为CD4+和CD8+T细胞CD4+TCD8+TCD3+CD4+CD8-CD3+CD4-CD8+识别MHCII/外源性抗原肽识别MHCI/内源性抗原肽主要为Th（helpTcell）辅助性T细胞主要为Tc（cytotoxicTcell）细胞毒性T细胞4.

CD4+Th细胞，根据所分泌细胞因子和功能的不同，可分为：Th1Th2主要分泌IL-2、IFN-

、LT主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL10介导细胞免疫介导体液免疫（促进Tc增殖、分化、成熟，促进M

）（促进B增殖、分化、成熟）Th3

分泌TGF-

，发挥免疫负调节CD4+初始T细胞Th0Th1Th2Th35.CD4+Tr1与CD4+CD25+TrCD4+Tr1：

CD4+CD25+Tr：分泌IL-10，免疫负调节免疫负调节，免疫耐受（三）T细胞在胸腺中的分化、成熟表面分子及其作用B细胞亚群B细胞分化、成熟（一）B细胞表面分子1.BCR（B细胞抗原受体）mIgM和mIgD胞浆段只有3个aa2.

Igα、Igβ又称为CD79a、CD79b胞浆段较长，具有ITAM结构，向细胞内传递活化信号BCR-Ig

Ig

复合物（BCR复合物）CD21CD19CD813.B细胞辅助受体CD19/CD21/CD81CD225功能类似于CD4或CD8辅助BCR增强B细胞活化的第1信号CD72B细胞共受体4.协同刺激分子(co-stimuilatorymolecules)CD40分子：与活化的T细胞表面的CD40L分子结合后，传递第2信号，促进B细胞活化。B7（CD80、CD86）：表达在活化的B细胞表面与CD28分子结合，增强T细胞激活与CTLA-4分子结合，抑制T细胞活化CD27+CD70（T表面）B分化CD70+CD27（T表面）Tr分化抑制B5.丝裂原受体脂多糖（LPS）受体美洲商陆（PWM）受体6.

其他膜分子Fc受体CD32（Fc

RII）抑制B细胞活化CD22CD20介导B-M0、B-T、B-B细胞间相互作用通过调节跨膜钙离子流动在B细胞增殖和分化中起重要调节作用参与B细胞的活化CR1(CD35)CR2（CD21)C1q受体C3b受体C3d受体，EB病毒受体。（二）B细胞亚群

B1细胞B2细胞CD5

+-占B细胞比例5-10%90%自发性Ig的产生高低特异性多反应性单特异性产生Ig类型IgM为主IgG为主应答的抗原TI-AgTD-Ag体细胞高频突变低/无高

（三）B细胞的分化成熟过程四.B细胞的功能1.产生抗体2.提呈抗原3.分泌细胞因子参与免疫调节等BCRTCR（H链L链）（链链或链链）Ag10n101410161014多肽链1014基因遗传？后天产生基因突变？基因重排组合多样性Yes一.BCR基因及其表达（一）胚系基因(胚胎细胞的基因)胚系状态BCR基因（未分化B细胞）HLV区C区V区C区V、D、J片段CV、J片段C基因片段间由无编码意义的内含子所隔开分隔状态的胚系基因（无转录活性）基因重排功能基因（有转录活性）（二）基因重排（形成功能基因）H链为例V…D…J…CV…DJ…CVDJ…CVDJC随机重排可形成的多样性为65

27

6=10530VH基因的重排可诱导VL基因的重排V…J…CVJ…CVJC（三）基因重排的实现一组特异性重组酶：识别重组信号序列（RSS）切除被选片段之间的DNA序列重新连接被选片段（四）BCR多样性产生的机制1.组合造成的多样性重排多样性VH=65276=10530V=405=200V=304=120H链、L链配对的多样性10530200120=2.51082.连接造成的多样性不精确连接（核苷酸丢失）N区核苷酸插入重组酶将选定片段间DNA切除末端转移酶将核苷酸加至N断端重新连接后插入的核苷酸称为N区结果：连接部氨基酸变化连接部以后编码改变GGCGTCGCGGATATCTATGTAACGT（只发生在H链）3.体细胞高频突变成熟B细胞（基因已重排形成功能基因）抗原、Th、CK活化、增殖、分化（生发中心）V区发生高频率的突变各种亲和力BCR的B细胞（升高和降低）高亲和力BCR的B细胞选择（五）BCR多样性和CDR3VHVL骨架区CDR1CDR2CDR3VVVVVVVDJVJ体细胞高频突变重排、连接、突变多样性主要发生在CDR3对BCR的特异性和多样性影响最大的是CDR3（六）BCR基因表达的一些特点1.等位排斥和同种型排斥H16号染色体

2号染色体

22号染色体1对1对1对重排表达（随机）1条1条1条等位排斥只表达1条（非随机）同种型排斥结果：保证1个B细胞只产生1种特异性的BCR和抗体2.Ig类别转换成熟BIgM抗原、Th、CK活化、增殖、分化浆细胞IgG或IgA或IgECK（转类）（特异性不改变）机理：VDJ-C——C-C3-C1-C1-C2-C4-C-C2C基因片段之间的再次重排，由基因片段前的转换区介导（Switchregion,S区）VDJ-C3——C1-C1-C2-C4-C-C23.膜型Ig和分泌型Ig由Ig基因在转录、加工中造成VDJC-SC-MCVDJCSCVDJC-SC-MCVDJCMC转录RNA加工（分泌型）（膜型）二.TCR基因及表达

或只表达一种，已表达的抑制未表达的（一）胚系基因和基因重排

VDJC70-8052124236113531221胚系基因重排过程与BCR相似

基因先重排DJVDJVDJC促进基因重排VJVJC基因重排（二）TCR多样性产生的机制与BCR类似无体细胞高频突变，N区插入较多1.重排多样性2.

链和链配对多样性3.不精确连接4.N区核苷酸插入（、链均发生）（三）TCR多样性与CDR3CDR1CDR2CDR3VVJ或VDJ+连接+N插入识别MHC识别Ag肽CDR3决定TCR的特异性和多样性三.T、B细胞的分化成熟多能造血干细胞淋巴样干细胞祖T祖B（Pro-T、B）前T前B（Pre-T、B）成熟T成熟B外周淋巴循环骨髓

骨髓或胸腺（一）T细胞的分化成熟表达功能性TCR获得MHC限制形成自身耐受双阴性期CD4—CD8—DNT细胞

基因重排双阳性期CD4+CD8+DPT细胞

前TCR（TCR

、pT)

基因重排TCR

、功能性TCR阳性选择单阳性期CD4+CD8—或CD4—CD8+SPT细胞获MHC限制阴性选择外周T细胞库对自身耐受阳性选择：CD4+CD8+T能与自身MHC-肽适当亲和力结合不能或亲和力过高MHCI类分子结合CD4-CD8+TMHCII类分子结合CD4+CD8-T克隆清除凋亡结果：赋予成熟T细胞识别自身MHC分子的特性（MHC限制）胸腺皮质，胸腺上皮细胞阴性选择：阳性选择后的SPT细胞高亲和力识别自身肽-MHC其它胸腺DC、M

表面自身肽-MHC克隆清除或无能继续发育成熟结果：清除自身反应性T细胞克隆（获得自身耐受）皮髓质交界处一、固有免疫应答的参与成分屏障细胞分子皮肤黏膜屏障血脑屏障血胎屏障物理、化学、微生物吞噬细胞、NK、

T、NKT、B1细胞补体细胞因子防御素溶菌酶乙型溶素1.细胞因子的作用抗病毒炎症抗肿瘤IFN血管、细胞生成、细胞浸润、急性期蛋白、发热2.防御素一组小分子多肽可杀伤细菌、真菌、包膜病毒3.溶菌酶

裂解G+菌的细胞壁在抗体、补体的帮助下裂解G+菌

4.乙型溶素

非酶性破坏裂解G+菌的细胞膜二、固有免疫应答的作用时相瞬时固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段适应性免疫应答诱导阶段0～4h4～96h96以后屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子，菌少则愈炎症加强（血管、细胞、血凝）、发热、急性期反应、B1、

T、NKTM

、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）、迁入外周免疫器官三、固有免疫应答的特点（一）识别方式通过PRR识别PAMP模式识别受体（patternrecognitionreceptor，PRR）病原相关分子模式（pathogenassociationmolecularpattern，PAMP）PRR膜型分泌型Toll样受体（TLR）甘露糖受体（MR）清道夫受体（SR）MBLC-反应蛋白脂多糖结合蛋白肽聚糖磷壁酸脂蛋白酵母多糖LPSHSP双链RNA非甲基化CpG甘露糖残基磷脂酰丝氨酸PAMP模式识别受体（PRR）病原相关分子模式（PAMP）固有免疫的识别受体MR、SR、TLR等，胚系基因编码较少多样性，识别病原体或宿主凋亡细胞表面的共有特定分子结构（PAMP）PRR的配体，广泛分布于病原微生物，是病原体或宿主凋亡细胞共有的保守的分子结构，如LPS、甘露糖残基、双链RNA、磷脂酰丝氨酸等，不存在于正常宿主细胞表面，固有免疫细胞籍此区别自身与异己（二）应答特点1.通过PRR识别PAMP2.无克隆性扩增3.效应迅速4.无免疫耐受和免疫记忆TCRMHC+Ag肽MHCIMHCII内源性Ag外源性Ag（细胞内合成）（细胞外摄入）所有有核细胞APC正常肿瘤Ag

病毒AgTc（CD8+T）正常组分异常Ag（菌、寄生虫等）Th（CD4+T）提呈抗原的C被杀死（靶C）活化B、Tc、炎症反应（M

、DC、B）蛋白降解成肽、形成MHC-肽复合物、表达于C膜供T识别抗原提呈细胞（antigen-presentingcell，APC）摄取、加工、处理抗原将抗原信息提呈给T细胞一般指Mo/M

、树突状细胞（DC）和B细胞专职APC与兼职APC一、各类APC的特点树突状细胞巨噬细胞B细胞树突状细胞（dendriticcell，DC）1、鉴定树突状伪足组合性表面标志能激活初始TCD1a、CD11c、CD83MHCII协同刺激分子CD80、CD86黏附分子CD40、CD54分泌细胞因子2、来源、组织分布与分类来源：淋巴系DC、髓系DC分布：朗格汉斯细胞（上皮）并指状DC（外周淋巴组织的T细胞区）滤泡DC（淋巴滤泡）不表达MHCII3、分化、发育、成熟与迁移未成熟DC成熟DC抗原摄取、加工抗原能力强高表达MHCII、协同刺激分子（能激活初始T）组织迁移引流淋巴组织巨噬细胞（M

）：激活效应T和记忆TB细胞

通过BCR摄入抗原能有效提呈低浓度抗原二、抗原的处理和提呈内源性抗原加工提呈外源性抗原加工提呈（MHCI类途径）（MHCII类途径）（一）概念抗原处理降解、形成MHC-肽、表达于C表面抗原提呈MHC-肽被T识别内源性抗原细胞内合成如病毒、肿瘤抗原外源性抗原细胞外摄入（MHCI类途径）内源性抗原的加工提呈蛋白

蛋白酶体（含LMP）降解短肽TAP转运（选择性8—13aa）进入内质网（MHCI与肽结合形成复合物）表达于细胞膜

蛋白酶体（含LMP）TAP1.降解2.转运3.与MHCI结合内质网4.

表达于细胞表面

外源性抗原加工递呈（MHCII类途径）1.Ag摄取2.Ag降解3.MHCII装配、转运4.MHCII与肽结合5.MHCII-肽表达于细胞表面1.Ag摄取M

吞噬颗粒AgDC巨吞饮BBCR介导的胞吞Ag蛋白内体短肽

、链MHCII/li链内质网Li被降解，留CLIP与MHC结合HLA-DMMHC-肽复合物MⅡC表达于C表面2.处理提呈过程MHCI类分子内源性抗原MHCII类分子外源性抗原

MHC分子对抗原的交叉递呈LMP(低分子量多肽)：蛋白酶体的核心，参与内源性抗原的酶介。TAP:(抗原加工相关转运体)：参与内源性抗原肽的转运。Ii链：

*帮助MHCII类分子装配*帮助转运*阻止MHCII分子在内质网与内源性肽结合。CLIP：Ii链的一段序列与II类分子的抗原结合槽结合

HLA-DM：使MHCII的抗原结合槽与CLIP解离、与抗原肽结合.抗原的提呈T细胞对抗原的识别MHCI+内源性抗原肽MHCII+外源性抗原肽CD8+TCD4+T1.类型2.方式MHC-抗原肽–TCR三元体CD4/CD8-MHCII/MHCI辅助受体协同刺激分子与多种黏附分子病原体固有免疫（APC）T、B增殖、分化效应C、分子T细胞B细胞细胞免疫体液免疫Th1、Tc、M

Th2、B、Ab基本过程识别阶段活化、增殖、分化阶段效应阶段T细胞对抗原的识别及免疫应答

CD4+T（Th）

CD8+T（Tc）一、识别阶段二、活化、增殖、分化阶段1.T细胞活化涉及的分子双信号要