药物不良反应与药物警戒

关于药物不良反应与药物警戒2024/4/62“反应停”致“海豹样婴儿”第2页,共121页，2024年2月25日，星期天第3页,共121页，2024年2月25日，星期天Thalidomidebabies第4页,共121页，2024年2月25日，星期天第5页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/66蝮蛇抗栓酶致出血第6页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/67环丙沙星致皮下出血第7页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/68环丙沙星致光敏性皮炎第8页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/69环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜第9页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/610环丙沙星致双手剥脱性皮炎第10页,共121页，2024年2月25日，星期天急性肾功能衰竭致过敏性紫癜和环丙沙星和诺氟沙星第11页,共121页，2024年2月25日，星期天环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜第12页,共121页，2024年2月25日，星期天尼达尔加心律平致皮肤反应第13页,共121页，2024年2月25日，星期天尼达尔加心律平致皮肤反应第14页,共121页，2024年2月25日，星期天第15页,共121页，2024年2月25日，星期天苯甲醇与儿童臀肌挛缩症第16页,共121页，2024年2月25日，星期天国家药监局要求停止西布曲明生产、销售和使用使用西布曲明可能增加严重心血管风险，减肥治疗的风险大于效益。国家食品药品监督管理局决定停止西布曲明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用，已上市销售的药品由生产企业负责召回销毁。

西布曲明是减肥辅助治疗药物，用于体重指数(BMI)大于30kg/m2的患者，或体重指数(BMI)大于27kg/m2，且有2型糖尿病或血脂异常等其他肥胖相关风险的患者。

西布曲明于1997年在国外上市，2000年被获准在我国上市。目前国内西布曲明产品为盐酸西布曲明口服制剂，商品有曲美、澳曲轻、可秀、赛斯美、曲婷、浦秀、亭立、奥丽那、曲景、新芬美琳、希青、申之花、衡韵、苗乐、诺美亭等。（2010.10.30）分析称曲美等减肥胶囊事件暴露药品监管漏洞第17页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/618第1节药品不良反应的定义和分类第18页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/619一、药品不良反应的定义（adversedrugreaction,ADR）WHO对药品不良反应的定义：

为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，人在正常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应。我国《ADR报告和监测管理办法》ADR定义：

合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。（排除治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药、用药差错等。）第19页,共121页，2024年2月25日，星期天药品不良反应事件(Adversedrugevent,ADE)

药物在治疗过程中所发生的任何不良医学事件。ADE不一定与药物治疗有因果关系，包括：ADR药品标准缺陷药品质量问题用药失误药物滥用

ADE可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象。第20页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/621分类分类依据（一）药品不良反应的传统分类（二）根据药品不良反应的性质分类（三）WHO关于不良反应的分类（四）药品不良反应的新分类第21页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/622（一）药品不良反应的传统分类（ABC法）A型（Augmented）不良反应(与剂量有关)B型(Bizarre)不良反应(与剂量无关)C型(Chronic)不良反应（与药品本身作用无关，长期用药所致）如：非那西丁——间质性肾炎；乙胺嘧啶——视神经炎D型(Delayed)不良反应（迟发效应）如：致癌（免疫抑制剂）；致畸（苯妥英钠）第22页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/623A型与B型药物不良反应的特点及比较第23页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/624（二）根据不良反应的性质分类1、副作用(sideeffect)2、毒性作用(toxiceffect)3、后遗效应(residualeffect)4、首剂效应（firstdoseeffect）5、继发反应（secondaryreaction）6、依赖性(dependence)7、特异质反应(idiosyncraticreaction)8、变态反应(allergicreaction)9、停药反应（withdrawalreaction）10、三致反应（致癌

、致畸、致突)第24页,共121页，2024年2月25日，星期天第25页,共121页，2024年2月25日，星期天第26页,共121页，2024年2月25日，星期天（三）WHO关于不良反应的分类1991年9月WHO国际药物监测计划定义:1、副反应（sideeffect）2、不良事件（adverseevent）3、不良反应（adversereaction）4、意外不良反应（unexpectedadverseeffect）5、信号（signal）第27页,共121页，2024年2月25日，星期天副反应(sideeffect)药物常用剂量引起的与药理学特性有关的但非用药目的的作用。第28页,共121页，2024年2月25日，星期天不良事件（adverseevent）在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件，它不一定与治疗有因果关系。第29页,共121页，2024年2月25日，星期天不良反应(adversereaction)发生在作为预防、诊断、治疗疾病或改变生理功能使用于人体的正常剂量时发生的有害的和非目的的药物反应。

第30页,共121页，2024年2月25日，星期天意外不良反应(unexpectedadversereaction)为药物的一种不良反应，其性质和严重程度与标记的或批准上市的药物的不良反应不符，或者是未能预料的不良反应。第31页,共121页，2024年2月25日，星期天信号(signal)被报告一种不良事件与药物可能有因果关系的信息，这种关系在以前是未知的，或者是在文献中未能完全证实的。第32页,共121页，2024年2月25日，星期天（四）药品不良反应的新分类A类反应(augmentedreaction,扩大反应)B类反应(bugsreaction,微生物反应)C类反应(chemicalreaction,化学反应)D类反应（deliveryreaction,给药反应）E类反应（exitreaction,撤药反应）F类反应(familialreaction,家族性反应)G类反应(geneto-toxicityreaction,基因毒性反应)H类反应(hypersensitivityreaction,过敏反应)U类反应（unclassifiedreaction,未分类反应)第33页,共121页，2024年2月25日，星期天A类(augmented)反应：扩大的药物反应

可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。第34页,共121页，2024年2月25日，星期天B类(bugs)反应：某些微生物生长引起的不良反应

在药理学上是可预测的，其直接的和主要的药理作用是针对微生物体。如含糖药物引起的龋齿；抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长(药物致免疫抑制而产生的感染不属于B类反应)第35页,共121页，2024年2月25日，星期天C类(chemical)反应：化学反应

药物或赋形剂的化学性质(不是药理学性质)引起，以化学刺激为基本形式。反应的严重程度与起因药物的浓度有关(不是剂量)；典型的反应包括外渗物反应、静脉炎、注射部位疼痛、接触性皮炎。这些反应不是药理学可预知的，但了解起因药物的化学特性是可以预测的。第36页,共121页，2024年2月25日，星期天D类(delivery)反应：给药反应

因特定的给药方式引起，不依赖于制剂成份的化学或药理性质，给药方式不同，反应特性也不同。共同特点是：改变给药方式，不良反应即可停止发生。如注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞、干粉吸入剂后的咳嗽等。第37页,共121页，2024年2月25日，星期天E类(exit)反应：撤药反应

是生理依赖的表现，只发生在停止给药或剂量突然减小后(再次使用时可使症状改善)；反应发生的可能性更多与给药时程有关而不是剂量；常见的可引起撤药反应的药物有阿片类，苯二氮卓类，三环类抗抑郁药和可乐定、尼古丁等第38页,共121页，2024年2月25日，星期天F类(familial)反应：家族性反应

家族性遗传因子决定的代谢障碍，如苯丙酮酸尿，G-6-PD缺陷、镰状细胞性贫血等。西方人群

10％以上缺乏细胞色素P450-2D6，使用奎宁时可能会出现溶血，而其它个体即使奎宁用量很大也决不会发生。第39页,共121页，2024年2月25日，星期天G类(genetotoxcity)反应：基因毒性反应

许多药物能引起人类的基因损伤。

H类(hyPersensitivity)反应：过敏反应

不是药理学上可预测的也不是剂量相关的，减少剂量通常不会改善症状，必须停药。U类(unclassified)反应：未分类反应

为机制不明的反应，如药源性味觉障碍、辛伐他汀的肌肉不良反应，气体全麻药物的恶心呕吐等第40页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/641三、药品不良反应发生的原因药物方面因素机体方面的因素其它因素第41页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/642（一）药物方面的因素

1、药物作用的选择性2、药物作用的延伸

3、药物的附加剂4、药物的剂量、剂型5、药物的质量6、服药的时间第42页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/643（二）机体方面的因素1、种族差别2、性别3、年龄4、个体差异5、用药者的病理情况6、其他第43页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/644（三）其他因素给药途径联合用药用药时间医师的职业道德问题第44页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/645联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-2054药物相互作用第45页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/646间接反应胎儿畸形：反应停引起海豹儿第三代效应：己烯雌酚引起少女阴道癌对其他第三者作用：氟伏沙明第46页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/647

第2节药物不良反应监测方法和报告系统ADR报告和监测是指ADR的发现、报告、评价和控制过程。ADR监测工作始于20世纪60年代初的反应停事件1968年WHO制定《国际ADR监测计划》成立协作组，1970更名为“世界卫生组织国际药物监测合作中心”1978迁往乌普萨拉监测中心（UMC），sweden我国ADR监测始于20世纪80年代1998年我国正式加入UMC2001年2月新修订《药品管理法》对ADR报告有明确规定2004年3月卫生部和SFDA颁布《ADR报告和监测管理办法》第47页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/648药品上市前安全性试验研究的局限性病例有限研究时间有限观察期短试验对象选择范围有限(不包括特殊用药人群)用药条件控制严格(患有某些疾病不得参试)研究目的单纯(仅限于试验规定的内容)因此，加强药品上市后的监测有利于及时发现各种不良反应，特别是严重的和罕见的不良反应。为何要加强药品不良反应监测?第48页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/649

不良反应

药物

发现方法

眼粘膜与皮肤综合征普拉洛尔

自发呈报

血栓栓塞

口服避孕药 病例对照研究

肾病

解热镇痛药

自发呈报

乳酸酸中毒

苯乙双胍

列队研究

哮喘引起的死亡

拟交感气雾剂

病例对照研究

亚急性脊髓视神经病氯碘羟喹

自发呈报

女儿发生阴道癌

己烯雌酚

病例对照研究

再生障碍性贫血

氯霉素

自发呈报

黄疸

氟烷 自发呈报

腹膜后纤维变性

美西麦角

列队研究

表1自反应停事件后发现的重要药物不良反应第49页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/650及时发现严重罕见的ADR避免重复发生药品再评价的依据为政府决策提供技术支持药物流行病学与临床药理学研究基础促进生产商的自律行为ADR信息通报制度(马兜铃酸肾毒性警示)ADR监测在药品上市后安全性评价中的作用第50页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/651病例报告表和病例系列（casereportsandcaseseries）自愿呈报系统(spontaneousreportingsystem）安全趋势分析(analysisofseculartrends)病例对照研究(case-controlstudies)队列研究(cohortstudies)Meta分析法(meta-analyses)

一、ADR监测的主要方法

第51页,共121页，2024年2月25日，星期天病例报告表和病例系列病例报告是单个病人暴露某种药物并产生某种ADR的报告。病例系列是对曾暴露相同药物的同一批病人的临床结果进行评价和描述形成的报告。优点：形成药物安全信号。缺点：难以确定药物与ADR的因果关系；不能对ADR发生率进行定量评估。

第52页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/653自愿呈报系统是指国家或地区通过设立专门的ADR登记处，成立有关ADR的专门委员会或检测中心，收集、整理及分析自愿呈报的ADR资料，并负责资料反馈。是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一可行方法。第53页,共121页，2024年2月25日，星期天安全趋势分析安全趋势分析是检查在出现某种ADR的病人中使用某种药物的趋势，推测使用该药物可能导致ADR发生的原因，同时检查某种疾病（或结果）的发生趋势，推测这种结果是由发生的ADR造成的，检查这两种趋势是否相符。优点：可快速提供支持或反对某种假设的证据。缺点：缺乏个体资料，难以控制混淆因素。第54页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/655病例对照研究病例对照研究是一种回顾性研究，它是将患有某种疾病（怀疑由药物引起的ADR）的病例组与未患该病的对照组进行比较，找出两组先前药物暴露的差异，研究前者使用可疑药物的概率是否更高。优点：病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。同一次调查可对多种危险因素进行研究可利用已有资料，方法简便、快速、费用低己烯雌酚引起女儿阴道腺癌反应停引起“海豹肢畸形(phocomelia)”婴儿第55页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/656队列研究队列研究是对曾经暴露于某种特殊药物的人群和未暴露该药物的人群中发生的一种或多种ADR的频率进行比较所作的研究。有回顾性和前瞻性研究两种。回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料。优点：可以计算ADR发生率；可对多种ADR分析；可提供无偏差的药物暴露资料；在选择病例时偏差较小。第56页,共121页，2024年2月25日，星期天Meta分析法Meta分析法是系统评估临床试验资料的一种极有用的方法，通常主要用于药物治疗疗效的评估，但也可用于系统的研究药品不良反应。缺点：在查出少见和罕见的ADR方面仍显不足。第57页,共121页，2024年2月25日，星期天二、ADR的监测报告系统

自愿呈报系统集中监测系统记录联结记录应用第58页,共121页，2024年2月25日，星期天自愿呈报系统这是一种自愿而有组织的报告系统。医务人员在医疗实践中发现ADR后填表报告监测机构或通过医药文献杂志进行报道，监测机构将报表加工整理后反馈，以提高临床合理用药水平。该系统为WHO国际药物监测合作计划大多数成员采用缺点：漏报率高无法计算发生率医生难以识别以前的ADR等第59页,共121页，2024年2月25日，星期天集中监测系统集中监测系统是指在一定时间、一定范围内根据研究目的的不同，进行病源性和药源性监测。病源性监测以病人为线索，对病人用药和ADR情况进行调查了解。药源性监测以药物为线索，对一种或几种药物的ADR情况进行监测。（1）重点医院监测（2）重点药物监测优点：对药物不良反应有整体的了解。第60页,共121页，2024年2月25日，星期天记录联结记录联结是通过一定方式将各种信息联结起来，可能会发现与药物有关的事件。通过分析，提示药物与疾病之间和其他异常行为之间的关系，从而发现某类药物的不良反应。（安定与交通事故）优点：监测大量人群，可能发现罕见ADR。缺点：需要专门建立研究系统，费用昂贵。第61页,共121页，2024年2月25日，星期天记录应用记录应用是在一定范围内通过记录使用研究药物的每个病人所相关的资料，提供没有偏性的抽样人群，从而了解ADR在不同人群的发生情况，计算ADR发生率，寻找易发因素。有些国家将记录应用设计为药物上市后监测的一部分。第62页,共121页，2024年2月25日，星期天三、ADR的报告程序药品不良反应实行逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告。第63页,共121页，2024年2月25日，星期天四、ADR的报告范围我国《药品不良反应报告和监测管理办法》要求：处于新药监测期的药品报告该药品引起的所有ADR对新药监测期已满的药品报告引起的新的严重的ADR进口药品ADR的报告，据首次获准进口时间以5年为界新药监测期内药品，每年汇总报告1次新药监测期已满之当年会汇总报告1次，以后每5年一次进口药品获准之日期5年内每年汇总报告1次，满5年后每5年汇总报告1次。进口药品在其他国际或地区发生新严重ADR,代理进口单位自发现之日起1月内报告国家ADR检测中心。第64页,共121页，2024年2月25日，星期天五、ADR报告表的填写《药品不良反应/事件报告表》为重要档案资料，永久保存。务必用钢笔填写填写的内容和字迹要清楚、整洁不用不规范的符号、代号，不用草体签名报高表中选择项划“√”叙述项应准确、简明一患者填写一张报告表，专业人员填写，空间不够“附件”补充报告填写原报告编号，并在左上角注明“补充报告”第65页,共121页，2024年2月25日，星期天在线填写ADR/E报告表全国药品不良反应监测网：

第66页,共121页，2024年2月25日，星期天《2009年国家药品不良反应监测报告》数量，与2008年基本持平，638996份百万人口报告数达492份，WHO200~300份重点，新的严重的报告增幅较大14.8%，WHO30%来源，医疗机构占84.6%，美国90%企业品种，抗感染药占首位，化学药品的排名20中抗感染药有17个品种，前3位分别是左氧氟沙星、阿奇霉素、头孢曲松。剂型，59%为注射剂（前三位：清开林、参麦、双黄连）给药途径，57.9%为静脉注射第67页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/6682011年度药品不良反应报告国家药品食品管理局发布2012年5月30日第68页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/669第3节

药物不良反应因果关系评定依据及评定方法第69页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/6701、时间相关性。2、文献和理性。3、撤药结果。4、再次用药结果。5、影响因素甄别。一、药品不良反应因果关系评定依据第70页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/671二、药品不良反应因果关系评定方法

目前，karch和Lasagna评定法为准则，我国亦采用此法。将因果关系的确实程度分五级：（一）微观评定法第71页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/672符合“肯定(definite)”的标准用药后符合合理的时间顺序；从体液或组织内测得的药物浓度获得证实；符合被怀疑药物的反应特点；停止用药即可改善，或者再次用药又发生；不能由病人的疾病所解释。第72页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/673符合“很可能(probable)”的标准在药物应用之后有一个合理的时间顺序；符合药物已知的反应特点；经停药证实，但未经再给药证实；病人的疾病不能解释。第73页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/674符合“可能(possible)”的标准有合理的时间顺序；可能符合，也可能不符合已知的反应方式；可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释。第74页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/675符合“条件(conditional)”的标准时间顺序合理；与药物已知的不良反应不符；不能以疾病来解释。第75页,共121页，2024年2月25日，星期天2024/4/676符合“可疑(doubtful)”的标准不符合上述标准。反应很可能是由被怀疑药物以外的其他因素引起。第76页,共121页，2024年2月25日，星期天我国卫生部ADR中心推荐的评分法依据对以下5个问题的回答1、开始用药时间和ADR出现时间有无合理先后顺序2、所怀疑不良反应是否符合该药品已知不良反应类型3、所怀疑ADR是否可用合并用药、病人临床状态或其他解释4、停药或减量后，反应是否减轻或消失5、再次接触可疑药品是否再次出现同样反应一般参照表12-3来进行综合判断：第77页,共121页，2024年2月25日，星期天等级12345肯定++-++很可能++-+？可能++±±？可疑+-±±？不可能--+--注：+肯定；-否定；±难以肯定或否定；？情况不明第78页,共121页，2024年2月25日，星期天项目是否不知道1.该反应以前是否已有报道+1002.不良反应是否在使用怀疑药物以后出现+2-103.当所疑药物停用后，使用特异对抗剂后不良反应是否改善+1004.再次使用所疑药物，不良反应是否再次出现+2-105.是否有其他药物之外的原因引起反应-1+206.给安慰剂后这种反应是否再次出现-1+107.血中及其他体液中药物浓度是否为已知中毒浓度+1008.增大药物剂量反应是否加重；较少药物反应是否减轻+1009.病人曾用过相同或类似的药物是否也有相同或相似反应+10010.该不良反应是否有客观检查预以确认+100计分推算法（Naranjo法）评定因果关系等级注：总分≥9分，肯定；5~8分，很肯能；1~4分，可能；≤0分，可疑第79页,共121页，2024年2月25日，星期天（二）宏观评定法二、药品不良反应因果关系评定方法

宏观评价又称数据集中后评价，即收到一批同类报表后，经系统研究和分析后统一评价，可产生药物警戒信号、采取措施等。一般分三期：1、信号出现期；2、信号加强期；3、信号评价期；

宏观评定涉及流行病学专业知识和统计学知识第80页,共121页，2024年2月25日，星期天第4节药物不良反应与药源性疾病第81页,共121页，2024年2月25日，星期天

是指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，因药物的原因而导致机体组织器官发生功能性或器质性损害，引起生理功能、生化代谢紊乱和组织结构变化等不良反应，由此产生各种体征和临床症状的疾病。它不仅包括药物在正常用法情况下所产生的不良反应，而且包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病，一般不包括药物过量导致的急性中毒。

药源性疾病(drug-induceddiseases，DID)第82页,共121页，2024年2月25日，星期天一、药源性疾病的分类

1．按病因学分类按病因学分类是指按照引起药源性疾病的药品不良反应类型，将其分为与剂量相关的药源性疾病(A型药品不良反应)和与剂量不相关的药源性疾病(B型药品不良反应)。第83页,共121页，2024年2月25日，星期天2．按病理学分类按病理学分类是指按照药源性疾病的病理学特点，将其分为功能性改变的药源性疾病和器质性改变的药源性疾病。前者指药物仅仅引起人体器官或组织功能的改变，这种变化多数为暂时的，停药后能迅速恢复正常，无病理组织变化。第84页,共121页，2024年2月25日，星期天3．按量效关系分类按量效关系分类是指根据药理学和毒理学的量效关系概念进行分类，同时考虑药物对机体的影响和机体对药物的处置过程，将药源性疾病分为：量效关系密切型(A型)、量效关系不密切型(B型)、长期用药致病型和药物后效应型。这样的分类方法是比较合理的分类方法，但应用起来欠方便。第85页,共121页，2024年2月25日，星期天4．按给药剂量及用药方法分类(1)与剂量有关的反应：常与药物毒性和用药剂量有关，一般可以预测和逆转，其发生与药物制剂的差异如不同厂家的药品因附加剂不同所致生物利用度改变而致药源性疾病有关，也与药代动力学差异和药效学差异有关。(2)与剂量无关的反应：此类反应一般难以预测和逆转，包括过敏反应、免疫学反应和药物遗传学的影响。(3)与用药方法有关的反应：包括长期用药骤然停药所致反跳现象；联合用药时停用或改用具有酶促、酶抑、蛋白结合率高及药理作用强烈的药物；给药途径不当如泛影葡胺用于椎管造影可引起死亡，应缓慢静注的药物若静注过快常可致药源性急症或死亡等。第86页,共121页，2024年2月25日，星期天5．按药理作用及致病机制分类(1)由药物的药理作用增强或毒副作用所致的DID。(2)与正常药理作用完全无关，主要由药物的异常性及病人的异常性所致的意外特异性DID。(3)由于药物相互作用所致的DID。(4)由于药物的杂质、异常性及污染所致的药源性疾病。

第87页,共121页，2024年2月25日，星期天6.根据药源性疾病发病的快慢分:急性药源性疾病慢性药源性疾病；7.按照疾病所累及的器官系统分:药源性肝脏疾病药源性肾脏疾病药源性消化系统疾病药源性血液系统疾病等。第88页,共121页，2024年2月25日，星期天二、诱发药源性疾病的因素

1．不合理用药

①不了解病人的用药史；②联合用药时，忽视药物间的相互作用；③不注意患者原有疾病及机体重要脏器的病理；④无明确治疗目的用药，不了解药物的药理特点；⑤病人未经医师许可擅自用药；⑥用药时间过长，剂量偏大，药物蓄积致中毒；⑦对老年患者、体弱患者或幼儿未作剂量调整；⑧用药方法和剂量选择不当，引起过敏反应；⑨经济利益驱使处方者用药面较少或过杂。第89页,共121页，2024年2月25日，星期天

2．机体易感因素

(1)乙酰化代谢异常：

(2)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷：

(3)红细胞生化异常：

(4)性别：

(5)年龄：第90页,共121页，2024年2月25日，星期天三、药源性疾病的防治

1．加强认识，慎重用药加强对药源性疾病的认识，普及药源性疾病的知识，使卫生工作者与大众重视DID知识及其诊治，重视DID的危害，慎重选用药物。第91页,共121页，2024年2月25日，星期天

2．加强管理认真贯彻《药品管理法》，加强药品的监督管理，是预防药源性疾病的法律措施。对药品生产、经营企业和医院制剂实行许可证制度；严格药品标准审定，颁布药品品种的审批权限；对麻醉药品、精神药品、放射性药品、毒性药品由国家实行特殊管理；加强中药材管理；严格进口药品和出口药品的审批原则；对制售假劣药的单位和个人进行严厉打击；凡违反《药品管理法》者，必须承担法律责任；依法打击不科学、不真实的虚假广告等。第92页,共121页，2024年2月25日，星期天3．加强临床药学工作

药学与临床工作相结合是预防药源性疾病的重要措施。医师与药师应面向临床病人。了解药物的药效学与药动学规律，不良反应的性质和程度，对其安全性、有效性做出评价，以决定病人是否应用；以病人为对象，综合运用药理学和药剂学做好防范措施，确保用药安全；对作用强烈，治疗指数低的药物进行血药浓度测定，为调整给药量提供科学依据。第93页,共121页，2024年2月25日，星期天①要明确诊断，依据病情和药物适应证，正确选用药。②根据治疗对象的个体差异制订给药方案是否合理；③监督病人的用药行为，观察药物疗效和不良反应；④要慎重使用新药，应参阅有关资料，实行个体化用药；⑤根据病情缓急、用药目的及药物性质，确定给药方案；⑥尽量减少联合用药；⑦药师护士发放药物应做到“三查七对”。4．坚持合理用药正确、有效、安全的用药是预防药源性疾病的有效措施。第94页,共121页，2024年2月25日，星期天5．加强医药科普教育运用大众传播媒体及一切可能的场合，提高全民族的卫生防病知识是预防药源性疾病的基本措施。崇尚科学，有病去医院看医生，不求神拜佛，不迷信“神医”和街头游医；自行购药要接受医院医生的指导，不轻信广告宣传，不迷信“祖传名医”、“祖传秘方”和“百病皆治”；用药要规范，不要随意加量，不要随意停药，也不要随意延长用药时间，要尽量做到按时用药，漏服要补上；另外，医药护技人员高尚的医德、良好的服务、耐心的解释会增强治疗的信心，防止病人乱投医，滥用药。第95页,共121页，2024年2月25日，星期天6．加强药品不良反应监测报告制度

向国家药品管理机构报告药物引起的任何严重或意外变化是预防药源性疾病再发生的必要措施。第96页,共121页，2024年2月25日，星期天第5节药物警戒第97页,共121页，2024年2月25日，星期天一、概述

1974年，法国人首先创造了“药物警戒”(pharmaco-vigilance，PV)的概念。尽管法国开展药物安全监测比最早建立药物监测体系的欧美国家晚了10余年，但法国人却通过这个概念赋予药物安全以新的内涵。药物警戒可以理解为监视、守卫，时刻准备应付可能来自药物的危害。中国作为国际药物监测合作计划的成员国正致力于引进这一先进理念和方式，加强国际交流。第一届中国药物警戒研讨会于2007年11月29日在北京隆重开幕。第98页,共121页，2024年2月25日，星期天（一）药物警戒的定义

WHO关于药物警戒的定义和目的如下：药物警戒是与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。药物警戒不仅涉及药物的不良反应，还涉及与药物相关的其他问题，如不合格药品、药物治疗错误、缺乏有效性的报告、对没有充分科学根据而不被认可的适应证的用药、急慢性中毒的病例报告、与药物相关的病死率的评价、药物的滥用与错用、药物与化学药物、其他药物和食品的不良相互作用。第99页,共121页，2024年2月25日，星期天（二）药物警戒的主要工作内容药物警戒从用药者安全出发，发现、评估、预防药品不良反应。要求有疑点就上报，不论药品的质量、用法、用量正常与否，更多的重视以综合分析方法探讨因果关系，容易被广大报告者接受。药物警戒的主要工作内容包括：①早期发现未知药品的不良反应及其相互作用；②发现已知药品的不良反应的增长趋势；③分析药品不良反应的风险因素和可能的机制；④对风险／效益评价进行定量分析，发布相关信息，促进药品监督管理和指导临床用药。第100页,共121页，2024年2月25日，星期天（三）药物警戒的目的药物警戒的目的包括：①评估药物的效益、危害、有效及风险，以促进其安全、合理及有效地应用；②防范与用药相关的安全问题，提高患者在用药、治疗及辅助医疗方面的安全性；③教育、告知病人药物相关的安全问题，增进涉及用药的公众健康与安全。

药物警戒的最终目标为合理、安全地使用药品；对已上市药品进行风险／效益评价和交流；对患者进行培训、教育，并及时反馈相关信息。第101页,共121页，2024年2月25日，星期天（四）药物警戒的意义

在加快新药上市审批的同时，必须加快对药品不良反应的监控。从宏观上来说，药物警戒对我国药品监管法律法规体制的完善具有重要的意义，这是仅仅进行药品不良反应监测工作所不能达到的。开展药品不良反应监测工作对安全、经济、有效的使用药品是必需的，但药品不良反应监测工作的更加深入和更有成效离不开药物警戒的引导。药物警戒工作既可以节约资源，又能挽救生命，这对处于社会主义初级阶段的我国来说具有重要的意义。第102页,共121页，2024年2月25日，星期天二、药物警戒与药品不良反应监测

药物警戒与药品不良反应监测具有很多的相似之处。最主要的在于，它们的最终目的都是为了提高临床合理用药的水平，保障公众用药安全，改善公众身体健康状况，提高公众的生活质量。第103页,共121页，2024年2月25日，星期天

药物警戒与药品不良反应的区别主要在于：1．药物警戒不等于药品不良反应监测

(1)监测对象不尽相同：

(2)工作内容不尽相同：2．药物警戒与药品不良反应监测的工作本质不同药品不良反应监测工作集中在药物不良信息的收集、分析与监测等方面，是一种相对被动的手段。而药物警戒则是积极主动的开展药物安全性相关的各项评价工作。第104页,共121页，2024年2月25日，星期天第6节药物流行病学在药品不良反应监测中的作用第105页,共121页，2024年2月25日，星期天一、药物流行病学的定义

药物流行病学(pharmacoepidemiology)是临床药理学(clinicalpharmacology)与流行病学(epidemiology)两个学科相互渗透、延伸而发展起来的新的医学研究领域。1984年至今，有两个代表性定义：一是“药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用”（Porta和Hartzema，1987）；二是“药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗”(Last，1988)。第106页,共121页，2024年2月25日，星期天

1995年我国专家建议将药物流行病学定义为：药物流行病学是运用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的应用科学。

药物流行病学的研究对象是人群，研究范畴主要有药物利用研究、药物有利作用研究、药物经济学研究、药物相关事件和决定因素的分析及药物安全性研究等。

药物流行病学的目的是描述、解释、验证和控制一定时间、空间与人群中，某种药物的使用情况和效应分布及其决定因素，并据此制定相应对策，以达到合理用药，降低疾病发生率的目的。第107页,共121页，2024年2月25日，星期天二、药物流行病学的主要任务

1．上市前临床试验的设计和上市后药物有效性再评价2．上市后对药品不良反应或非预期作用的监测3．国家基本药物遴选4．药物利用情况的调查研究5．药物经济学研究第108页,共121页，2024年2月25日，星期天三、药物流行病学的主要研究方法

（一）描述性研究描述性研究是药物流行病学研究的起点。它通过描述与药物有关的事件在人群、时间和地区的频率分布特征和变动趋势，通过对比提供药物相关事件发生和变动原因的线索，为进一步的分析性研究打下基础。1、病例报告：即可疑的药品不良反应的自发报告。2、生态学研究：是指在ADR调查中，某种疾病和具有某些特征者在不同人群、时间和地区中所占的比例。3、横断面调查：是指研究在特定时间与特定范围人群中的药物与相关事件的关系。第109页,共121页，2024年2月25日，星期天

病例报告药物上市后引起罕见的不良反应，甚至DID的初次报道多来自医生的病例报告。病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定；一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论；对药物与常见或迟发的ADR或D