从降尿酸药选择认识肿瘤溶解综合征防治

从降尿酸药的选择认识

肿瘤溶解综合征的防治曹洋Your

textheretoaddyourtext.heretoaddyourtext.heretoaddyourtext.010203肿瘤溶解综合征TLS病例摘要0102病种简介预防和治疗03病例摘要

患者，男，72岁主诉：发现皮肤包块2年余，加重2个月诊断：非霍奇金淋巴瘤（原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤）治疗：在营养心肌、抑酸、止吐及水化、碱化的基础上给予CDOP方案（C环磷酰胺0.8gd1、D多柔比星脂质体20mgd1~2、O长春新碱1mgd1、P甲泼尼龙40mgd1~5）化疗第二日血尿酸及血钾明显升高，急予别嘌醇等对症治疗

思考？别嘌醇可增加环磷酰胺的骨髓抑制是否可以建议换用苯溴马隆促尿酸排泄？TLS定义大量肿瘤细胞发生迅速死亡、溶解，释放出细胞内物质进入血液导致代谢异常和电解质紊乱，而发生的一组症候群。少尿性肾衰竭代谢性酸中毒高钾血症高磷血症高尿酸血症低钙血症TLS临床表现发病率1.1%-6%死亡率36%发生TLS的相关肿瘤成神经管细胞瘤胃肠道腺癌乳腺癌小细胞肺癌生殖细胞肿瘤急性淋巴细胞白血病高度恶性淋巴瘤

骨髓瘤TLS的促发因素最多发生于细胞毒药物化疗。TLS也可发生于非细胞毒药物的治疗，如糖皮质激素，细胞因子（如干扰素），放射和发热等。化疗是导致TLS的首要因素，TLS多发生于化疗后1～7天（尤以48～72h），这时肿瘤细胞溶解达高峰。自发性肿瘤溶解综合征TLS的发病机制大量肿瘤细胞迅速崩解，将细胞内阴离子、阳离子、蛋白质和核酸代谢产物大量释放于血液尿酸、血磷、血钾、尿素浓度的增加超出了机体的自我平衡能力TLS危险因素Table．CharacteristicsofpatientswithTLS12345高钾血症血液生化改变高磷酸血症／低钙血症高尿酸血症代谢性酸中毒

氮质血症和肾功能不全高钾血症TLS发生尿酸性肾病，使钾排出减少血钾

肿瘤细胞溶解，大量钾进入血流TLS发生的代谢性酸中毒，使细胞外液的H+进入细胞而细胞内的K+释出细胞外血钾

血钾

血清钾的迅速升高可导致心律失常和突然死亡化疗后12-48小时高磷酸血症／低钙血症恶性细胞磷含量更高细胞迅速崩解至大量无机盐释放继发性低血钙磷酸钙沉积于肾小管加重肾衰竭幼稚淋巴细胞中磷含量较成熟的淋巴细胞多4倍增高的磷酸根离子与血液中的游离钙结合，形成磷酸钙排出体外高尿酸血症血尿酸升高与外周血白细胞数有关巨大肿块(＞10cm)化疗后肿瘤细胞溶解，使嘌呤代谢产物尿酸在血中浓度显著增加血尿酸的浓度取决于尿酸生成速度和肾脏排出之间的平衡01020304WBC数在15x109/L以上的患者血尿酸与WBC数在15x109/L以下的患者比较，有显著性差异(P<0.05)

高尿酸血症尿尿酸排出增多，尿pH值低尿酸以尿酸结晶的形式存在大量尿酸结晶在肾小管、肾盂、肾盏、输尿管沉淀发生阻塞，导致急性肾功能衰竭表现为少尿、无尿及迅速发展为氮质血症氮质血症和肾功能不全肿瘤溶解磷酸盐沉淀于肾小管肿瘤直接损伤出现少尿或无尿尿酸的结晶沉淀于肾小管、肾盂及输尿管尿尿酸排出增多血尿酸显著增高CAIRO-BISHOP诊断标准预防如何识别高危病人？病理生理高白细胞的肿瘤病人大包块的肿瘤病人(＞10cm)高LDH的肿瘤病人(高于正常两倍)既往有肾功能不全的病人在化疗前血磷和血尿酸水平增高的病人具有强大杀伤功能的药物可引起TLS：皮质类固醇、环磷酰胺、顺铂、甲氨蝶呤、依托泊苷噻嗪类利尿剂、阿司匹林、顺铂、乙醇、肾上腺素、茶碱等药物因能增加尿酸水平而增加TLS的风险药物影响对TLS的高危人群是否应延迟抗肿瘤药物的治疗?小化疗预处理加强水化、碱化尿液治疗白血病时，如初诊患者白细胞>100×109／L，则须采用白细胞去除术或给予羟基脲以减少白细胞瘀滞的发生。预防—降尿酸别嘌醇预防性使用重组尿酸氧化酶拉布立酶可催化尿酸氧化成尿囊素，其溶解度为尿酸的5～10倍，易于排泄。降尿酸效果显著优于别嘌醇阻断尿酸生成化疗前1-2天开始应用对于即将接受化疗的高度恶性肿瘤患者尤其是高度恶性淋巴瘤或急性白血病患者预防—水化和碱化5％NaHC03使尿pH值维持在6.15-7.15，以防结晶沉淀不宜将尿pH值提高到7.15以上，会加重肾损输液量不应少于3000ml/m2保持尿液量在100ml/（m2·h）以上以尽快排出尿酸水化碱化碱化尿液能增加尿酸排出但黄嘌呤及次黄嘌呤的溶解度反而下降加上别嘌醇的应用，黄嘌呤等代谢产物水平增加碱性化尿液可能导致黄嘌呤结晶在肾小管沉积从而加重肾脏损害预防TLS风险评估低风险患者可以谨慎监测，可以考虑别嘌醇中危患者应进行7天的别嘌醇预防和水化治疗直至TLS风险消失高危患者应接受拉布立酶和水化预防拉布立酶可防止大多数TLS发生，但必须谨慎监测，需要的话可进行重复剂量治疗当使用拉布立酶预防TLS时，不需加用别嘌醇，可能会降低拉布立酶的疗效在TLS预防法中不建议进行尿液碱化

紧急处理-监护和检查监护检查必要的心电监护监测病人的生命体征监测出入量血尿素氮、尿酸钠、钾、钙、磷LDH--乳酸脱氢酶LDH可作为肿瘤增殖快、负荷大、对治疗敏感的重要指标LDH

下降也是肿瘤溶解发生率下降和好转的一个明显标志紧急处理-水化静脉水化输液量和速度低渗或等渗液3L/m2·d，维持每天尿量3L以上开始治疗前24-48h应用，治疗完成后继续应用48-72h根据每个病人的心脏功能和尿量进行调整可给予排钾利尿剂：呋塞米0.5~1mg/Kg若仍不能保证足够尿量，可静脉应用甘露醇200~500mg/kg如果仍尿量不够，适当增加剂量但不必持续应用要严格观察静脉补液和甘露醇的应用避免液体过量，发生肺水肿和潜在的充血性心力衰竭严格观察紧急处理-碱化纠正酸中毒

--NaHCO3予碳酸氢钠(口服或静滴)，使尿PH值>7.0一旦高尿酸血症纠正，应停止碱化尿液利弊可减少尿酸沉积PH值过高会引起继发性黄嘌岭和磷酸钙在肾内的结晶，并加重低钙症状紧急处理-纠正高血钾血钾≥6mmol/l或钾浓度从基线增加25%的患者应当进行心脏监测10％葡萄糖酸钙（100~200mg/kg）抵抗高血钾对心脏的影响；低钙不易矫治应考虑低血镁存在,可缓慢静脉滴注硫酸镁25~100mg/kg；袢利尿剂，如呋塞米；极化液-10％GS+胰岛素（4g

GS：1IU

RI）促进钾离子进入细胞内，15min起效，可维持12h；降钾树脂-聚苯乙烯磺酸钠，可于胃肠道内进行钠钾交换；

血钾>6．5mmol／L时行可行血液透析。紧急处理-高磷血症

通过治疗高磷血症，低钙血症可自行校正氢氧化铝凝胶：50mg/kg.次，q8h复方氢氧化铝片：每4~6小时口服1~2g

醋酸钙：6片/天与磷酸形成磷酸钙排出体外低磷饮食延缓磷从肠道吸收紧急处理-低钙血症10%葡萄糖酸钙短期治疗密切监测钙浓度，磷酸盐浓度和肾功能利弊控制低钙症状增加钙磷的沉积不治疗无症状低钙血症

紧急处理-高尿酸血症在预防药的情况下有效除了在缺乏G6PD或对拉布立酶过敏时，不作为确定TLS的选择药物利弊阻断黄嘌呤和次黄嘌呤转化为尿酸预防和治疗高尿酸血症所致的急性肾功能不全

对已形成的尿酸无效，需2~3天才起效增加黄嘌呤体内堆积可能导致黄嘌呤肾病的发生拉布立酶：0.2mg/kg/d治疗持续时间由临床缓解决定拉布立酶不会造成尿酸前体黄嘌呤的堆积但该药费用较高

紧急处理血钾≥6.5mmol/L血尿素氮21.4~28.6mmol/L或血肌酐442umol/L以上持续性高尿酸血症血尿酸≥0.6mmol/L血磷>0.1g/L少尿2天以上难治性的流体潴留以上治疗无效符合下列条件之一可进行性血透血液透析血液透析透析持续至肾功能、严重电解质紊乱得到足够复原，尿排出量恢复紧急处理水合流体中不能加入钾

在TLS治疗中不建议进行尿液碱化别嘌醇不作为确定TLS的选择药物确定TLS患者应当接受拉布立酶治疗不应治疗无症状低钙血症有症状低钙血症应当接受葡萄糖酸钙短期治疗，并密切监测钙、磷浓度和肾功能钾浓度≥6mmol/l或钾浓度从基线增加25%的患者应当进行心脏监测难治性流体潴留，高钾血症，高尿酸血症，高磷血症或低钙血症是肾透析的适应症TLS治疗不建议进行腹膜透析透析应当持续至肾功能、严重电解质紊乱得到足够复原，尿排出量