HBV相关肝硬化的临床诊断评估和抗病毒治疗的综合管理解读上

内容背景流行病学自然史临床诊断和评估HBV相关肝硬化的抗病毒治疗患者随访、监测及管理未来研究方向推荐意见起草背景1各国指南都明确了抗病毒治疗对HBV相关肝硬化的重要价值指南对诊疗细则的阐述尚无法满足实际需求国内诊疗现状循征医学证据分级水平及依据流行病学肝癌肝硬化慢性肝炎慢性HBV感染进展为肝硬化的5年累积发生率约为8%-20%包括684例CHB患者的前瞻研究显示，肝硬化的年发病率约为2.1%，持续HBeAg血清阳性者更高，达到3.5%LiawYFetal;HepatolInt,2008,2(3):263-283.肝硬化发生主要危险因素：持续高病毒载量3582例台湾未治HBV感染者前瞻队列研究HBV载量<300~106

copies/mL患者中：肝硬化累积发生率介于4.5%~36.2%，随HBV-DNA水平而升高相对危险度：104~105

copies/mL=>2.5105~106copies/mL=>5.6>106

copies/mL=>6.5

1.IloejeUH.Gastroenterology.2006;130(3):678-86.持续高病毒载量可独立预测肝硬化发生，但HBV基因型与疾病进展的关系尚需证实肝硬化发生的其他危险因素年龄>45岁肝硬化累积发生率年龄>45岁年龄≦45岁男性女性糖尿病无糖尿病随访（年）随访（年）随访（年）年龄性别糖尿病1.HuoTI,etal.EurJGastroenterolHepatol.2000;12:687-6932.ColinJF,etal.Hepatology1999;29(4):1306-1310.HBV相关肝硬化自然史Cheng-YuanPeng,etal.

JHepatol.2012;57:442-50.代偿期和失代偿期肝硬化患者的5年生存率分别为84%和14%。代偿期肝硬化病毒复制活跃肝硬化（HBV-DNA>2000IU/ml）无病毒复制活跃肝硬化？~10%/年~1.5%/年HBsAg消失~4%/年7~10%/年肝炎发作14%年~6%/年失代偿~8%/年肝细胞癌死亡或肝移植~15%/年~2%/年1%/年HBeAg状态与生存率间并未建立明确关联。尚无研究评估基线HBVDNA水平对失代偿患者生存期的影响。基线病毒载量和持续病毒复制在HCC发生中的作用仍需进一步研究阐明。死亡原因多为：肝衰竭、HCC、静脉曲张破裂出血和自发性腹膜炎。8临床诊断和评估HBV相关肝硬化的临床诊断建立HBV相关肝硬化临床诊断的必要条件包括：组织学或临床提示存在肝硬化的证据；病因学明确的HBV感染证据。其他常见肝硬化病因如HCV感染、酒精、药物等需通过病史或相应检查加以明确或排除完整的诊断包括：

病因学、代偿/失代偿状态和并发症情况临床诊断：存在肝硬化的证据10诊断时需综合考虑临床表现、实验室检查、影像学、组织病理学等诸多依据肝组织活检是肝硬化组织病理学诊断的金标准代偿期肝硬化的诊断需肝组织活检才能确诊非创诊断技术如肝脏硬度测定可避免部分患者肝组织活检，中国人群中如检测值高于14.1kPa，可作为肝硬化诊断时的参考，但实践中应注意其他因素对检测值的影响ColliA.Radiology.2003;227(1):89-94.BonnardP.TropMedHyg,2010,82(3):454-458.肝脏硬度评估小组.瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见[J].中华肝脏病杂志,2013,21(6):420-424.临床诊断：存在HBV感染的证据HBsAg阳性史超过6个月且目前HBsAg和（或）HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染，包括CHB慢性HBV携带者/慢性非活动性HBsAg携带者隐匿性CHB中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-24临床评估建立临床诊断时的最初评估和治疗随访阶段的后续评估全面的评估至少应包括：病毒复制状况肝脏功能及其代偿能力并发症HCC筛查临床评估：病毒复制状况初始治疗后应每1-3个月检测一次，以后每3-6个月一次定期检测HBVDNA。血清学指标可适时检测，但不必过于频繁。临床评估：肝脏功能及其代偿能力肝脏生化学指标ICG试验Child-Pugh分级MELD模型：评估各种肝硬化近3月的死亡风险R=3.8×ln[胆红素(mg/dL)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[肌酐(mg/dL)]+6.4×(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)Child-PughA、B、C级肝硬化患者的1年生存率分别为100%、80%和45%临床评估：并发症1、2、3、4、5期1年死亡率分别为<1%、3%~4%、20%、50%和>60%ArvanitiV,etal.Gastroenterology,2010,139(4):1246-1256,临床评估：HCC筛查HBV感染和肝硬化均为HCC发生的高危因素，因此，HBV相关肝硬化患者即使检测不出HBVDNA，亦应筛查HCC。可采用AFP和肝脏超声进行常规筛查对年龄≥35岁的男性、有HBV和（或）HCV感染、嗜酒、有HCC家族史的高危人群，每6个月进行一次筛查。对AFP>400μg/L而超声未发现肝脏占位者，在排除其他可能引起AFP增高的因素后，应行CT和（或）MRI等检查。如AFP升高未达诊断水平，还应密切监测AFP的动态变化，并将超声筛查间隔缩短至1-2个月，必要时CT和（或）MRI检查；如高度怀疑HCC，可考虑DSA肝动脉碘油造影17HBV相关肝硬化的抗病毒治疗18治疗目标各国指南代偿性肝硬化失代偿性肝硬化2010中国指南1延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求2009AASLD2持续抑制病毒复制,阻止肝病进展改善生活质量和延长存活时间2012APASL3持续抑制病毒复制，防止肝脏功能失代偿延长生存期2012EASL4阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展提高生活质量，延长生存期1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-242.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.

2012;6(3):531–5614.EASL.JHepatol

2012;.57(1):167-85治疗目标总体治疗目标总体治疗目标是通过长期、最大限度地抑制HBV而阻止疾病进展，延缓和减少失代偿期肝硬化、HCC或死亡等终点事件的发生，提高患者生活质量，延长生存期。代偿期肝硬化的首要目标阻止或延缓肝功能失代偿和HCC的发生失代偿性肝硬化的首要目标维护或改善残存的肝脏功能，延缓或减少肝硬化并发症和HCC的发生以及对肝移植的需求21治疗指征抗病毒治疗减少早期肝硬化患者疾病进展22疾病进展发生率（％）月疾病进展发生率（％）月安慰剂17.7%NUCs7.8%P=0.001LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.疾病进展定义为：失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张、肝病引起的死亡。下降55.6%越早抗病毒治疗死亡风险越低23基线（月）HBV相关肝硬化患者应尽早接受抗病毒治疗JClinGastroenterol2011;45:818–823抗病毒治疗显著减少代偿期患者并发症核苷(酸)类抗病毒治疗患者的远期并发症发生率为8.5%，显著低于未治疗者的26.9%

ZhangQQ,etal.VirolJ.2011;8:72*长期并发症定义为：CHB引起的致死、HCC、或失代偿期肝硬化。代偿期肝硬化抗病毒治疗指征HBeAg(+)HBeAg(-)2010中国指南1HBVDNA≥104cp/ml无论ALT正常或升高HBVDNA≥103cp/ml无论ALT正常或升高2009AASLD2HBVDNA>2,000IU/ml（相当104cp/ml），无论ALT正常或升高2012APASL3HBVDNA>2,000IU/ml（相当104cp/ml）2012EASL4只要HBVDNA可测，即使ALT正常，需考虑治疗1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-242.AASLD.Hepatology,2009;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.

2012;6(3):531–5614.EASL.JHepatol

2012;.57(1):167-85决定是否开始治疗的唯一因素是HBVDNA水平抗病毒治疗显著降低CTP及MELD评分ETV与ADV治疗慢性乙肝肝硬化失代偿患者疗效（048研究）96周结果Child-Turcotte-Pugh评分改善≥2