肿瘤免疫治疗相关不良反应处理朱铁年

朱铁年主任医师教授博士研究生导师解放军联勤保障部队第九八〇医院肿瘤科主任中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会委员中国临床肿瘤学会肿瘤血管靶向治疗专委员会委员中国抗癌协会肿瘤标志委员会委员全军医学科委会肿瘤学专业委员会委员河北省医学会肿瘤学分会常委河北省抗癌协会理事河北省抗癌协会肿瘤内科分会副主任委员解放军医药杂志和临床误诊误治杂志编委。1精品PPT·借鉴参考第一页，共三十七页。肿瘤免疫治疗相关不良反应管理中国人民解放军白求恩国际和平医院肿瘤科朱铁年10-2020-ONCO-1273727-0000仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发2精品PPT·借鉴参考第二页，共三十七页。主要内容1ICB引起免疫相关不良反应的机制及其特征2ICB引起的免疫相关不良反应，应如何管理？第三页，共三十七页。不同免疫检查点抑制剂之间，作用时间和位点不同9.JacobJA.JAMA.2015Nov24;314(20):2117-9.尽管均为免疫检查点抑制剂，CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的作用时间和位点并不相同。CTLA-4是一种抑制受体，当与抗原提呈细胞上的B7蛋白结合时，可以下调T细胞的活化。PD-1是一种抑制受体，当与PD-L1或PD-L2配体结合时，可以下调T细胞的活化。PD-1和CTLA-4检查点抑制剂分别通过抑制肿瘤细胞和抗原提呈细胞来抑制T细胞活化。第四页，共三十七页。在免疫检查点抑制剂带来持续显著获益的同时，

也可能引起一系列免疫相关不良反应免疫检查点抑制剂治疗可能引起一系列免疫相关不良反应（(immune-relatedadverseevent,irAEs），这些irAEs可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝脏、内分泌、生殖、皮肤、神经、血液、骨骼肌肉等多个系统11；大多数irAE是轻至中度的，偶尔会发生危及生命的irAEs12；皮肤、肠、内分泌、肺和肌肉骨骼不良反应相对常见12；心血管、血液、肾脏、神经和眼部副作用也可发生，但相对少见12。11.ChampiatS,etal.AnnOncol.2016Apr;27(4):559-74.12.PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.免疫检查点抑制剂可能引起的irAEs第五页，共三十七页。免疫检查点抑制剂所引起的irAEs

与传统化疗所引起的不良反应存在本质不同13.BrahmerJR,etal.Journalofoncologypractice,2018,14(4):247-249.14.王雅坤,张小田.免疫检查点抑制剂的毒性风险分析[J].临床肿瘤学杂志,2017,53:7.15.TripathyD,LacoutureME.AdverseEventswithTargetedTherapiesandImmunotherapies[J].2016.发生机制发生模式处理方式化疗相关不良反应机制尚不明确，通常为非特异性的，而在某些情况下，是特异的呈剂量依赖和周期依赖；化疗周期越多，毒性越严重且越频繁；呈相加或协同性：联合多种不同化疗药物，毒性越严重通常在停药后可恢复免疫相关不良反应(irAEs)与药物作用机制有关，激活的免疫系统不仅作用于肿瘤，还作用于身体其他组织呈剂量依赖性，但非周期依赖性：在治疗1或2周期时，就可能出现毒性反应可能需要停药，并治疗毒性由于免疫疗法作用机制与传统化疗不同，因此，这种疗法会引起独特的治疗反应以及相应的不良反应13；免疫疗法所导致的不良反应与传统化疗药物所导致的不良反应存在本质的不同13,14。irAEs与化疗不良反应的区别15第六页，共三十七页。与化疗引起的不良反应相比，

irAEs整体发生率较低，耐受性较好16.ManJ,etal.AsiaPacJClinOncol.2018Jun;14(3):141-152.一项荟萃分析，共纳入了20项随机对照研究，包含10794例患5种不同肿瘤的患者，比较免疫检查点抑制剂与化疗或其他联合方案治疗的不良事件发生相对风险。研究旨在对免疫检查点抑制剂治疗所引起的致死性毒性、不良事件和停药不良事件风险进行定量风险。RR（95%CI）与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂发生不良事件的风险致停药的irAEs0.42（0.35-0.51）↓58%3-5级irAEs0.39（0.26-0.58）↓61%任何级别0.48（0.44-0.46）↓52%meta分析：PD-1/PD-L1抑制剂vs化疗的各种不良反应发生风险第七页，共三十七页。与化疗引起的不良反应相比，

irAEs可能存在延迟发作12.PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.剂量限制性毒性阈值治疗窗疗效阈值治疗时间时间生物学效应/血浆浓度免疫治疗作用警告化疗免疫治疗与化疗相比，免疫治疗所引起的免疫相关不良事件可能存在延迟发作，且持续时间较长。免疫检查点抑制剂的延迟效应可能发生在启动抗PD-1治疗后的1年内，医生在患者随访时不能忽略了这一点。第八页，共三十七页。不同检查点抑制剂的irAEs发生率17.DeVelascoG,etal.CancerImmunolRes.2017Apr;5(4):312–318.免疫相关毒性PD-1/PD-L1抑制剂相对风险(95%CI)CTLA-4抑制剂相对风险（95%CI）P值所有等级结肠炎3.36(1.36-8.33)11.3(6.05-21.1)0.054AST1.71(1.01-2.89)1.92(0.94-3.93)0.745皮疹1.59(0.90-2.82)3.94(3.02-5.14)0.006甲状腺功能减退8.05(4.26-15.2)4.64(1.42-15.2)0.352肺炎3.85(1.23-12.1)11.1(0.62-199.8)0.562高等级结肠炎2.47(0.90-6.72)22.5(6.37-79.4)0.021AST1.26(0.38-4.16)5.06(1.26-20.3)0.168皮疹0.91(0.40-2.10)3.55(1.37-9.19)0.052甲状腺功能减退0.85(0.25-2.84)2.02(0.39-10.5)0.421肺炎1.49(0.80-2.79)3.02(0.12-74.0)0.798比较PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂一项meta分析，纳入21篇免疫治疗相关RCT研究，挑选5个主要不良事件，评价批准的免疫相关抑制剂（CTLA-4、PD-1、PD-L1）的安全性。第九页，共三十七页。一项系统综述和meta分析，检索前瞻性ICIs单药治疗试验，目的是根据肿瘤类型和ICI等级确定免疫相关不良事件(irAE)的类型和发生率。采用优势比(OR)、x2检验和多元回归模型分析影响大小和关联性。不同检查点抑制剂的irAEs毒性谱不同18.KhojaL,etal.AnnOncol.2017Oct1;28(10):2377-2385.CTLA-4抑制剂:肠炎、垂体炎、皮疹和皮肤瘙痒更常见PD-1抑制剂:

肺炎、肌痛、甲减、关节痛和白癜风更常见肺炎肌肉痛甲状腺机能减退关节痛白癜风结肠炎垂体炎瘙痒皮疹CTLA-4抑制剂更可能发生141210864202468101214p＜0.0001OR95%CI6.43.2-12.75.02.9-8.74.32.9-6.33.52.6-4.83.52.3-5.38.75.8-12.96.53.0-14.321.8-2.31.81.6-2.1PD-1抑制剂更可能发生第十页，共三十七页。不同检查点抑制剂的irAE发生时间不同，大部分可逆20.WeberJ,etal.JClinOncol.2012;30:2691–2697.21.EigentlerTK,etal.CancerTreatRev.2016Apr;45:7-18.毒性等级02468101214300252015105010203040估计发生不良反应的患者比例（%）周周CTLA-4抑制剂CTLA-4单抗的不良反应中除内分泌不良反应外,大多仍可恢复正常。20PD-1/PD-L1抑制剂PD-1单抗的不良反应通常都可以恢复正常，其中内分泌不良反应恢复所需时间最长。21皮疹，瘙痒肝脏毒性腹泻，结肠炎垂体炎消化道皮肤肺内分泌肾肝脏第十一页，共三十七页。在用于不同类型肿瘤治疗时，

同一免疫检查点抑制剂所致irAEs毒性谱不同18.KhojaL,etal.AnnOncol.2017Oct1;28(10):2377-2385.有研究对比了PD-1抑制剂在三大瘤种的irAEs发生率：黑色素瘤(n=2048)，非小细胞肺(N=1030)，肾癌(n=573)：肺癌比黑色素瘤患者消化道和皮肤毒性发生可能更低、肺炎发生可能性更高肾癌比黑色素瘤患者关节炎和肌痛的发生可能更低，而常发生肺炎和呼吸困难结肠炎瘙痒腹泻皮疹肺炎关节痛甲状腺功能减退皮疹瘙痒腹泻肺炎呼吸困难更可能在RCC中发生更可能在黑色素瘤中发生更可能在NSCLC中发生更可能在黑色素瘤中发生瘙痒,腹泻,皮疹,肺炎,P＜0.0001结肠炎，P＜0.001关节痛，甲状腺功能减退，肺炎,P＜0.0001皮疹，瘙痒，腹泻，呼吸困难，P＜0.001141210864202468101214765432101234567988OR，95%CI4.2，1.3-14.02.4，1.9-3.11.9，1.5-2.51.8，1.4-2.32.3，1.4-3.8OR，95%CI4.1，2.3-7.33.6，1.9-7.01.6，1.1-2.11.5，1.2-2.01.3，1.0-1.82.9，1.7-5.12.1，1.3-3.4NSCLC,非小细胞肺癌；RCC,肾细胞癌一项系统综述和meta分析，检索前瞻性ICIs单药治疗试验，目的是根据肿瘤类型和ICI等级确定免疫相关不良事件(irAE)的类型和发生率。采用优势比(OR)、x2检验和多元回归模型分析影响大小和关联性。第十二页，共三十七页。不同免疫检查点抑制剂联合使用时

致死性irAE发生时间提前19.DanielY,etal.JAMAOncol.September13,2018.一项系统综述和meta分析，对WHO药物警戒数据库以及所有发表的ICI治疗试验进行回顾，包括了7个学术中心超过1600万例药物不良反应记录，对已发表的PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂治疗的试验进行meta分析，以评估irAE的发生时间、频率、结果以及ICI相关毒性效应的发生率。治疗起始后时间/天无症状比例（%）CTLA-4不同免疫检查点抑制剂联合使用3-5级不良事件较单药增加，严重不良事件发生可能提早。第十三页，共三十七页。小结11.ChampiatS,etal.AnnOncol.2016Apr;27(4):559-74.12.PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.16.ManJ,etal.AsiaPacJClinOncol.2018Jun;14(3):141-152.17.DeVelascoG,etal.CancerImmunolRes.2017Apr;5(4):312–318.18.KhojaL,etal.AnnOncol.2017Oct1;28(10):2377-2385.19.DanielY,etal.JAMAOncol.September13,2018.24.HaanenJBAG,etal.AnnOncol.2017Jul1;28(suppl_4):iv119-iv142.在免疫检查点抑制剂带来持续显著获益的同时，也可能引起一系列免疫相关不良反应（irAEs）11,12免疫检查点抑制剂所引起的irAEs可累及多个器官11，总体发生率较化疗低，耐受性良好；16在不同免疫检查点抑制剂中，两者毒性谱有所差异；18,19免疫检查点抑制剂联合治疗可能导致irAEs发生率增加16和发生时间提早。19,24第十四页，共三十七页。主要内容1ICB引起免疫相关不良反应的机制及其特征2ICB引起的免疫相关不良反应，应如何管理？第十五页，共三十七页。对于免疫检查点抑制剂所引起的irAEs，

应该如何正确管理？25.BrahmerJR,etal.JClinOncol.2018Jun10;36(17):1714-1768.26.HaanenJBAG,etal.AnnOncol.2018Jun15.27.PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.28.ThompsonJA,etal.JNatlComprCancNetw.2018May;16(5S):594-596.2017年-SITC指南292018年-ASCO指南272018年-ESMO指南282018年-NCCN指南30为了更好地指导临床上irAEs的管理，权威组织出台了多个指南/共识第十六页，共三十七页。免疫检查点抑制剂irAEs管理基本原则11.ChampiatS,etal.AnnOncol.2016Apr;27(4):559-74.预防评估检查治疗监测了解irAEs的毒性谱识别免疫相关风险因素告知患者及其治疗医生基线检查治疗中随访治疗后随访基线值=参考值控制进展通常认为是免疫异常的毒性反应对症处理患者基本情况考虑：是否停止免疫治疗？是否仅累及某一特定器官？是否使用激素？是否使用其他免疫抑制药物？irAEs缓解曲线复发免疫抑制并发症早识别、早干预临床、护理交流协作做好irAE患者教育第十七页，共三十七页。启动免疫检查点抑制剂治疗前的评价、检查和常规筛查12.PuzanovI,etal.Journalforimmunotherapyofcancer,2017,5(1):95特定状况下，某些检查可能无法进行。除非检查有明确证据需要进行，否则遵循医嘱。a、如果患者发生了irAEs并需要免疫抑制剂干预，包括激素和抗TNF-α抗体。b、心脏毒性非常罕见，这些检查的成本-效应不高，并不是常规的检查项目。肌钙蛋白只需要检测基线水平，随访期间不作为常规检查项目。如果怀疑有心肺症状，推荐重复检查脑钠肽和肌钙蛋白。c、肺部毒性也比较罕见，推荐在治疗前对既往有肺部疾病的患者进行PFTs和6MWTs检查，例如COPD、间质性肺病、结节病和肺纤维化，没有必要在所有患者中进行这两项检查。ACTH,促肾上腺皮质激素;CBC,全血细胞计数;CMP,全代谢指标检查;CMV,巨细胞病毒;CK,肌酸激酶;ECG,心电图;HbA1c,糖化血红蛋白;HBsAg,乙肝表面抗原;HBsAb,乙肝表面抗体;HBcAb,乙肝核心抗体;HCAb,丙肝抗体;HIV,人类免疫缺陷病毒;PFTs,肺功能检查;TSH,促甲状腺激素;T4,甲状腺素;6MWT,六分钟步行试验。

治疗前常规筛查病史详细询问既往史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病、及器官特异性疾病病史肠道功能的基线评估（如肠蠕动能力、便秘情况）血液检查CBC；CMP；TSH；HbA1c；T4；总CK感染性疾病筛查：HBsAg,、HBsAb、HBcAb、hCAb、CMV抗体、T-spot检测、HIV抗体、HIV抗原（p24）；血脂分析皮肤科查体皮肤、黏膜检查，记录病变的类型和程度肺部检查基础状态下和活动性心脏检查过程中的血氧饱和度心脏检查ECG；肌钙蛋白I或T值：基线水平及连续6周的测量值对有基线存在器质性疾病或存在器官特异性毒性风险人群进行的补充筛查项目内分泌检查早上8点皮质醇水平；早上8点ACTH水平心脏检查脑钠肽（BNP）或氮末端B型脑钠肽前体（NTpro-BNP）肺部检查PFTs；6MWT第十八页，共三十七页。激素的治疗并不会影响免疫检查点抑制剂治疗的疗效29.HorvatTZ,etal.JClinOncol.2015;33:3193-3198;无治疗失败概率时间（月）无激素治疗激素治疗一项回顾性队列研究，共纳入了298例因黑色素瘤接受伊匹木单抗治疗的患者，其中254例发生了irAEs，其中103例接受了系统性激素治疗，研究旨在了解使用系统性激素治疗是否影响患者的OS和至治疗失败时间。第十九页，共三十七页。免疫相关不良反应激素应用指导12.PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.分级激素治疗补充说明1无反应时无需使用激素继续免疫治疗2如果出现症状，病人可以口服强的松0.5-1mg/kg/天如果需要静脉给药，甲基强的松起始量0.5-1mg/kg/天如果症状在2-3天没有改善，增加激素至2mg/kg/天一旦症状改善至≤1级AE，开始4-6周激素维持治疗使用激素时，继续免疫治疗症状一旦缓解≤1级并停止激素治疗时，继续免疫治疗使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应3泼尼松起始量1-2mg/kg/d（或等剂量的甲基强的松）如果2-3天内，症状没有改善，增加/更改免疫抑制剂一旦症状改善≤1级AE，开始4-6星期激素维持治疗必要时给予支持治疗暂停免疫治疗；如果4-6周症状仍没有改善，停止免疫疗法考虑静脉使用激素使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应如果免疫抑制治疗超过3周，增加卡氏肺囊虫肺炎预防治疗(>30mg强的松/等效剂量/天）4泼尼松起始量1-2mg/kg/天（或等剂量的甲基强的松）如果2-3天内，症状没有改善，增加/更改免疫抑制剂，如英夫利昔单抗必要时给予支持治疗护理终止免疫疗法持续静脉激素治疗使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应如果免疫抑制治疗超过3周，增加卡氏肺囊虫肺炎预防治疗(>30mg强的松/等效剂量/天)

ICIs使用糖皮质激素管理基本建议：免疫相关不良反应分级第二十页，共三十七页。PD-1抑制剂免疫相关不良反应：肺炎30.帕博利珠单抗注射液说明书1级2级3级4级5级致停药不良事件所有发生率1-1.5%1.0%0.2%0.1%1.6%3.6%05152010月2521.33.70.1(2days)17.2+2.10.1(1day)至不良反应发生时间1持续时间1缓解率：58.3%n=3830第二十一页，共三十七页。PD-1抑制剂免疫相关不良反应：肺炎监测和管理30.帕博利珠单抗注射液说明书31.https:///drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf如果存在以下情况，需及时报告31：新出现的咳嗽或者咳嗽加重；胸痛；呼吸短促如果怀疑肺炎30：进行影像学评估免疫相关肺炎管理措施30：≥2级不良反应：激素治疗（初始剂量：强的松1-2mg/kg/d，或等效激素，随后逐渐减量）暂停PD-1抑制剂治疗≥3级或复发的2级不良反应：永久停用第二十二页，共三十七页。PD-1抑制剂免疫相关不良反应：结肠炎1级2级3级4级5级致停药不良事件所有发生率-0.4%1.1%＜0.1%-0.5%1.9%05152010月2516.23.60.3(7days)8.7+1.30.1(1day)至不良反应发生时间持续时间缓解率：85.9%n=383030.帕博利珠单抗注射液说明书第二十三页，共三十七页。PD-1抑制剂免疫相关不良反应：结肠炎监测与管理如果存在以下情况，需及时报告31：有腹泻或严重腹痛免疫相关结肠炎管理措施30：≥2级不良反应：激素治疗（初始剂量：强的松1-2mg/kg/d，或等效激素，随后逐渐减量）2级或3级不良反应：暂停使用4级不良反应永久停用30.帕博利珠单抗注射液说明书31.https:///drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf第二十四页，共三十七页。PD-1抑制剂免疫相关不良反应：肝炎1级2级3级4级5级致停药不良事件所有发生率-0.1%0.4%＜0.1%-0.2%0.6%05152010月2521.41.30.3(8days)20.9+1.50.3(8day)至不良反应发生时间持续时间缓解率：79%n=383030.帕博利珠单抗注射液说明书第二十五页，共三十七页。PD-1抑制剂免疫相关不良反应：肝炎监测与管理如果存在以下情况，需及时报告31：黄疸严重恶心或呕吐或容易擦伤或出血免疫相关肝炎管理措施30：2级不良反应：激素治疗（初始剂量：泼尼松0.5-1mg/kg/d，或等效激素，随后逐渐减量）≥3级不良反应：激素治疗（初始剂量：泼尼松1-2mg/kg/d，或等效激素，随后逐渐减量）根据肝酶严重程度：暂停或永久停药30.帕博利珠单抗注射液说明书31.https:///drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf第二十六页，共三十七页。PD-1抑制剂免疫相关不良反应：垂体炎1级2级3级4级5级致停药不良事件所有发生率-0.2%0.3%＜0.1%-0.2%0.5%05152010月2517.73.70.1(1days)至不良反应发生时间持续时间3.312.7+0.1(4day)n=3830缓解率：47.6%30.帕博利珠单抗注射液说明书第二十七页，共三十七页。PD-1抑制剂免疫相关不良反应：垂体炎监测与管理如果存在以下情况，需及时报告31：异常头痛极度虚弱头晕或昏厥或视力改变免疫相关垂体炎管理措施30：根据临床指征：给于糖皮质激素或其他激素替代治疗症状性垂体炎：暂停PD-1抑制剂治疗，如果需要，可以考虑在逐渐降低皮质类固醇剂量后继续使用30.帕博利珠单抗注射液说明书31.https:///drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf第二十八页，共三十七页。PD-1抑制剂免疫相关不良反应：甲亢1级2级3级4级5级致停药不良事件所有发生率-0.8%0.1%--0.1%3.5%05152010月2521.91.40.1(1days)15.5+2.10.3(10day)至不良反应发生时间持续时间缓解率：79.3%n=383030.帕博利珠单抗注射液说明书文中说的是135例患甲亢，104例（77%）痊愈，算下来缓解率为79.3%第二十九页，共三十七页。PD-1抑制剂免疫相关不良反应：甲减1级2级3级4级5级致停药不良事件所有发生率-6.6%0.1%--＜0.1%9%05152010月2518.93.50.1(1days)29.9+0.1(2day)至不良反应发生时间持续时间中位持续时间未达到缓解率：23.5%n=383030.帕博利珠单抗注射液说明书第三十页，共三十七页。PD-1抑制剂免疫相关不良反应：甲亢、甲减监测与管理如果存在以下情况，需及时报告31：出现甲亢或甲减的症状和体征免疫相关甲状腺疾病管理措施30：根据临床指征：甲减可使用激素替代治疗，无需中断替代治疗，或使用皮质类固醇。可以对症处理甲状腺功能亢进发生≥3级甲亢：暂停使用，直至恢复至≤1级，3级或4级甲亢改善至2级或更低，如需要可考虑在皮质类固醇剂量降低后继续使用监测30：监测患者甲状腺功能（起始治疗、治疗期间、根据临床评估需要）需注意甲状腺疾病的临床症状和体征30.帕博利珠单抗注射液说明书31.https:///drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf第三十一页，共三十七页。PPT内容概述朱铁年主任医师教授博士研究生导师。中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会委员。中国临床肿瘤学会肿瘤血管靶向治疗专委员会委员。解放军医药杂志和临床误诊误治杂志编委。精品PPT·借鉴参考。不同免疫检查点抑制剂之间，作用时间和位点不同。在免疫检查点抑制剂带来持续显著获益的同时，

也可能引起一系列免疫相关不良反应。化疗周期越多，毒性越严重且越频繁。研究旨在对免疫检查点抑制剂治疗所引起的致死性毒性、不良事件和停药不良事件风险进行定量风险。采用优势比(OR)、x2检验和多元回归模型分析影响大小和关联性。不同检查点抑制剂的irAEs毒性谱不同。不同检查点抑制剂的irAE发生时间不同，大部分可逆。CTLA-4单抗的不良反应中除内分泌不良反应外,大多仍可恢复正常。PD-