中药药剂学-中药注射剂的不良反应及安全防范课件

陈新梅

2021年5月8日中药注射剂的不良反响及平安防范

山东中医药大学药学院内容提纲一典型的中药注射剂不良反响/事件七中药注射剂的分类

二三四五六八九十十一十二中药注射剂的重要地位

中药注射剂的开展简史中药注射剂的定义

中药注射剂的特点

中药注射剂的应用

中药注射剂的给药途径

区分中药注射剂的不良反响/事件不良反响/事件的平安防范中药注射剂说明书与平安性一、典型的中药注射剂不良反响/事件BC2140酿酒19331970中药片剂1941柴胡注射液1950中药颗粒剂滴丸1850胶囊剂1990双黄连粉针剂BC1766汤剂BC221AD219丸散膏丹\软膏\栓剂\药酒659新修本草1080太平惠民和剂局方1369本草纲目中药制剂剂型的开展简史2006-2021年我国中药注射剂市场规模增长情况〔单位：亿元，%〕数据来源：前瞻产业●治疗心脑血管疾病●抗肿瘤●抗染性中药注射剂在中药各剂型采购金额中所占的比例2021年我国九大城市调查说明〔北京、广州、南京、沈阳、郑州、成都、重庆、西安、哈尔滨〕，在医院采购中注射剂的采购金额居中药类第一位

治疗心脑血管疾病抗感染抗肿瘤中药注射剂在临床主要应用抗癌中药康莱特注射液已经美国FDA评审通过进入三期临床

2021年6月27日：李大鹏团队●胰腺癌●肝癌●肺癌典型中药注射剂不良反响/事件●2005年：葛根素注射液●2006年：鱼腥草注射液●2021年：刺五加注射液●2021年：双黄连注射液●2021年：清开灵注射液●2021年：脉络宁注射液●2021年：喜炎平注射液…………典型中药注射剂不良反响/事件典型中药注射剂不良反响/事件典型中药注射剂不良反响/事件典型中药注射剂不良反响/事件典型中药注射剂不良反响/事件的原因二、中药注射剂的重要地位中药注射剂进入2021版?国家根本药物目录?情况序号功能名称1辛凉解表柴胡注射液2辛凉解表双黄连注射剂3清热开窍清开灵注射液4益气健脾刺五加注射剂5益气复脉参麦注射液6益气复脉生麦注射液7扶正驱邪黄芪注射剂序号功能名称8活血祛瘀血栓通注射液、冻干9活血祛瘀血塞通注射液、冻干10活血祛瘀丹参注射液11活血化瘀丹红注射液12活血化瘀灯盏花素注射液13活血化瘀红花注射液14滋阴活血脉络宁注射液历版的?中国药典?收录中药注射剂情况1953版?中国药典?：未收载1963版?中国药典?：洋地黄毒甙作为西药收载1977版?中国药典?：收载注射剂23种，丁公藤注射液、丹参注射液、毛冬青注射液1985版?中国药典?：盐酸麻黄碱注射液1990版?中国药典?：删除所有中药注射剂1995版?中国药典?：止喘灵注射剂、双黄连粉针剂2000版?中国药典?：收载止喘灵、双黄连〔冻干〕粉针2005版?中国药典?：止喘灵、灯盏细辛、注射用双黄连、清开灵注射液2021版?中国药典?：止喘灵、灯盏细辛、注射用双黄连、注射用灯盏花素、清开灵2021版?中国药典?：灯盏细辛、注射用双黄连、注射用灯盏花素、清开灵学界经年争议、百亿市场潜行、中药注射剂、生死待重估南方周末记者蒋昕捷特约撰稿赵盼盼

2021-09-06标准中药注射剂研发的重要文件中药注射剂平安引起高度重视三、中药注射剂的开展简史管理标准时期刺五加第一个大剂量IV双黄连第一个粉针剂探索时期2mL注射液肌肉注射1980年之前小剂量、肌注管理标准时期刺五加第一个大剂量IV双黄连第一个粉针剂1980——2000大剂量、静注2000——至今单体化制备单体时期有效单体做注射剂中药注射剂的开展简史1941：第一个中药注射剂——柴胡注射液1954：柴胡注射液实现工业化生产〔武汉制药厂〕1950-1960：茵栀黄注射液、板蓝根注射液等20余个品种1970：中药注射剂达700余种1980：中药注射剂达1400余种1990：第一个中药粉针剂——双黄连粉针剂工业化生产1985-1998：有批文的中药注射剂105个四、中药注射剂的定义中药注射剂的定义?中药药剂学??中药注射剂学?原料药物与适宜的辅料制成的专供注入人体内的无菌制剂，包括注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液等2021版?中国药典?

西药注射剂

中药注射剂制备工艺合成、溶解、配制提取、纯化、配制组成成分单一成分多成分质量控制单一成分指纹图谱热原反响细菌内毒素的污染中药材中的致敏成分临床用药————中医理论指导

中药注射剂与西药注射剂的区别五、中药注射剂的特点药效迅速作用可靠剂量准确疗效高防止口服给药的局限性定向给药定位给药使用不便顺应性差中药注射剂特点本钱较高价格较贵六、中药注射剂的应用中药注射剂临床应用用于中医急症的治疗用于治疗心血管疾病用于治疗呼吸系统疾病用于防治肿瘤用于重大急性传染病的防治抗休克作用：生脉注射液用于轻、中度休克疗效确切，而对重度休克一般先用西药升压，然后再以生脉注射液维持血压较好强心作用：生脉注射液能促使心排出量增加，使血循环趋于正常，不增加心肌耗氧量。如风湿性心脏病合并心衰，患者常服洋地黄制剂，此时应用生脉注射液，改善了心脏功能，又不会引起或加重洋地黄中毒降低颅内压：脑出血并发脑疝，循环衰竭，血压下降，危急之时用西药会使血压突然升高，而加重脑水肿，生脉注射液可提高患者体内超氧化物歧化酶的含量，保护血脑屏障，改善脑血屏障减轻脑水肿(一).治疗中医急症治疗心律失常：如参附注射液对心律具有双向调节作用，既能治疗快速心律失常，也能治疗慢性心律失常。治疗高血压：黄芪注射液在改善高血压病患者临床病症、减少并发症、保护靶器官方面具有独特的优势。治疗慢性心功能不全：香丹注射液含丹参、降香，具有活血化瘀、理气开窍的功能，有扩张血管、增加冠脉血流量的作用，适用于慢性心力衰竭中医辩证为血瘀型者。治疗病毒性心肌炎：黄芪注射液被广泛用于治疗病毒性心肌炎治疗冠心病：复方丹参注射液、川芎嗪注射液、红花注射液都具有扩张血管、改善血液流变学等作用，广泛用于冠心病心绞痛的治疗(二).治疗心血管疾病(三).治疗呼吸系统疾病中药注射剂的优势〔与抗生素相比较〕◆不产生耐药菌株◆同时具有抗病毒和抗菌双重作用◆疗效确切◆作用迅速◆抗菌范围广◆副作用少中药注射剂的优势〔与化疗药相比较〕◆价格廉价◆减少骨髓抑制◆降低消化道反响不良反响◆提高患者的生存质量(四).治疗肿瘤(五).用于重大急性传染病的防治可改善病症促进炎症吸收防治肺间质纤维化有效缩短患者住院时间减少后遗症和并发症中华中医药学学会修订的?传染性非典型性肺炎中医诊疗指南?●早期治疗：清热解毒类中药注射剂〔清开灵注射液等〕●中期和重症：活血化瘀类中药注射剂〔丹参注射液等〕●各期正气亏虚患者：扶正类中药注射剂〔参麦注射液〕传染性非典型肺炎〔SARS〕七、中药注射剂的分类

中药注射剂分类按成效分类按分散系统分类按处方组成分类(一).按成效分类(二).按分散系统分类◆单方类：指单方即单味中药制成的注射剂，即有效成清楚确、疗效确切1.有效部位：如葛根素注射液、灯盏花素注射液、银杏叶提取物注射液2.以原植物提取制成：如板蓝根注射液、益母草注射液、丹参注射液◆复方类：是指以中医药理论为指导，按照君、臣、佐、使配伍组成的复方为来源，通过现代制备工艺制备的注射剂。复方中药注射剂多是在传统经方、验方根底上改制而成。如：清开灵注射液、脉络宁注射液(三).按处方组成分类八、中药注射剂的给药途径中药注射剂给药途径肌肉注射静脉注射穴位注射局部注射皮下注射腱鞘注射1.肌肉注射■

上臂三角肌■

臀肌●柴胡注射液2.静脉注射■

静脉推注■

静脉滴注●丹参注射液●脉络宁注射液

3.穴位注射■

肌肉劳损■

关节疼痛●当归寄生注射液4.局部注射■

痔核内注射消痔灵注射液：肛门镜下内痔局部注射5.皮下注射■

鹿茸精注射液：皮下或肌肉注射6.腱鞘注射■

复方当归注射液九、正确区分中药注射剂的不良反响/事件中药注射剂的不良反响〔adversedrugreaction,ADR〕合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反响。包括：副作用、毒性反响、变态反响、继发反响、特异质反响不包括因药物滥用、超量误用、不按规定方法使用及中药注射剂本身质量问题等情况下所引起的有害反响。因此，由于误用、不合理用药、药物质量问题导致的不良事件，不能称为中药注射剂的不良反响。中药注射剂的不良事件〔adversedrugevent,ADE〕是指药物治疗过程中出现的任何有害的疑心与药品有关的医学事件。中药注射剂不良事件是患者或临床试验受试者接受中药注射剂后出现的任何不利的医学事件，但这类事件并非一定与中药注射剂有因果关系。中药注射剂不良反响的临床表现

损害的系统临床表现皮肤及附件损害局部或全身皮肤潮红、斑丘疹、荨麻疹、瘙痒等重度全身性损害全身不适、过敏性休克、发热、寒战等呼吸系统呼吸困难、气促、咳嗽、双肺布满干湿啰音等循环系统心慌、心悸、胸前不适、静脉炎等消化系统恶心、呕吐、腹痛、腹泻、呃逆等血小板异常为血小板减少等。泌尿系统肉眼血尿、少尿、急性肾功能衰竭等肝胆系统为巩膜黄染、肝功能改变等神经系统烦躁不安、癫痫样发作等肌肉及骨骼系统关节剧痛、肌肉酸痛、活动困难等中药注射剂不良反响的特点◆普遍性：中药注射剂均可能发生不良反响，几乎涉及目前临床应用的所有中药注射剂品种。但不同品种的不良反响/事件程度与发生率差异性很大，清热解毒和活血化瘀类中药注射剂多用于扶正补益类中药注射剂。◆多样性：中药注射剂引起的不良反响可造成多系统、多器官功能损害，涉及心血管系统、血液系统、神经系统、泌尿系统、呼吸系统、消化系统，可引起过敏反响、过敏性休克、皮肤反响、肝脏损害、铅中毒等不良反响。◆不可预知性：目前大多数中药注射剂的潜在不良反响/事件仍有待系统的临床药物流行病学研究予以发现。由于中药成分中能产生过敏反响物质的不确定性及过敏种类无法通过预试验识别，因而中药注射剂的不良反响存在不可预知性。◆种类不确定性：因为缺乏系统的上市后临床平安性研究，对许多中药注射剂现在还不能确切地知道可能会发生多少种不良反响/事件，如复方丹参注射液有报道的不良反响临床表现多达十几种。由于受药材质量、生产工艺及质量检验标准等方面的影响，不同批次、厂家的注射剂所发生的中药注射剂不良反响有差异。◆时间差异性：中药注射剂不良反响/事件发生时间变动范围较大。主要集中在用药后30min内中药注射剂发生不良反响/事件的原因制剂因素使用因素患者因素制剂因素使用因素患者因素未辨证施治、改变给药途径、溶剂使用不当、剂量过大、滴速不适宜中药材及成分、制备工艺、附加剂、药理作用质量控制个体差异、性别、年龄、病理、营养颜色由黄变红时，红花苷、红花醌含量最高1.制剂因素(1)中药材及成分红花甘草甘草甜素：开花前甘草甜素含量为10%开花后为4.5%绿原酸绿原酸：抗菌、抗病毒。高致敏物质1.制剂因素(1)中药材及成分蛋白质水牛角〔蛋白质〕异体蛋白，进入人体，作为抗原刺激免疫系统，引起变态反响1.制剂因素(2)制备工艺蛋白质由静脉进入血液：引起过敏反响树脂鞣质变态反响和血细胞凝集进入体内，引起脏器损伤◆水提醇沉◆醇提水沉◆蒸馏法◆综合法1.制剂因素(3)附加剂马鸿雁,丛英,张明令,等.中药注射剂中吐温80用量解析[J].亚太传统医药,2021,6(8):171000mL，1.08g/mL冯文宇,肖顺汉,刘明华,等.含吐温80中药注射剂对不同动物过敏反响[J].泸州医学院学报,2007,30(2):92局部溶血完全溶血1.制剂因素(3)附加剂苯甲醇注射剂溶媒、防腐剂、止痛剂婴儿脑出血、溶血、低血压、局部刺激、臀肌挛缩症1.制剂因素(4)药理作用局部静脉反响恶心/纳差心律失常中药注射剂发生不良反响/事件的原因1.制剂因素(5)质量控制：中药注射剂成分复杂。其不良反响不能简单的以一个或几个成分的含量来判断，需要进行科学的实验设计和实验研究。但是由于中药注射剂在上世纪后期开展快，大多数品种质量控制存在一定缺陷。SFDA从2000起重视中药注射剂的指纹图谱研究。除了少数新药外，多数中药注射剂的质量标准有待提高。参芪扶正注射指纹图谱2.使用因素(1)未辨证施治未辨证施治发烧用清开灵、感染用双黄连用药误区中药注射剂使用应辨证施治，而非辨病施治辨证施治适用于热症发热；而不是寒症发热清开灵注射液适用于外感风热/热毒内盛；而非风寒型感冒双黄连注射液(2)擅自改变给药途径：擅自把仅供肌注的中药注射剂改成静滴使用2.使用因素肌肉注射静脉注射(3)溶剂使用不当：中药注射剂的说明书中一般都有推荐溶剂及溶剂用量如果不按推荐使用溶剂或溶剂用量少，有可能增加不溶性颗粒2.使用因素0.9%氯化钠为溶剂5%葡萄糖为溶剂：溶液偏酸性酚酸类成分析出形成不溶性微粒2.使用因素(4)剂量过大一次10~20mL一次30mL(5)滴速：有的中药注射剂在静脉滴注过程中，因滴注速度过快，也易引起不良反响，如双黄连注射液。如刺五加注射液输液速度就不宜过快，成人以40~50滴/min为宜；又如患者在静脉输注丹参多酚酸盐注射液时，滴速过快可致轻度头痛◆

成人：60~80滴/min◆

儿童：20~40滴/min◆

老幼心肺功能不全：宜慢2.使用因素中药注射剂发生不良反响/事件的原因3.患者因素(1)个体差异：由于遗传基因和体内代谢酶的差异，人类对药物的反响不同，有过敏体质的人对多种过敏物质敏感，容易造成过敏反响(2)性别：女性比男性更易发生中药注射剂不良反响(3)年龄：儿童、成人和老年人的剂量不同儿童身体未发育成熟老年人身体功能逐渐衰退，对药物的耐受能力和代谢能力比成年人差(4)病理：肝功能不全，使用主要经过肝脏代谢的药物易出现ADR。肾功能不全时药物排泄减慢血药浓度高易产生ADR(5)营养：营养不良的患者对药物较敏感，耐受性也差中药注射剂发生不良反响/事件的治疗中药注射剂发生不良反响/事件的治疗十、不良反响/事件的平安防范中药注射剂不良反响/事件的平安防范1.采用GAP基地药材或固定药材产地(二).制剂因素田大力,等.参附注射液风险控制体系构建.中国中药杂志,2021,37(18):2814人参、附子的原料基地，通过国家GAP认证不良反响/不良事件的累计发生率仅为0.106%中药注射剂不良反响/事件的平安防范中药注射剂不良反响/事件的平安防范(二).制剂因素4.采用严格的质量控制工程性状、鉴别、检查〔pH、蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、K+、热原异常毒性、溶血与凝聚等)、含量测定〔野黄芩苷、总咖啡酸酯〕灯盏细辛注射液性状、鉴别、指纹图谱、检查〔pH、蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、K+、重金属、砷盐、无菌、热原、溶血与凝聚等)、含量测定〔金银花-绿原酸，黄芩-黄芩苷、连翘-连翘苷〕注射用双黄连冻干性状、鉴别、指纹图谱、检查〔山银花、溶液颜色、pH、帜灼残渣、总固体、有关物质、蛋白质、树脂、草酸盐、重金属、异常毒性、过敏反响、热原、溶血与凝聚等)、含量测定〔胆酸、猪去氧胆酸、栀子、黄芩苷、总氮量〕清开灵注射液中药注射剂不良反响/事件的平安防范国家ADR监测中心调研显示：合并使用抗菌药物的高达82.79%；合并解热镇痛药的超过25%2.药物配伍要谨慎**◆中药注射剂宜单独使用，说明书上也要求防止与其它药物混合静滴，但两组或两组以上液体序贯静滴的情况还较普遍。◆确实需要两组或两组以上液体治疗的情况下，需适当间隔一定时间，防止两种药物在血液中混合而引起不良反响。中药注射剂不良反响/事件的平安防范(三).使用因素3.按说明书选择适宜的给药途径：不能将只能肌内注射的进行静脉给药。凡能口服的防止肌内注射，能肌内注射用药的不静脉用药4.注意配伍：静脉滴注中药注射剂时，注意选用适宜的溶剂，以减少不溶性微粒；并且尽量单独给药，减少配伍用药，不宜与其他中药注射剂或西药混合后给药5.剂量准确：严格掌握剂量，不可超剂量使用药品不良反响涉及到的剂型分布◆中药注射剂成分复杂，应根据理化性质选择不同的溶剂。选用不合理溶剂很容易引起药物在体内外发生物理化学变化，常呈现混浊、沉淀、变色或产生气泡等现象。最主要的原因为混合后pH发生变化，使有效成分或杂质析出。◆灯盏细辛注射液在酸性条件下，其酚酸类成分可能游离析出，形成沉淀，所以必须用0.9%氯化钠注射液作为溶液稀释，而不能用偏酸性的葡萄糖注射液，因此使用中药注射剂时，必须按照药品说明书选择适宜的溶剂稀释，苏秀玲.中药注射剂溶媒的选择与配伍禁忌.海峡药学,2021,27(3):213(三).使用因素6.选择适宜的溶剂静脉配制中心：专职人员、万级洁净密闭、无菌配制(三).使用因素7.净化配制环境，加强无菌操作中药注射剂不良反响/事件的平安防范9.胶塞穿刺操作

应尽量减少对输液瓶塞的穿刺次数针头不宜过粗垂直穿刺易引入微粒应将针头斜面向上呈60~75度角刺入(三).使用因素(三).使用因素10.皮试试验黄芪多糖粉针皮试液吸取10mL生理盐水加至黄芪多糖粉针250mg中，振摇至药品完全溶解，吸取药液1mL至500毫升生理盐水中摇匀。此时药液浓度为5%，可做皮试液使用结果皮试部位的反应患者感觉阴性无反应或皮丘直径小于3mm不痒可疑风团直径3-5mm不痒阳性风团不明显，但局部充血伴瘙痒，或风团直径大于5mm瘙痒强阳性风团直径大于10mm，周围充血并伴有皮试部位以外的反应瘙痒中药注射剂不良反响/事件的平安防范(三).使用因素11.输液速度适宜◆输液速度过快可使循环血量急剧增加，加重心脏负荷，引起心力衰竭和肺水肿◆不宜滴注过慢，否那么容易发生水解、氧化、变色、pH改变而导致不良反响的发生◆输液速度常根据患者的年龄、病情、药物性质来调节

成人：60~80滴/min儿童：20~40滴/min老年人、体弱者、婴幼儿及患颅脑心肺严重疾病的患者输液均宜以缓慢的速度中药注射剂不良反响/事件的平安防范(三).使用因素12.加强监护：使用中药注射剂的过程中，应密切观察患者的反响尤其应加强首次使用患者和开始给药30min内的观察郭海平,等.10种中药注射剂不良反响文献分析,中国药物应用与监测,2007中药注射剂不良反响/事件的平安防范(三).使用因素13.有条件时可使用精密输液器中药注射剂不良反响/事件的平安防范(三).使用因素13.有条件时可使用精密输液器中药注射剂不良反响/事件的平安防范(四).患者因素1.个体差异◆过敏反响占中药注射剂不良反响的2/3之多，因此过敏反响的预防就显得尤其重要◆医护人员详细了解过敏史，包括食物、花粉类及药物过敏史或家庭过敏史◆对于过敏性体质者，