子痫前期与全身炎症反应

子痫前期与全身炎症反应复旦大学附属妇产科医院子痫前期与全身炎症反应复旦大学附属妇产科医院1内容提要子痫前期的特点母胎免疫——父系特异免疫子痫前期的两阶段学说母胎界面1母胎界面2假说：全身炎症反应两个推论内容提要子痫前期的特点2特点一:一类疾病妊娠高血压疾病是一类疾病共性：高血压蛋白尿个性妊娠期高血压子痫前期HELLP综合征原发性高血压特点一:一类疾病妊娠高血压疾病是一类疾病3特点二:病情复杂子痫前期病因不明病情复杂：很难用一个指标来评估病情诊断困难：病情进展缓急不一治疗方法有限特点二:病情复杂子痫前期4特点三:治疗是双刃剑在治疗过程中稍有不慎，导致医源性损伤。解痉：硫酸镁中毒降压：血压骤降导致胎儿死亡扩容：易导致心衰终止妊娠：医源性早产期待治疗：我们究竟要期待到何时？特点三:治疗是双刃剑在治疗过程中稍有不慎，导致医源性损伤。5二、母胎的免疫适应妊娠的过程：半同种移植的免疫耐受过程。胎儿是一个半同种抗原父系特异的免疫反应孕妇的免疫获得成功的妊娠流产伴侣的精液暴露二、母胎的免疫适应妊娠的过程：半同种移植的免疫耐受过程。6子痫前期—免疫不耐受例子1（经典）经产妇子痫前期的发病率降低，改变伴侣后妊娠，子痫前期发病率升高。例子2如果两次妊娠的间隔时间足够长，改变伴侣的效应不明显。时间间隔也是一个影响因素推测：母体对胎儿的免疫学习过程不局限于第一次妊娠，可能在受孕前……子痫前期—免疫不耐受例子1（经典）7母胎免疫例子3第一次性交到受孕的时间越短，子痫前期的风险越高。结论：精液或精浆也是一个高危因素例子4：其他？辅助生殖技术捐精捐卵胚胎移植母胎免疫例子38妊娠前启动的孕妇免疫子痫前期风险初次妊娠妊娠前的同房时间短升高经产妇改变伴侣升高流产史前次妊娠过短可能升高性交障碍精液暴露的时间过短可能升高单精子穿刺缺乏精液的免疫暴露可能升高捐精缺乏精液的暴露可能升高捐卵外来胎儿可能升高妊娠前启动的孕妇免疫子痫前期风险初次妊娠妊娠前的同房时间短升9结论母胎的免疫耐受胎儿的一半遗传物质来自于父亲。因此，母胎免疫的实质是父系特异的免疫（Patnerspecificity）。结论母胎的免疫耐受10三、子痫前期的两阶段学说第一阶段妊娠前半部分第二阶段妊娠后半部分孕妇内皮细胞损伤孕妇全身炎症反应子痫前期的临床表现胎盘形成障碍胎盘氧化应激sFlt-1合体滋养细胞碎片/其他因子母胎界面1母胎界面2三、子痫前期的两阶段学说第一阶段第二阶段孕妇内皮细胞损伤孕妇11妊娠过程中两个免疫界面界面1界面2时间妊娠前半部分（<20w）妊娠后半部分（>20w）部位绒毛外滋养细胞绒毛和绒毛间隙细胞单核的细胞滋养细胞多核的合体滋养细胞妊娠过程中两个免疫界面界面1界面2时间妊娠前半部分（<20w12母体界面1妊娠8-10周，胎盘形成过程细胞外滋养细胞向螺旋动脉浸润绒毛形成形成绒毛间隙建立绒毛外母体循环组织相容性抗原（MHC）在维持母胎免疫耐受母体界面1妊娠8-10周，胎盘形成过程13细胞外滋养细—MHC表达绝大部分体细胞：表达HLA-A、-B、-C、-E绒毛外滋养细胞：表达HLA-C、-E、-G合体滋养细胞：不表达任何抗原细胞外滋养细—MHC表达绝大部分体细胞：表达HLA-A、-B14EVT—HLA体细胞表达-A、-B、-C、-D。有很强的多态性-区别于其他个体细胞外滋养细胞（EVT）HLA-C：多态性，父系来源的标志HLA-E：自身标识，结合NK细胞的特殊抑制受体缺乏HLA-E，自身细胞被当作肿瘤细胞HLA-G：仅在胎盘滋养细胞表达。滋养细胞的免疫特异性与免疫逃逸有关合体滋养细胞没有MHC的抗原性。因此母胎免疫识别仅发生在妊娠早期的界面1。EVT—HLA体细胞15蜕膜的NK—母体的免疫应答蜕膜是免疫组织蜕膜上有大量的白细胞浸润75%为NK细胞子宫NK细胞（uNK）不同于循环中的NK激活的NK细胞多细胞毒性少分泌细胞因子+血管生成因子促进滋养细胞浸润蜕膜的NK—母体的免疫应答蜕膜是免疫组织16NK—EVT的免疫应答HLA-C受体：KIRNK细胞的KIR（killerimmunoglobulin-likereceptor）HLA-C的多态性代表父系的特征，被uNK细胞识别HLA-G受体：LIR-1、LIR-2LIR（leukocyteimmunoglobulin-likereceptor）（单核细胞、NK、T细胞）免疫耐受NK—EVT的免疫应答HLA-C受体：KIR17HLA-C/KIR的多态性HLA-C多态性核型：>100种分为C1、C2两类，C2更易与KIR结合KIR多态性核型:17种单倍体有A和B两种。核型：AA、AB、BBAA型—KIR没有活性BB型—KIR的活性强HLA-C/KIR的多态性HLA-C多态性18HLA-C/KIR的病理情况子痫前期HLA-C（C2）—KIR（BB）充分的胎盘形成，不易发生子痫前期复发性流产HLA-C（C2）—KIR（AA）不能够形成胎盘父系特异性免疫父系特异抗原HLA-C第一次妊娠后产生免疫记忆再次妊娠出现免疫适应性改变HLA-C/KIR的病理情况子痫前期19界面2：合体滋养细胞界面2：合体滋养细胞20炎症反应相关的细胞因子细胞因子：与免疫有关，也可以在非免疫细胞中分泌。趋化因子：IL-8，刺激和吸引炎症细胞。脂肪因子（adipokine）经典：leptin、resistin,adiponectin。急性期的因子有PAI-1，angiotenxinogen。血管生成因子：VEGF、PIGF，sFLT-1，Eng炎症反应相关的细胞因子细胞因子：与免疫有关，也可以在非免疫细21TH1/TH2平衡TH1/TH2平衡22TH17/Treg平衡TH17/Treg平衡23血管生成/抗血管生成平衡合体滋养细胞血管生成因子：VEGF、PIGF抗血管生成因子：sFlt-1(VEGFR1)、Eng子痫前期（滋养细胞缺氧状态）VEGF↑

+sFlt-1↑→总VEGF↑andfreeVEGF↓血管生成/抗血管生成平衡合体滋养细胞24四、全身炎症反应多种成分参与炎症细胞（颗粒细胞、巨细胞、NK细胞….)内皮细胞、凝血系统、肝脏、脂肪组织多细胞、多器官、多系统损伤凝血功能血管内皮损伤不同的形式：体温升高、炎症、氧化应激、损伤NF-kB（nuclearfactor）几乎在所有细胞中表达的转录因子，是很多炎症反以的核心。启动超过400多种基因的转录，调节免疫和炎症反应被很多刺激因子激活，包括炎症、氧化应激等激活四、全身炎症反应多种成分参与25内皮细胞损伤是炎症反应的表现之一子痫前期—弥漫性的血管内皮细胞的损失内皮细胞损伤——通过黏附分子—限制、固定迁移的白细胞——全身的炎症反应内皮细胞损伤可能是全身炎症反应的一个环节内皮细胞损伤是炎症反应的表现之一子痫前期—弥漫性的血管内皮细26妊娠是一个全身的炎症反应在月经周期的黄体期就开始一个全身的炎症反应。妊娠后，这个过程得到加强。整个妊娠过程是一个慢性的炎症反应过程，直到妊娠晚期，炎症反应也到达高潮。依据CRP升高白细胞增多症白细胞激活补体激活血小板激活内皮细胞火活性增加细胞因子（IL-6、TNF-a）增加妊娠是一个全身的炎症反应在月经周期的黄体期就开始一个全身的炎27子痫前期与全身炎症反应子痫前期是正常妊娠的炎症反应的失代偿白细胞增多白细胞活性增加补体活性增加血小板活性增加内皮细胞活性增加炎性细胞因子增加（TNF-a、IL-6、IL-8）子痫前期是TH1/TH2平衡失调，IL-2、IFNG增加子痫前期与全身炎症反应子痫前期是正常妊娠的炎症反应的失代偿28子痫前期的免疫理论妊娠过程就是一个全身的炎症反应过程，直到妊娠晚期达到顶峰。炎症系统是十分复杂的网络，当任何一个途径超过阈值，或人为的改变阈值，导致孕妇一个或多个孕妇系统失代偿，即发生子痫前期。子痫前期的免疫理论妊娠过程就是一个全身的炎症反应29推论1子痫前期临床表现复杂无法统一分类诊断困难病理改变缺乏特征性进一步推测无法用统一党方法预测无法用基因多态性分析没有单一、有效的治疗方法推论1子痫前期30推论2：孕妇的高危因素代谢综合症肥胖糖尿病慢性高血压其他的炎症反应疾病慢性牙龈炎泌尿系统感染共性：低级别的全身炎症反应性疾病推论2：孕妇的高危因素代谢综合症31系统炎症反应子痫前期（异常胎盘）正常妊娠期正常胎盘植入，但子痫前期的临床表现正常非妊娠期妊娠前的慢性炎症反应（DM、肥胖、高血压）孕妇的炎症基线升高严重的炎症反应，功能失调的临床表现系统炎症反应增加系统炎症反应子痫前期正常妊娠期正常胎盘植入，正常非妊娠期妊娠32总结三大特点（病因复杂、症状不典型、治疗双刃剑）二大证据（父源性、两阶段）一个理论：全身的炎症反应两个推论：多因素的、慢性炎症基础总结三大特点（病因复杂、症状不典型、治疗双刃剑）33FIGURE1.2Placardshonoringfamousphysicianswhomademajorcontributionstothefieldof