从PPG控制重要性解析速效胰岛素类似物的治疗优势

从餐后血糖控制重要性解析速效胰岛素类似物的治疗优势从餐后血糖控制重要性1餐后血糖控制的重要性Q1：餐后高血糖是否有害？Q2：从餐后高血糖的治疗中能否获益？Q3：有效控制餐后血糖的方法？餐后血糖控制的重要性Q1：餐后高血糖是否有害？2Q1：餐后高血糖是否有害？Q1：餐后高血糖是否有害？3流行病学研究证明：餐后（负荷后）高血糖和心血管疾病相关1.DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:6172.ShawJE,etal.Diabetologia1999;42:10503.TominagaM,etal.DiabetesCare1999;22:9204.BalkauB,etal.DiabetesCare1998;21:3605.HanefeldM,etal.Diabetologia1996;39:15776.Barrett-ConnorE,etal.DiabetesCare1998;21:12367.DonahueR.Diabetes19878.JClinEndocrinolMetab2006DECODE研究

2001,199912h-PG增高与CVD

和死亡增加相关太平洋和印度洋研究19992负荷后2-h血糖增加,死亡率2倍Funagata研究19993IGT,而非IFG是CVD危险因子Whitehall,Paris和Helsinki研究199842h-PG分布最高的男性冠心病死亡率明显提高糖尿病干预研究(DIS)19965餐后急性高血糖与CVD死亡率有关Rancho–Bernardo研究19986老年人负荷后高血糖,增加致命性CVD及CHD2倍以上餐后血糖心血管

死亡SanLuigiGonzaga研究20068PPG与CVD事件独立相关RIAD2000PPG与IMT相关檀香山心脏研究19877口服葡萄糖负荷后过度血糖漂移与心血管疾病的危险性独立相关VeronaDiabetes研究2000血糖波动与CVD流行病学研究证明：餐后（负荷后）高血糖和心血管疾病相关1.4餐后高血糖使T2DM患者心肌灌注受损*P<0.01，组间比较餐后状态下ß、MBV和MBF○P<0.01，对照组餐后和空腹状态下ß、MBV和MBF#P<0.01，糖尿病组餐后和空腹状态下ß、MBV和MBFScognamiglioR,etal.Circulation2005;112(2):179-184心肌血流速率β心肌血容量（MBV）心肌血流量（MBF）T2DM正常对照餐后高血糖使T2DM患者心肌灌注受损*P<0.01，组间比5Q2：能否从餐后高血糖的治疗中获益？建议：应采取更有力的措施积极降低餐后高血糖Q2：能否从餐后高血糖的治疗中获益？建议：6控制餐后血糖可减少氧化应激，改善动脉功能CerielloA,etal.DiabetesCare2002;25:1439-1443CerielloA,etal.DiabetMed2004;21:171-175血糖血糖（mmol/L）18.0016.0014.0012.0010.008.006.004.002.00t0 1h 2h 4h 6h内皮功能FMD（%）16.0014.0012.0010.008.006.004.002.000.00Timet0 1h 2h 4h 6hTime硝基酪氨酸（μmol/L）氧化应激1.401.201.000.800.600.400.200.00t0 1h 2h 4h 6hTimeRegularinsulinInsulinaspartControls控制餐后血糖可减少氧化应激，改善动脉功能CerielloA7**‡*†*‡*†**p<0.01，与对照组对比†p<0.01，普通人胰岛素与安慰剂对比‡p<0.01，胰岛素类似物与安慰剂及普通胰岛素对比随机、三阶段、交叉、安慰剂、对照研究，DM=20，正常对照=20正常对照安慰剂人胰岛素诺和锐®改善餐后血糖可改善餐后心肌灌注SCOGNAMIGLIORetal.DiabetesCare.2006;29:95–100**‡*†*‡*†**p<0.01，与对照组对比随机、三阶8更好的控制餐后血糖显著减少T2DM患者心血管事件发生风险HARUONISHIMURA.ADA2008;163-OR

更好的控制餐后血糖显著减少T2DM患者心血管事件发生风险HA9Q3：有效控制餐后血糖的方法？建议：低GI饮食、恰当的治疗药物低葡萄糖负荷的饮食疗法对控制餐后血糖是有益的[证据水平1＋]许多药物优先降低餐后血糖[证据水平1＋＋]Q3：有效控制餐后血糖的方法？建议：低葡萄糖负荷的饮食疗法对10针对餐后高血糖的药物

[证据水平1++]口服药格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素速效胰岛素类似物双相胰岛素其他胰淀素类似物GLP-1DPP-IV抑制剂针对餐后高血糖的药物

[证据水平1++]口服药11不同降糖药单药治疗降低HbA1c的能力胰岛素是降低HbA1c最强的药物0-0.5-1-1.5-2-2.5胰岛素格列奈类艾塞那肽DPP-IV抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂HbA1c(%)不同降糖药单药治疗降低HbA1c的能力胰岛素是降低HbA1c12小结餐后高血糖与心血管疾病发生风险成独立相关性餐时胰岛素可有效降低餐后血糖，减少心血管事件发生风险小结餐后高血糖与心血管疾病发生风险成独立相关性13胰岛素治疗中，速效胰岛素类似物作为餐时胰岛素独具优势胰岛素治疗中，14速效胰岛素类似物的特点010203040506070060009001200150018002100240003000600胰岛素(mU/l)正常人胰岛素皮下注射门冬胰岛素+NPH进餐晚餐NPH早餐午餐时间模拟胰岛素的生理反应：起效快达峰早作用持续时间很短Polonskyetal.JClinInvest1988;81(2):442-8LindholmAetal.ClinPharmacokinet2001;49(9):641-649速效胰岛素类似物的特点010203040506070060015速效胰岛素类似物：灵活应用于临床治疗方案Joslin’sDiabetesMellitus14th中译本P.685MI：餐时胰岛素（门冬、赖脯、常规）BI：基础胰岛素（NPH、超慢效、甘精、地特）类型早餐前中餐前晚餐前睡前方案1MIMIMIBI方案2MI+BIMIMIBI方案3MI+BINOMIBI方案4MI+BIMI+BIMI+BINO方案7胰岛素泵方案5MIMIMIOHA方案6MIMIMINOMDICSII餐时胰岛素补充治疗速效胰岛素类似物：灵活应用于临床治疗方案Joslin’sD16MDI---

模拟生理性胰岛素分泌模式4:0016:0020:00

24:004:00早餐午餐晚餐8:0012:008:00基础胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素血浆胰岛素餐时速效胰岛素可与基础胰岛素以任意比例配合应用，更加符合生理MDI---模拟生理性胰岛素分泌模式4:0016:00217多次胰岛素注射治疗

(胰岛素强化治疗)适应人群2007年版中国2型糖尿病防治指南基础INS和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳需要进餐时间灵活的患者预混胰岛素治疗血糖未能达标预混胰岛素治疗反复出现低血糖其他特殊情况下胰岛素的应用初诊2型糖尿病患者的高血糖围手术期感染妊娠多次胰岛素注射治疗

(胰岛素强化治疗)适应人群2007年18诺和锐®联合诺和平®，全面优于人胰岛素诺和锐®+

地特胰岛素

常规人胰岛素+NPHp<0.0018.88.08.48.28.67.8平均HbA1c(%)7.60基线18周后7.4Meandifference

at18weeks

=0.23%points–1.5–1.0–0.500.51.0p<0.001平均体重的改变(kg)–0.950.07012345678910风险降低55%p<0.001诺和锐®/地特胰岛素常规人胰岛素/NPH夜间低血糖事件/人/年Hermansenetal.Diabetologia2004;47:622-629n=595,T1DM诺和锐®联合诺和平®，全面优于人胰岛素诺和锐®常规人胰岛素19诺和锐®联合诺和平®，疗效和低血糖风险均优于人胰岛素BartleyPC,etal.DiabeticMedicine2008;25:442-449.诺和平®+诺和锐®平均体重变化（kg）诺和锐®联合诺和平®，疗效和低血糖风险均优于人胰岛素B20诺和锐®联合诺和平®，体重增加减少37%BartleyPC,etal.DiabeticMedicine2008;25:442-449.诺和锐®联合诺和平®，体重增加减少37%BartleyPC21诺和锐®：疗效与安全性均佳

vs

人胰岛素的随机对照研究荟萃分析门冬胰岛素治疗(IAsp)使夜间低血糖风险降低25%0.11.010.0支持IAsp+NPH支持RHI+NPH1型2型所有固定效果随机效果2009ADA505-P荟萃分析10个随机对照研究（≥12周）n=3727，平均年龄41.4岁，平均BMI25.5kg/m2，平均HbA1c8.2%夜间低血糖发生风险比-101HbA1c平均餐后血糖增幅治疗12周后差异预测值支持IAsp+NPH支持RHI+NPH诺和锐®：疗效与安全性均佳

vs人胰岛素的随机对照研究荟萃22妊娠期糖代谢特点胎盘产生的胰岛素拮抗激素增多，妊娠后体重增加及组织对胰岛素的敏感性降低，导致“生理性胰岛素抵抗”1为了维持妊娠期糖代谢平衡，孕妇胰岛β细胞增生、肥大，胰岛素分泌增加，与非孕期相比，胰岛素分泌增加2~5倍，餐后胰岛素代偿性分泌增加更为明显，第一时相的胰岛素分泌增加1如果胰岛分泌功能的增强不足以抵消胰岛素敏感性的下降，将会呈现出糖代谢紊乱，甚至GDM1糖代谢异常者因更强的胰岛素抵抗，胰岛素分泌功能相对受损，其胰岛素、C肽分泌高峰延迟至餐后2h2，第一时相的胰岛素分泌下降3，表现为餐后血糖的升高及延迟1.薛莹,刘超。国际内科学杂志。2007；34：597－6012.廖军,周玉琴.中华围产医学杂志.2005;8:5-83.GrazianoD.C.etal.DiabetesCare.2007;30:1783-1788妊娠期糖代谢特点胎盘产生的胰岛素拮抗激素增多，妊娠后体重增加23糖尿病对孕妇和后代的影响：恶性循环DabeleaD,etal.JMaternFetalMed.2000;9(1):83-88孕妇糖尿病/肥胖后代糖尿病/肥胖孕妇糖尿病/肥胖后代糖尿病/肥胖一级预防！肥胖或患有糖尿病的母亲所生的女儿（发生肥胖或糖尿病的风险增加）也可能在生育年龄发生糖尿病，进而影响到其下一代，最终导致恶性循环。糖尿病对孕妇和后代的影响：恶性循环DabeleaD,et24GDM筛查诊断流程杨慧霞等，妊娠合并糖尿病临床实践指南，人民卫生出版社，2008年9月第一版，p101首次产检评价高危因素存在高危因素无明显高危因素孕早期/首次产前检查进行50gGCT试验孕24～28周50gGCT试验GCT试验<140mg/dLGCT试验>140mg/dLOGTT，两项或以上异常GDM诊断成立50gGCT（葡萄糖负荷试验）：随机口服50g葡萄糖(溶于200mL水中，5min内服)，服糖后1h抽取静脉血或微量末梢血，检查血糖GDM筛查诊断流程杨慧霞等，妊娠合并糖尿病临床实践指南，人民25GDM诊断标准测血糖时间血浆葡萄糖值mmol/L(mg/dl)ADA（2010年）IADPSG*（2010年）空腹5.3mmol/L(95mg/dl)5.1mmol/L(92mg/dl)1h10.0mmol/L(180mg/dl)10mmol/L(180mg/dl)2h8.6mmol/L(155mg/dl)8.5mmol/L(153mg/dl)3h7.8mmol/L(140mg/dl)-

2项达到或超过上述标准或

2次或2次以上FBG

≥5.8mmol/L

(105

mg/dl)或50gGCT1h血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl),以及FPG≥5.8mmol/L(105mg/dl)任何一项达到或超过上述标准可诊GIGT（妊娠糖耐量受损）其中任意一点血糖值异常即可诊断为妊娠糖尿病主要依据来之高血糖和不良妊娠结局(HAPO,theHyperglycemiaandAdversePregnancyOutcomes)的研究结果，强调治疗轻度妊娠糖尿病也有助于减少母婴产科并发症的发生率*国际糖尿病与妊娠研究协会ADA.DiabetesCare2010;33(suppl1):s11-s61IADPSG.DiabetesCare.March2010;33:676-682GDM诊断标准血浆葡萄糖值mmol/L(mg/dl)AD26GDM治疗流程GDM诊断成立1饮食和运动疗法胰岛素治疗严密母儿监测，孕38-39周引产无其他高危因素测定血糖等待分娩达标不达标1.杨慧霞等，妊娠合并糖尿病临床实践指南，人民卫生出版社，2008年9月第一版，p582.中华医学会妇产科学分会产科学组,中国实用妇科与产科杂志.2007;23:475-73-5天检测全天24小时血糖（三餐前后和0点）饮食控制后出现饥饿性酮症，增加热量摄入血糖又超标2GDM治疗流程GDM诊断成立1饮食和运动疗法胰岛素治疗严密母27妊娠期血糖控制标准时间血糖(mmol/L)空腹3.3-5.6餐前30分钟3.3-5.8餐后2小时4.4-6.7睡前4.4-6.7夜间(凌晨2-4点)4.4-5.6杨慧霞等，妊娠合并糖尿病临床实践指南，人民卫生出版社，2008年9月第一版，p200妊娠期血糖控制标准时间血糖(mmol/L)空腹3.3-5.28糖尿病女性妊娠前应开始胰岛素治疗目标血浆血糖(mmol/L)2空腹和餐前血糖4.4-6.1餐后2h血糖5.6-8.6HbA1c

＜7%，尽可能降到正常避免低血糖王晨虹,袁荣.中国实用妇科与产科杂志.2007;23:410-4KahnC.R.等著,潘长玉等译.Joslin糖尿病学（第14版）.北京:人民卫生出版社,2007,1081孕前患有糖尿病者，在计划妊娠前6周即应停用口服降糖药物开始胰岛素治疗并使血糖控制达标1糖尿病女性妊娠前应开始胰岛素治疗目标29可用于妊娠的胰岛素种类及特点胰岛素类型起效时间最大浓度时间作用持续时间短效人胰岛素1≤30

分钟1.5~3.5小时7~8小时中效人胰岛素NPH21.5小时4~12小时≤24小时预混人胰岛素30R/50R3≤30

分钟2~8小时≤24小时门冬胰岛素410~20分钟1~3小时3~5小时1.诺和灵®R产品说明书,2.诺和灵®

N产品说明书,3.诺和灵®

30R/50R产品说明书,4.诺和锐®

产品说明书可用于妊娠的胰岛素种类及特点胰岛素类型起效时间最大浓度时间作30妊娠期间的胰岛素治疗---

力求模拟正常人生理状态下胰岛素的分泌早餐午餐晚餐血浆胰岛素(µU/ml)正常人胰岛素的分泌模式时间妊娠期间的胰岛素治疗---

力求模拟正常人生理状态下胰岛素的31应用人胰岛素治疗未达到预期的控制目标短效人胰岛素：起效较慢1作用时间长1餐后血糖控制不佳注射时间依从性差（仅23%的患者能保证餐前30分钟注射2）短效人胰岛素：较长的作用时间3增加低血糖的危险3MudaliarSR,etal.DiabetesCare1999;22:1501-1506OverrannH,etal.DiabetesResClinPrac1999;43:137-142HomePD,etal.DiabeticMed2000;17:762-771应用人胰岛素治疗未达到预期的控制目标短效人胰岛素：餐后血糖控32平均餐后血糖增值(mmol/L)P<0.01P<0.05(n=322)*仅限筛查后妊娠的妇女ElisabethRetal.DiabetesCare30:771–776,2007诺和锐®可溶性人胰岛素确诊妊娠*孕12周孕24周孕36周1型糖尿病合并妊娠

诺和锐®较人胰岛素更好控制餐后血糖平均餐后血糖增值(mmol/L)P<0.01P<0.331型糖尿病合并妊娠

诺和锐®降低低血糖发生风险全天夜间白天重度低血糖发生率(事件/年)P=0.096危险性降低52%P=0.660危险性降低15%P=0.362危险性降低28%在322例妊娠妇女中,共有73例患者发生了287次重度低血糖事件ElisabethRetal.DiabetesCare2007；30:771–776.诺和锐®人胰岛素1型糖尿病合并妊娠

诺和锐®降低低血糖发生风险全天夜间白天重341型糖尿病合并妊娠

诺和锐®治疗：不良妊娠结局发生率低成功分娩夭折妊娠结局(%)诺和锐®可溶性人胰岛素87.3%74.9%8.9%12.1%4.3%6.6%先天畸形ElisabethRetal.DiabetesCare2007;30(4):771-7761型糖尿病合并妊娠

诺和锐®治疗：不良妊娠结局发生率低成功分35诺和锐®用于1型糖尿病妊娠人群

--妊娠期间胰岛素抗体水平与人胰岛素相似诺和锐®人胰岛素R0246810基线孕36周8.6%3.7%交叉抗体（%结合）6.9%4.1%McCanceDR,etal.Diabetologia.2008;51:2141-2143诺和锐®用于1型糖尿病妊娠人群

--妊娠期间胰岛素抗体水平与36诺和锐®用于GDM--降糖作用更好诺和锐®人胰岛素RP