胰腺神经内分泌肿瘤根治性切除术后复发的研究进展

asms,GEP-NENs)是一组起源于胃肠和胰腺的异泌神经肽和激素的能力，近年来发病率呈逐年上升趋势[1]。其中，胰腺神经内分泌肿瘤(pancreaticneuroendocrin在欧美人群GEP-NENs中排名第三，且1973—2012年发病率升高4.6倍(每年0.18/10万增加到0.82/10万)[2],而在基于中国人群的回顾性研究中PNETs发病率占首位(31.5%)[3]。根据2019版WHO胰腺肿瘤分类，NENs分为低(G1,Ki-67<3%)、中(G2,K-i673%~20%)、高(G3,Ki-67>20%)3个级别[4]。2020年中国PNETs诊疗指南指出以手术为主的综合治疗可使患者获得良好远期Li等[5]Meta分析后得出高分化PNETs根治性切除术后综合复发率为13%,而Andreasi等[6]则单独分析非功能性PNETs为21%。Singh等[7]分析了1994—2012年之间936例GEP-NENs患者临床数据，中位随访时间46.8个月，发等[8]分析了1997至2016年间1020例接受PNETs手术切除的患者，154例(15.1%)在中位随访34.7个月后出现复发，肝脏和残余且复发高峰位于术后2年内。Lamarca等[9]回顾文献后考虑到晚期主要存在肝脏转移复发的风险，建议PNETs长期随访10年以上。的有力预测因素，Chouliaras等[10]表明年龄(P=0.002)是复发的预测因子，但更多文献未见年龄与复发差异有统计学意义。DeRycke等[11]研究表明0(R血糖升高和血脂异常，Awwad等[12]发现初步根治性切除后，代谢综合征不影相关，但使用二甲双胍可降低复发风险[14]。包括多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)、vonHippel-Lindau病(VHL)、1型神经纤维瘤病(NF1)和结节性硬化症(TSC),Gudmundsdottir等[15]认为其血糖素瘤等。功能状态是PNETs的一个有利特征，仅有 [16]。在NF-PNET中，通常由检查意外发现，但若出现症状(黄疸、疼痛、出血),则可能意味着更大的肿瘤(>20mm)、更高的手术后复发的独立预测因子[19-20],无转移、1~3个、4个或更多阳性淋巴结3年RFS率分别为89%、83%、75%,且识别阳性淋巴结的概率与检查淋巴结的数量有关(建议检查至少13个)[21]。其他可能增加复发风险的因素包括：切缘阳性[9]、主胰管扩张[22]、胰胆管梗阻[23]、邻近器官侵袭[24]、存在坏死[21]、肿瘤沉积物[25]等，这些因素还有待进一步研究。近年来还有学者联合肿瘤宏观生长模式(膨胀/浸润)和显微镜下肿瘤边界状态(推挤/浸润),发现具有浸润/浸润状态的PNETs患者的总生存期(OS)和RFS显著缩短[26]。表明了嗜铬粒蛋白A(CgA)的潜力，Shanahan等[27]研究发现根治性切除PN特征进行基因表达检测(NETest),Modlin等[28]证明NETest比CgA确定进展性疾病性能更佳(95%比57%),成像一致性更高(91%比46%),且术后的复发阳性预测率更高(>94%比11%),在进一步研究中，证明升高的术后第30天(POD30)NETest预测复发的准确率为94%,且术后POD30NETest随访分层可降低42%的成本[29]。另外外周炎性血液标志物可反映全身炎症反应，且在促进许多恶性肿瘤的肿瘤发生和癌症进展中发挥作用，主要包括C反应蛋白(CRP)全面，主要包括CT、MRI及氟-18标记氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(18F-FDGPET/CT)等。Okabe等[34]定义了“不规则形状和(或)瘤大小、更高分期和分级相关，使肿瘤复发风险增加(HR=13.6)。Han等[35]不良DFS。Han等[35]进一步将门静脉侵犯分类，再次证实其可能是术后复发的预测因子。Matsumoto等[36]研究认为18F-FDGPET/CT的SUVmax≥TGR3m≥0.8的患者无进展生存时间(PFS)更短(HR=2.13),12个月时的进展风险更高[37]。随着影像学技术的不断提升，影像组学将在疾病预后预测中发由于Pan-NETs的突变负担较高[38]。Wei等[39]筛选出包括T细胞、自然据其表达水平的回归系数计算每例患者的免疫特征，根据截断值2.14将患者分为高风险和低风险，低风险患者的5年RFS更长(HR=0.061,P<0.0001),预后更好。Zhang等[40]研究了三级淋巴结构(tertiarylymphoidstructures,TLS),主要由具有生发中心的B淋巴滤泡和具有树突状细胞的T细胞区组成，的独立预测因子。他们的研究[41]还发现高瘤内肿瘤浸润性中性粒细胞(TIN)、内CD8+T细胞浸润与延长的RFS相关，Xu等[42]也得出类似的结论，他们还全转录组和表观基因组研究发现转录因子aristaless相关同源框基因(ARX)的阳性表达和胰腺十二指肠同源框1(PDX1)阴性表达可以作为根治性术后预测复过程相关[43]。α-地中海贫血/智力迟钝X连锁(ATRX)/死亡域相关蛋白(D5%和42%比86%[44]。全基因组测序发现突变谱和拷贝数变异(copy-number发风险升高，而额外的DAXX/ATRX突变可以预测前2年的复发[45]。单细胞RNA测序(scRNA-seq)显示了PNETs原发性和转移性病变在细胞群、转录状态和可以识别术后复发的高危患者。Hua等[46]通过构建组织微阵列，并对DNA损伤修复蛋白(DNAdamagerepairproteins,DDRs)进行免疫组化检查，发现低检查点激酶2(CHK2)表达和共济失调毛细血管扩张症突变(ATM)缺失与复发治性术后复发风险升高相关的分子，包括C型凝集素结构域家族3A(CLEC3A)、基质金属蛋白酶-7(MMP7)和脂质运载蛋白2(LCN2)阳性表达[47],肝激酶B1(LKB1)低或阴性表达，组蛋白去乙酰化酶5(HDAC5)上调[48],白细胞分化抗原44(CD44)和133(CD133)上调表达[49]等。随着检测技术的进步Ts根治性术后的复发风险，已开发了多种以列线图和评分系统为主要模式的预落验证胃肠胰脂胃肠胰脂内部内部内部内部Zou等2020%Zou等2020%Song等.202月G1A-2/3内部外部内部外部巴结转移期犯辋牌验后腾鲷弊落441Ki-67,ENETS分期，淋巴0.730结比率，边缘状态其他主要包括肿瘤大小、淋巴结转移及数量、血管/神经侵犯等，另外Fisher等[53]将血液循环标志物CgA纳入模型，Zhang等[40]和Xu等[42]将肿包括内部独立验证、内部重复验证及外部验证，8个预R1切除的NETG1和NETG2且Ki-67低(<5%)的患者，每6个月进行一次影像学检查(CT或MRI),在NETG2(Ki-67>5%)每3个月一次，在NETG3中每2~3个月一次，随着随访时间的增加，分期间隔可以延长[1]。但此随访策略仅考虑的辅助治疗策略[化疗、靶向治疗、肽受体放射性核素治疗(PRRT)等]。Barrett等[62]进行的一项多中心研究认为GEP-NENs根治性术后的辅助治疗不会提供复发或生存获益，Xie等[63]通过国家癌症数据库分析杂偏倚。Wang等[22]研究发现长效生长抑素类似物(SSA)作为辅助治疗结果了生存期，且生长抑素受受体2/5(SSTR2/treatmentandfollow-up[J].AnnOncol,2020,31(7):[2]DasariA,ShenC,HalperinD,etal.Trvalence,andsurvivaloutcomesinpatientswithneuroendocrinetumointheUnitedStates[J].JAMAOncol,2017,3(10):1[3]FanJH,ZhangemiologicalstudyofgastroenteropancreaticneuroendocrineinChina[J].Oncotarget,2017,8(42):71699-71708.DOI:10.18632/oncottionoftumoursofthedigestivesystem[J].Histopathology,2020,76recurrenceofresectedwell-differentiatedpancreaticneuroendocrinetumors[J].Neuroendocrinology,2021,111(12):1231-1237.DOI:1[6]AndreasiV,RicciC,PartelliS,etal.Predictorsofdisurrenceaftercurativesurgeryfornonfunctioningpa[8]DongDH,ZhangXF,Lopez-AguiarAG,etal.Resectionofpancreaticneuroendocrinetumors:definingpatternsandtimnce[J].HPB(Oxford),2020,22(2):215-223.DOI:10.1016/j.h[9]LamarcaA,CloustonH,BarriusoJ,etal.Follow-upnsaftercurativeresectioours:reviewofcurrentevidenceandclinicalpractice[J].JClinMed,2019,8(10):1630.DOI:10.3390/jcm8101630.[10]ChouliarasK,NewmanNA,ShuklaM,etal.Analysisofrecurrenceaftertheresectionofpancreaticneuroendocrinetumors[J].JSurgOncol,2018,118(3):416-421.DOI:10.1002/jso.25146.veresectionofpancreaticneuroendocrinetumors[J].Pancreatology,2020,20(8):1718-1722.DOI:10.1016/j.pandwithimpairedsurvivaltumors[J].Neuroendocrinology,2022,112(12):1225-1236.DOI:10.[13]GongY,FanZ,ZhangP,etal.Highpre-operativefaeuroendocrinetumour[J].Endocrine,2021,71(2):494-501.DOI:10.1007/[14]deMestierL,VédieAL,enceorworseningofdiabetesmellitusmayincreasetheriskofrecurrenceinresectedpancreaticneuroendocrinetumors[J].Neuroendocrinology,2020,110(11-12):967-976.DOI:10.1159/0[15]GudmundsdottirH,GrahamRP,Sonbolnotassociatedwithworseinetumors[J].JSurgOncol,2[16]PulvirentiA,JavedAA,LandoniL,etal.Multi-institutionaldevelopmentandexternalvalidationofanomogramtopredictrecurrence aftercurativeresectionofpancreaticneuroendocrinetumorsSurg,2021,274(6):1051-1057.DOI:10.1097/SLA.0000000000003579.relapseinresectedgastroenteropancreaticneuroendocrineneoplasms:1:102299.DOI:10.1016/j.ctrv[18]ShoS,CourtCM,Winforthepredictionofmetastaticrecurionofpancreaticneuroendocrinetumors[J].JGastrointestSurg,2019,23(7):1392-1400.DOI:10.1007/s11605-018-4011-7.[19]ZaidiMY,Lopez-AguiarAG,SwitchenkoJM,etaedrecurrenceriskscorefterresectionofpancreaticneuroendocrinetumors:aninternationalstudyof1006patients[J].AnnSurg,2019,270(3):422-433.DOI:10.[20]MarchegianiG,LandoniL,Andrianellon,andwhere?[J].Neuroendocrinology,2019,108(3):161-171.DOI:10.nodesaccuratelypredictsrecurrenceafterpancreaticoduodenectomyfornonfunctioningneuroendocrineneoplasms[J].EurJSurgOncol,20ictsearlyrecurrenceinresectedpancreaticneuroendocrinetumors[J].icresectedsmall(≤2cm)nonfunctionalpancreaticneuroendocrinetu259.DOI:10.1016/j.hp[24]MerathK,BaganteF,BealEW,etal.Nomogrampredictingtheriskofrecurrenceaftercurative-intentresectionofprimarynon-metastaticgastrointestinalneuroendocrinetumors:ananalysNeuroendocrineTumorStudyGroup[J].JSurgOncol,2018,117(5):868-878.DOI:10.1002/jso.24985.[25]KankavaK,MaisonneuveP,MangognaA,etal.Prognosticfofgastro-entero-pancreaticneuroendocrineneoplasmsinprimaryandmetastaticsites:grade,mesenterictumourdepositsandlties[J].JNeuroendocrinol,2021,33(8):e13000.DOI:10.1111/jne.1patternandinfiltrativemicroscopictumorborderstatusisanovelsurrogatemarkerofpoorprognosisinpatientswithpancreaticneuroendocrinetumor[J].ArchPatholLabMed,2023,147(1):100-116.DOI:1[27]ShanahanMA,SalemA,FisherA,etal.Chromurvivalforresectedpancreaticneuroendocrinetumors[J].JSurgR[28]ModlinIM,KiddM,FalconiM,etal.AmultigenomiybiomarkerforneuroendocrinetumordiseaseoutperformsCgAandhassurgicalandclinicalutility[J].AnnOncol,2021,32(11):1425-1433.predictsneuroendocrinetumorrecurrencewitrg,2021,274(3):481-490.DOI:10.1097on-functionalpancreaticneuroendocrineneoplasmsulticentercohortstudy[J].Cancers(Basel),2020,12(5):1235.DOI:[31]GaitanidisA,PatelD,NilubolN,etal.Mlammatoryresponseareprognosticfactorsinpatientswithpancreaneuroendocrinetumors(PNETs):aprospectiveanalysis[J].AnnSurgOncol,2018,25(1):122-130.DOI:10.1245/s10434-0[32]ZhouB,ZhanC,WuJ,etal.Prognosticsigntivegamma-glutamyltransferasetolymphocyteratioindexonalpancreaticneuroendocrinetumorsaftercurativeiRep,2017,7(1):13372.DOI:10.1038/[33]ZhouW,FangY,HanX,etal.Thevalueofto-albuminratioindetectingsynchronousmetastasesaostoperativerelapsesamongpatiticneuroendocrineneoplasms[J].JOncol,2020,2020:8927531.DOI:10.characteristicsofpancreaticneuroendocrntrast-enhancedcomputedtomographymaybeprognosticindicatoAnnSurgOncol,2017,24(5):1399-1405.DOI:[35]HanS,KimJH,YooJ,etal.Prediuroendocrinetumors[J].EurRadiol,2022,32(4):2506-2517.DOI:10.1eoxyglucose(18F)positronemissiontomo((18)F-FDGPET/CT)inpatientswithpan[37]LamarcaA,CronaJ,RonotM,(TGR)asanearlybiomarkerpredictorofpatients'outcomeinneuroendocrinetumors(NET)-theGREPONETstudy[J].Oncologist,2019,24(11):[38]daSilvaA,BowdenM,ZhangSuroendocrinetumorimmunemicroenvironment[J].Pancre1123-1129.DOI:10.1097/MPA.O000[39]WeiM,XuJ,HuaJ,etal.Fromthegnaturesforimprovingpostsurgicalprofpancreaticneuroendocrinetumors[J].FrontImmunol,2021,12:654660.pancreaticneuroendocrinetumors[J].JImmunotherCancer,2020,8(2)e001188.DOI:10.1136/jitc-2020-001188.predictpoorsurvivalofnon-functionalpancreaticneuroendocrinetumor[J].JClinEndocrinolMetab,2020,105(7):dgaa196crophageextracellulctablenonfunctionalpancreaticneuroendocrinetumorol,2021,12:577517.DOI:10.3389/fimmu.2021.577517.ifyandpredictoutcomesofnon-functionalpancreaticnetumors[J].NatMed,2019,25(8):1260-1265.DOI:10.1038/s41591-019-0[44]HackengWM,Brosensneuroendocrinetumours:ATRX/DAXXandalternativelengtheningoftelondtumoursize[J].Gut,2022,71(5):961-973.DOI:10.1136/gutjnl-202tinctgeneticbasesforinsulinomasandnon-functiolueofDNAdamagerepairproteinsinresectedpancreaticneuroendocrineneoplasms[J].AnnSurg,2022,275(2):e443-e452.DOI:10.1097/SLA.[47]MikiM,OonoT,FujimoriN,etneuroendocrinetumors[J].CancerMed,2019,8(8):3748-3760.DOI:10.chemicalanalysisofhistonedeacetylasesinpancreaticneuroendocrin1,2017,65:41-52.DOI:10.1016/j.humpath4areusefulprognosticfactorsaftersurgicalresectionofpancreaticneuroendocrinetumours[J].OncolLett,20nofresectedpancreaticneuroendocrinetumor[J].CancerLett,2018,predictrecurrentdiseaseineuroendocrinetumors[J].AnnSurg,2018,267(6):1148-1154.DOI:10.1[52]AusaniaF,SenraDetrecurrenceinWHOG1-G2pancreat9(2):367-371.DOI:10.1016/j.pan.2019.01.007.ofchromograninAandapre-operativeriskscoretopredictrecurrenceafterresectionofpancreaticneuroendocrinetumors[J