细胞信号转导与疾病

关于细胞信号转导与疾病男性，6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。5岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。Clinicalexample第2页,共57页，2024年2月25日，星期天体检：心脏听诊主动脉瓣区可闻Ⅲ级收缩期杂音实验室检查：血清总胆固醇(TC)21.3mmol/L

(2.82~5.95mmol/L)

甘油三酯(TG)1.2mmol/L

(0.56~1.7mmol/L)

高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)0.8mmol/L

(1.03~2.07mmol/L)

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)19.6mmol/L

(2.7~3.2mmol/L)

Clinicalexample第3页,共57页，2024年2月25日，星期天

心电图示左室肥厚及心肌缺血心脏多普勒检查显示主动脉壁增

厚、异常光斑、主动脉狭窄

7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作

8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死

10岁于冠脉搭桥术后猝死。

Clinicalexample该患者患有何种疾病？其信号转导障碍的分子机制是什么？第4页,共57页，2024年2月25日，星期天Cellularsignaltransduction膜受体介导的跨膜信号转导核受体介导的信号转导细胞信号转导

信息分子通过作用于受

体及其信号转导分子而影响

细胞生物学功能的过程。第5页,共57页，2024年2月25日，星期天Transmembranesignaltransduction

跨膜信号转导

胞外信息分子与膜受体结

合，将信息传递至胞浆或核内，

调节靶细胞功能的过程。第6页,共57页，2024年2月25日，星期天核受体介导的信号转导

信息分子与核受体结

合启动靶基因转录的过程。Nuclearreceptor-mediatedsignaltransduction

第7页,共57页，2024年2月25日，星期天核受体(Nuclearreceptor)

位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子，在核内调节靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。第8页,共57页，2024年2月25日，星期天(Theprimarypathwaysofcellularsignaltransduction)

第一节细胞信号转导的主要通路第9页,共57页，2024年2月25日，星期天

(Gprotein-mediated

signaltransduction)一、G蛋白介导的信号转导第10页,共57页，2024年2月25日，星期天G蛋白(Gprotein)

可与鸟嘌呤核苷酸可

逆性结合的蛋白质家族。第11页,共57页，2024年2月25日，星期天分类(Classification)

α、β和γ亚单位

组成的异三聚体G

GDP

小分子G蛋白GGDP第12页,共57页，2024年2月25日，星期天◆

G蛋白激活:GTP与Gα相结合

◆

G蛋白失活:

GTP酶水解GTP受体

G

GDP

G

GTP

效应蛋白G

GTP效应蛋白

G

GDPG蛋白活性的调节第13页,共57页，2024年2月25日，星期天(Adenylylcyclasesignal

transductionpathway)

(一)

腺苷酸环化酶信号转导通路第14页,共57页，2024年2月25日，星期天cAMPPKA

靶蛋白

磷酸化靶基因

转录腺苷酸环化酶＋

受体α2受体

M受体GsGi－Adenylylcyclasesignaltransductionpathway第15页,共57页，2024年2月25日，星期天(二)

磷脂酶C信号转导途径(PhospholipaseCsignal

transductionpathway)第16页,共57页，2024年2月25日，星期天

靶蛋白

磷酸化靶基因

转录α1受体

AngII受体PIP2PKCCa2＋GqIP3DAGPLCβPhospholipaseCsignaltransductionpathway第17页,共57页，2024年2月25日，星期天(Tyrosineproteinkinase-mediated

signaltransductionpathway)二、受体酪氨酸蛋白激酶

介导的信号转导途径第18页,共57页，2024年2月25日，星期天

(Receptortyrosineproteinkinasepathway)(一)

受体酪氨酸蛋白激酶通路第19页,共57页，2024年2月25日，星期天

靶蛋白

磷酸化受体TPKPGDPGTPMEKERKRaf靶基因

转录(extracellularsignalregulatedkinase，ERK)生长因子Grb2

SosRasTyrosineproteinkinase-mediatedsignaltransductionpathway

第20页,共57页，2024年2月25日，星期天(Non-receptortyrosine

proteinkinasepathway)(二)非受体酪氨酸蛋白

激酶信号转导通路第21页,共57页，2024年2月25日，星期天GHGrowthhormonereceptorsignalingthroughtheJAK/STATpathwayGHreceptorJAKJAKPSTATPSTATTargetgeneSTATSTAT第22页,共57页，2024年2月25日，星期天(Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathway)

三、核受体介导的信号转导通路类固醇激素受体家族甲状腺素受体家族

第23页,共57页，2024年2月25日，星期天Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathwayGeneCortisolHSPRRHSPRRRHSPHSPR第24页,共57页，2024年2月25日，星期天(Dysfunctionofcellularsignal

transductionindiseases)第二节

细胞信号转导障碍与疾病第25页,共57页，2024年2月25日，星期天一、受体异常与疾病(Receptor-baseddiseases)

受体病(receptordisease):

因受体的数量、结构或调节功能

变化，使受体不能正常介导配体在靶

细胞中应有的效应所引起的疾病。

第26页,共57页，2024年2月25日，星期天功能丧失性改变(loss-of-functionalterations)受体下调(downregulation):

受体数量减少受体减敏(desensitization):

靶细胞对配体刺激的反应性减弱第27页,共57页，2024年2月25日，星期天功能增强性改变(gain-of-functionalterations)受体上调(upregulation):

受体数量增加受体增敏(hypersensitivity):

在缺乏配体时自发激活

或对正常配体反应性增强第28页,共57页，2024年2月25日，星期天(Geneticdisordersofreceptor)

(一)

遗传性受体病第29页,共57页，2024年2月25日，星期天

1.家族性高胆固醇血症

(familialhypercholesterolaemia,FH)

因编码LDL受体的基因突变，使

细胞表面LDL受体减少或缺失，引起

脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。第30页,共57页，2024年2月25日，星期天(1)

LDL受体的代谢

(metabolismofLDLreceptor)核粗面内质网高尔基体囊泡溶酶体核内体第31页,共57页，2024年2月25日，星期天(2)LDL受体突变的类型及分子机制

(classesoffunctionalLDL-receptordefects)LDLEndoplasmicreticulumGolgiMutationSynthesisTransportBindingClusteringRecyclingclassIXIIXIIIXIVXVXEndosomeIIIIIIVVClassificationofLDLreceptormutationI第32页,共57页，2024年2月25日，星期天(3)表现(manifestations)

常染色体显性遗传

LDL受体减少血浆LDL水平升高早发动脉粥样硬化第33页,共57页，2024年2月25日，星期天2.家族性肾性尿崩症(familialnephrogenic

diabetesinsipidus)

因遗传性ADH受体(V2型)

及受体后信号转导异常引起。第34页,共57页，2024年2月25日，星期天V2R(1)ADH的信号转导

(signaltransductionofADH)GsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O第35页,共57页，2024年2月25日，星期天编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常(2)发病机制(mechanism)(3)表现(manifestations)

性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低第36页,共57页，2024年2月25日，星期天激素抵抗综合征(hormoneresistancesyndrome)

激素合成与分泌正常，因

靶细胞对激素反应性减低或丧

失而引起的疾病。第37页,共57页，2024年2月25日，星期天3.甲状腺素抵抗综合征(thyroidhormoneresistancesyndrome)

第38页,共57页，2024年2月25日，星期天GeneTRECytoplasmmRNAMechanismofthyroidhormoneactionviaitsnuclearreceptor

编码甲状腺素受体β亚型的基因

突变使靶细胞对甲状腺素反应性降低。T3(1)机制(mechanism)第39页,共57页，2024年2月25日，星期天

甲状腺肿大、发育不良、智力低下等，血中T3和T4水平升高。(2)表现(manifestations)

第40页,共57页，2024年2月25日，星期天(二)

自体免疫性受体病(Autoimmunereceptordisease)

因体内产生抗受体的

自身抗体而引起的疾病。

第41页,共57页，2024年2月25日，星期天1.

重症肌无力(myastheniagravis)

因存在抗n-Ach受体的抗

体而引起的自身免疫性疾病。第42页,共57页，2024年2月25日，星期天(1)

机制(mechanism)Ach运动神经末梢

Na+内流肌纤维收缩Ach受体抗n-Ach受体抗体第43页,共57页，2024年2月25日，星期天

受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。(2)表现(manifestations)

第44页,共57页，2024年2月25日，星期天2.自身免疫性甲状腺病(autoimmunethyroiddiseases)

因抗TSH(thyroid-stimulating

hormone)受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。第45页,共57页，2024年2月25日，星期天TSHTSH受体ACPLCcAMPDAG和IP3甲状腺素分泌甲状腺细胞增殖GsGq(1)信号转导(signaltransduction)第46页,共57页，2024年2月25日，星期天(2)

机制(mechanism)抗TSH抗体刺激性抗体阻断性抗体第47页,共57页，2024年2月25日，星期天(3)表现(manifestations)

弥漫性甲状腺肿(Graves’disease)刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性>男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼第48页,共57页，2024年2月25日，星期天桥本病(Hashimoto’sthyroditis)阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿第49页,共57页，2024年2月25