胺碘酮相关性甲状腺功能障碍的管理指南解读

胺碘酮相关性甲状腺功能障碍的管理指南解读2018年7月1胺碘酮是常用的广谱抗心律失常药物，但其在应用过程中可能引起甲状腺功能异常，比如甲状腺功能减退症（AIH）、甲状腺毒症、甲状腺功能亢进症（AIT）。胺碘酮诱发的甲状腺功能障碍的诊断、分类和管理具有挑战性，特别是AIT的相关内容。2017年4月欧洲甲状腺协会（ETA）组织专家小组成员拟定胺碘酮相关性甲状腺功能障碍的管理指南，本指南针对日常临床中常见的胺碘酮相关甲状腺问题给予实际指导。2概述胺碘酮是一种富含碘，带有苯并呋喃环的药物，可用于治疗室上性心律失常，通常剂量为每天200毫克。由于该药物碘含量高（约占其重量的37％，药物的碘每日解离率约10％），同时这个药物能抑制T4的生成，所以服用胺碘酮可能引起甲状腺功能紊乱。大约15％-20％使用胺碘酮治疗的患者会发展为甲状腺毒症或甲状腺功能减退症。AIT和AIH可能发生在胺碘酮治疗早期或者治疗一段时间后，可能甲状腺外观没有明显改变，也有可能腺体之前存在异常（比如结节性甲状腺肿、隐匿性Graves病、慢性自身免疫性甲状腺炎）。AIT的患病率与甲状腺炎有关，也可能和碘强化有关，但目前的证据不足以支持该结论。本指南主要介绍的是胺碘酮引起的甲状腺功能障碍的管理。3胺碘酮引发的AIT分型在甲状腺外观正常者以及潜在甲状腺功能异常者中，AIH和AIT都有可能发生。对于AIH患者不需要停用胺碘酮，并用左旋甲状腺素治疗，对于亚临床状态的甲状腺功能减退暂时不需要特别处理。AIT分两大类：AIT1和AIT2。AIT1是一种由碘诱导的甲状腺功能亢进症，发生结节甲状腺肿或隐匿性Graves病；AIT2是在甲状腺正常组织引起破坏性的损害，即甲状腺炎症。这两者的致病机制尚不清楚。4表1胺碘酮引发的AIT分型特点注：RAIU指放射性碘摄取。5处理AIT1最好的处理方式是用硫酰胺类药物（甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶）治疗，能增加甲状腺对这类化合物的敏感性，AIT2用口服糖皮质激素治疗。当甲状腺功能恢复后，AIT2患者可以定期随访，不需要进一步治疗，而AIT1患者应接受甲状腺切除术或放射性碘治疗。对于混合类型可给予硫酰胺类（甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶）。6处理对于诊断不明确的患者，可以提前给予口服糖皮质激素，或者在使用硫酰胺类药物后疗效很差的情况下给予。是否需要继续用药应该由心血管专科医生进行心血管风险评估并和内分泌医生共同制订，如果心脏功能迅速恶化，AIT患者需要进行急诊甲状腺切除术。7胺碘酮是如何影响甲状腺功能检查结果的？大多数甲状腺功能正常的患者开始使用胺碘酮（通常剂量为200毫克/天）可以保持甲状腺功能正常，即使使用较高剂量（400毫克/天）也是如此。但是，所有使用胺碘酮的患者都会经历短（早）期（≤3个月）和长期（＞3个月）血清甲状腺功能检查的变化（见表2）。胺碘酮中富含的碘含量使得血浆无机碘化物增加40倍，同时尿碘排泄可高达每24小时15000ug。8表2甲状腺功能正常的患者使用胺碘酮的甲状腺功能检查变化注：D1：1型碘化甲状腺原氨酸脱碘酶；D2：2型碘化甲状腺原氨酸脱碘酶9出现甲状腺功能减退（AIH）的患者是否需要停用胺碘酮？AIH可能发生在甲状腺外观正常同时没有甲状腺自身免疫性疾病的患者中，但它最可能发生在那些潜在有慢性自身免疫性甲状腺疾病的患者中，女性和碘摄入充足的地区居民更可能发生。目前并没有明确的证据表明胺碘酮的日摄入量以及累积摄入量与AIH的发生有明确关系。AIH临床症状和一般的甲状腺功能减退相比没有明显差别，然而有一项研究指出：在严重甲状腺功能减退患者中停用胺碘酮（存在戒断症状）和左旋甲状腺素（L-T4）替代治疗使得危及生命的心律失常以及急性肾功能衰竭更易发生。通过检测甲状腺功能容易发现AIH患者，同时采用适宜的措施，L-T4替代治疗的同时没有必要停用胺碘酮，以免增加心血管疾病相关风险。

10出现甲状腺功能减退（AIH）的患者是否需要停用胺碘酮？使用胺碘酮的患者每4-6个月应该检测甲状腺功能，在使用L-T4治疗的AIH患者中，建议选择适合的剂量，将血清TSH水平维持在参考值范围的上限以及正常值上三分之一的范围内，如果是明显的AIH患者，建议TSH水平略微升高，以避免相关风险。这样当胺碘酮停药时，L-T4的负荷量可以避免因此产生的心血管影响。妊娠期AIH的相关管理数据很少，只有在没有其他可替代药物，同时获益明显大于风险时，才考虑给孕期女性处方胺碘酮。11出现甲状腺毒症（AIT）时是否可以继续使用胺碘酮？在AIT患者中继续使用胺碘酮还是停用这种药物目前还没有一致建议，相关证据也不充足。建议根据患者的风险分级，同时考虑个体化差异，由心血管专科医师和内分泌专科医师共同决定。但是专家普遍同意对于存在威胁生命的心血管疾病同时对胺碘酮治疗有效的患者，胺碘酮应该继续使用。但是在心脏功能稳定，病情不严重时，胺碘酮可以安全撤药，如果需要可以在甲状腺功能恢复正常后再次给予。12出现甲状腺毒症（AIT）时是否可以继续使用胺碘酮？在AIT2型患者中可以继续使用胺碘酮，这种疾病具有一定自限性。在AIT1或者分型不明确的个体中，这个问题更复杂，内分泌医生更倾向于撤药。总之，撤药或者继续使用胺碘酮需要综合考虑，一方面考虑胺碘酮在处理威胁生命的心律失常时所带来的益处，另一方面考虑长期应用引起的甲状腺激素分泌过多，以及AIT的不同类型（表3）。13表3胺碘酮引发的AIT停用胺碘酮的综合因素考虑14指南推荐意见总结15指南推荐意见总结注：GRADE证据级别建议中（1）表示强烈推荐（