胰岛素与口服降血糖药

关于胰岛素与口服降血糖药一、胰岛素二、口服降血糖药促胰岛素分泌剂（磺酰脲类、氯茴苯酸类）双胍类噻唑烷二酮类α葡萄糖苷酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂本章内容第2页,共49页,2024年2月25日，星期天由于胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，特别以糖代谢紊乱为特征的代谢性内分泌疾病。随病情的发展并发一系列心、肾、眼底的微血管病变和神经病变、感染及结核等。临床特征糖耐量降低，血糖过高，糖尿等，表现为“三多一少”症状——多食、多饮、多尿、消瘦。糖尿病第3页,共49页,2024年2月25日，星期天糖尿病的症状多食多尿皮肤干燥饥饿视物不清疲倦4第4页,共49页,2024年2月25日，星期天糖尿病的危害神经系统足眼睛肾脏血管系统心脏脑血管5第5页,共49页,2024年2月25日，星期天糖尿病的治疗6第6页,共49页,2024年2月25日，星期天糖尿病类型

Ⅰ型糖尿病——终身使用胰岛素

Ⅱ型糖尿病患者——可使用口服降血糖药妊娠糖尿病特异型糖尿病

第7页,共49页,2024年2月25日，星期天

血糖平衡的调节1、血糖的来源和去路

血糖

80-120mg/dlCO2+H2O+能量

氧化分解

肝糖元肌糖元

合成

脂肪、某些氨基酸等

转变消化,吸收食物中的糖类

分解

肝糖元

转化

脂肪等非糖物质维持适当的血糖浓度是保持内环境稳定的重要方面.第8页,共49页,2024年2月25日，星期天胰腺胰腺长约15厘米，位于胃的正后方。2、血糖的调节第9页,共49页,2024年2月25日，星期天A细胞：胰高血糖素（多肽）胰岛A细胞和B细胞胃十二指肠胰腺B细胞:胰岛素(蛋白质)腺泡组织胰岛组织---消化酶—外分泌—内分泌第10页,共49页,2024年2月25日，星期天B细胞分泌胰岛素作用①促进肝细胞、肌肉细胞、脂肪细胞等细胞摄取、贮存和利用葡萄糖；②抑制氨基酸等非糖物质转化成葡萄糖。A细胞胰高血糖素作用促进肝糖元的分解和非糖物质的转化分泌血糖平衡的调节降低血糖升高血糖血糖0.8~1.2g/L胰岛素与胰高血糖素

——调节血糖浓度的激素第11页,共49页,2024年2月25日，星期天血糖升高胰岛β细胞分泌胰岛素加速血糖分解（利用），促进血糖合成为糖元（贮存）,促进血糖转变成脂肪，抑制肝糖元分解，抑制非糖物质转化，血糖降低胰岛α细胞分泌胰高血糖素促进糖元分解，促进非糖物质转化。α细胞分泌胰高血糖素β细胞分泌胰岛素血糖0.8~1.2g/L胰岛素的分泌的调节取决于血糖的浓度第12页,共49页,2024年2月25日，星期天拮抗作用：不同激素对于某一生理效应发挥相反的作用。通过拮抗作用，使某一种物质的含量维持在相对稳定的水平。(+)(-)第13页,共49页,2024年2月25日，星期天血糖平衡的意义：为机体各种组织细胞的正常代谢活动提供能源物质。C6H12O6+6O2+6H2O6CO2+12H2O+能量酶血糖含量过低：头晕、心慌、四肢无力，严重时导致死亡。血糖含量过高：超过肾脏重吸收能力，从肾脏排出，形成糖尿，营养流失。第14页,共49页,2024年2月25日，星期天

小分子酸性蛋白质，由51个氨基酸残基组成A、B两个肽链，中间有S-S键连接。人胰岛素是由前体物质胰岛素原裂解C肽而来。第一节胰岛素(insulin)来源：猪、羊、牛等家畜胰腺中提取。酶或微生物等半合成法合成。重组DNA技术——人胰岛素第15页,共49页,2024年2月25日，星期天第16页,共49页,2024年2月25日，星期天世界上第一例糖尿病应用胰岛素治疗获成功1921年5月，Banting和Best：结扎狗胰管，从萎缩的胰腺组织中提取物具降糖作用1922年1月，多伦多总医院一名14岁患严重糖尿病的女孩(LeonardThompson)接受牛胰腺提取液的治疗患儿高血糖近于完全消失，血糖降至正常尿酮体消失精神、体力大大好转第17页,共49页,2024年2月25日，星期天1958年12月底，研究项目正式启动后，中国科学院生物化学研究所与中国科学院有机化学研究所、北京大学化学系有机教研室合作。大兵团作战

1965年9月17日，经过6年多的艰苦工作，第一次用人工方法合成了一种具有生物活力的蛋白质———结晶牛胰岛素。1966年12月27日，是毛泽东73岁生日的第二天，《人民日报》发表了一篇社论，宣布“我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素”。瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席、教授蒂塞刘斯对人工合成胰岛素给予很高的评价：“你们可以从教科书中知道怎么造原子弹，但是你们绝不可能从教科书中学会人工合成胰岛素。”言下之意，人工合成胰岛素是一项独创性的科学研究成果。基于种种原因，人工合成胰岛素被大家认为是中国人获得诺贝尔奖的最好机会之一。人工合成胰岛素合成胰岛素为何无缘诺奖：研究方法无创新第18页,共49页,2024年2月25日，星期天吸收口服无效，需Sc、iv给药。代谢肝、肾。被谷胱甘肽胰岛素转氢酶还原二硫键成巯基，使A、B二链分开而灭活，进而被蛋白酶水解。1

药动学

第19页,共49页,2024年2月25日，星期天2

药理作用

糖代谢脂肪代谢蛋白质代谢长时间作用其他第20页,共49页,2024年2月25日，星期天2.1

糖代谢降低血糖促进葡萄糖的摄取和利用，减少来源增加去路。（1）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体转运葡萄糖入细胞内；（2）促进肝脏等对葡萄糖的氧化和酵解；（3）促进肝、肌肉等的糖原合成；（4）促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸；（5）抑制糖异生：能拮抗胰高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。第21页,共49页,2024年2月25日，星期天糖代谢食物肝糖原糖异生氧化分解糖原合成转变成脂肪、氨基酸血糖80~120mg%（3.8~6.1mmol/L)胰岛素缺乏时，引起血糖升高，如超过肾糖阈（160mg%），从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素依赖性糖尿病。肾糖阈是肾脏的排糖阈，即出现尿糖时的最低血糖值，正常人血糖超过8.9-10.0mmol/L(160-180mg/dl)时，尿中即可检出葡萄糖，这一血糖水平称为肾糖阈值；如血糖很高而尿糖阴性，称肾糖阈增高；如血糖正常或稍高而尿糖阳性，称肾糖阈降低。第22页,共49页,2024年2月25日，星期天1.2

脂肪代谢分解减少，合成增多

抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素和高血糖素等分解脂肪的作用；同时促进脂肪酸进入细胞，增加脂肪的合成和储存；增加脂肪酸的转运，使其利用增加。

胰岛素缺乏时引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。第23页,共49页,2024年2月25日，星期天1.3蛋白质代谢正氮平衡促进氨基酸进入细胞内，增加蛋白质合成，抑制蛋白质分解。1.5

其他作用可加速心率，加强心肌收缩力和减少肾血流量。1.4长时间作用通过增加或降低一些酶的合成起长时间作用。在胎儿发育期是重要的合成激素，能刺激细胞增殖，在躯体和内脏生长发育过程中起着关键作用。第24页,共49页,2024年2月25日，星期天3

作用机制

胰岛素与靶细胞膜表面特异性受体α亚基结合，激活β亚基上的酪氨酸蛋白激酶(TPK)，引起自身磷酸化，由此导致细胞内其他活性蛋白的一系列磷酸化，进而产生各种生物效应。第25页,共49页,2024年2月25日，星期天第26页,共49页,2024年2月25日，星期天5

用途

5.1糖尿病：治疗各型糖尿病。（1）IDDM（2）NIDDM（3）发生各种急性或严重并发症的糖尿病。（4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、分娩、创伤及手术的各型糖尿病。第27页,共49页,2024年2月25日，星期天（1）治疗高钾血症由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将K+带入细胞，将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症。（2）纠正细胞内缺钾将葡萄糖、胰岛素和氯化钾液(GIK极化液)静滴，促进K+进入细胞内，纠正细胞内缺钾，提供能量，可防治心肌梗塞时的心律失常，减少死亡率。5.2其他第28页,共49页,2024年2月25日，星期天6

不良反应6.1低血糖反应

多为胰岛素过量所致。表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等，严重时出现低血糖休克，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗（50%）葡萄糖。第29页,共49页,2024年2月25日，星期天6.2过敏反应

荨麻疹、血管神经性水肿，极个别发生过敏性休克。

原因：动物来源胰岛素为异体蛋白，有抗原性；胰岛素原或其碎片的杂质有免疫原性。预防与治疗：

H1受体阻断剂和糖皮质激素治疗；

用人胰岛素和提高制剂纯度来预防反应。第30页,共49页,2024年2月25日，星期天6.3胰岛素抵抗(IR)急性型

机体处于应激状态（创伤、感染、情绪激动等）所致。办法是消除诱因并加大用量。慢性型

产生了抗胰岛素抗体；受体数目减少；胰岛素和受体亲和力下降；靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。第31页,共49页,2024年2月25日，星期天6.4皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等

应有计划地更换注射部位。第32页,共49页,2024年2月25日，星期天速效：赖脯胰岛素、门冬胰岛素短效：正规胰岛素中效：珠蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素长效：精蛋白锌胰岛素甘精胰岛素7

制剂第33页,共49页,2024年2月25日，星期天第二节口服降血糖药一、磺酰脲类二、双胍类三、噻唑烷二酮类四、α-葡萄糖苷酶抑制剂第34页,共49页,2024年2月25日，星期天1

磺酰脲类

甲苯磺丁脲tolbutamide,D860

氯磺丙脲chlorpropamide

格列苯脲（

gluburide优降糖）格列吡嗪（glipizide美必达）格列齐特（gliclazide达美康）格列美脲glimepiride

格列奎酮gliquidone

作用强，起效快，维持时间较短(8-10h)，低血糖的可能性小。格列美脲降糖作用比甲苯磺丁脲强400倍，较格列本脲强2倍，每日服用1次即可控制24小时血糖，作用较第一代强，降糖作用维持时间达24h。但这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖作用于胰岛β细胞膜上磺酰脲受体而促进胰岛素释放，产生降糖作用。第35页,共49页,2024年2月25日，星期天【作用机制】（1）刺激胰岛B细胞释放胰岛素

K+通道阻断剂磺酰脲类与胰岛B细胞表面磺酰脲受体结合，使与之相偶联的ATP敏感性K+通道阻滞，膜去极化而使电压敏感性Ca2+通道开放，Ca2+内流而引起胰岛素释放。对正常人和糖尿病人都有效，但对胰岛功能丧失或胰腺切除者无效，至少有30%胰腺功能。第36页,共49页,2024年2月25日，星期天（2）提高靶细胞对胰岛素敏感性（受体数目和结合力）；（3）减慢肝的消除；（4）促进生长抑素释放，抑制胰高血糖素释放。第37页,共49页,2024年2月25日，星期天

【用途】用于单用饮食治疗不能控制，且胰岛功能尚存的NIDDM；与胰岛素合用用于胰岛素耐受的病人，可减少胰岛素用量。第38页,共49页,2024年2月25日，星期天【不良反应】（1）胃肠道反应（2）过敏反应（1-2M）皮疹、光敏性皮炎，少数病人可出现胆汁郁积性黄疽、肝损害或粒细胞减少等。

应注意定期检查肝功能和血象。（3）低血糖反应

用量过大引起持久性，格列本脲明显。第39页,共49页,2024年2月25日，星期天【药物相互作用】（1）血浆蛋白结合：水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素和甲氨喋呤等。（2）肝药酶抑制剂：如氯霉素、异烟肼等。

（3）噻嗪类、皮质激素等合用使药效降低。

第40页,共49页,2024年2月25日，星期天2

双胍类苯乙双胍

(phenformin苯乙福明，降糖灵)：停用二甲双胍

(metformin甲福明，降糖片)第41页,共49页,2024年2月25日，星期天【作用和用途】(1)抑制葡萄糖在小肠的吸收；(2)加强葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉无氧酵解；(3)抑制胰高血糖素的释放；(4)抑制糖异生；(5)提高靶组织对胰岛素的敏感性，或抑制胰岛素拮抗物的作用；

对正常人无效，对胰岛功能无要求。第42页,共49页,2024年2月25日，星期天用途轻、中度Ⅱ型糖尿病，尤适用于肥胖病人。可单用或合用。第43页,共49页,2024年2月25日，星期天【不良反应】（1）消