重症肌无力治疗

关于重症肌无力治疗

重症肌无力

（MyastheniaGravis，MG）

概念:累及神经肌肉接头乙酰胆碱受体抗体介导

补体参与的获得性自身免疫性疾病临床表现：横纹肌收缩无力，易疲劳第2页,共46页，2024年2月25日，星期天发病机制第3页,共46页，2024年2月25日，星期天临床分类（改良Osserman分型）

Ⅰ型：眼肌型，病变仅局限于眼外肌，２年之内其他肌群不受累Ⅱ型：全身型，有一组以上肌群受累ⅡA型：轻度全身型，四肢肌群轻度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常无咀嚼、吞咽和构音障碍，生活能自理ⅡB型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和构音难，生活自理困难第4页,共46页，2024年2月25日，星期天临床分类（改良Osserman分型）Ⅲ型：重度激进型，起病急、进展快，发病数周或数月内即可累及咽喉肌，半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理Ⅳ型：迟发重度型，隐袭起病，缓慢进展，开始表现为Ⅰ、ⅡA、ⅡB型，两年内逐渐发展至累及呼吸肌Ⅴ型：肌萎缩型，起病半年内可出现骨骼肌萎缩

第5页,共46页，2024年2月25日，星期天临床分类第6页,共46页，2024年2月25日，星期天重症肌无力诊断诊断依据：横纹肌易疲劳性：肌无力晨轻暮重，活动后加重，休息后减轻、缓解药理学特征：新斯的明试验阳性（许氏相对评分＞60％）电生理学特征：低频重复刺激波幅衰竭10%以上。常规检查的神经是面神经、副神经、腋神经、尺神经血清学特征：约80～90％的全身型MG患者血中可检测到AChRAb。约60％的单纯眼肌型MG患者血中可检测到AChRAb第7页,共46页，2024年2月25日，星期天重症肌无力诊断诊断分析步骤（１）确定MG诊断、分清类型，识别危象类型（２）明确胸腺病理性质，区别胸腺增生与肿瘤，并进一步区别良性与恶性肿瘤（３）明确是否伴随其他疾病，如甲状腺功能亢进、多发性肌炎、溶血性贫血等第8页,共46页，2024年2月25日，星期天重症肌无力的治疗第9页,共46页，2024年2月25日，星期天治疗目标MG患者的发病年龄大多在社会活动的高峰年代，因此，治疗目标是:使眼症状、四肢无力、吞咽困难及呼吸困难等症状得到缓解、好转、治愈预防上述症状的复发回归正常的社会生活第10页,共46页，2024年2月25日，星期天治疗现状激素、免疫抑制剂——抑制AChRAb产生血浆置换——一过性去除血中的AChRAb大剂量丙球冲击——降低AChRAb滴度胆碱酯酶抑制剂——增加神经肌肉接头处ACh浓度胸腺摘除——去除MG发病的根源？第11页,共46页，2024年2月25日，星期天治疗方法胆碱酯酶抑制剂治疗是治疗所有类型MG的一线药物，用于改善临床症状。溴化吡啶斯的明最为常用给药间隔时间、频次、剂量应个体化。国内一般最大剂量为480mg/d（8片）不良反应包括：恶心、腹泻、胃肠痉挛、心动过缓和呼吸道分泌物增多。可与654-2联合应用第12页,共46页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素治疗常用CS口服药是PSL，服药方法：每日大剂量疗法隔日大剂量疗法每日渐增疗法隔日渐增疗法根据MG的类型可选择上述疗法第13页,共46页，2024年2月25日，星期天PSL每日疗法：5.0mg=4mg甲泼尼龙（美卓乐）每日大剂量疗法：开始60～80mg/d（美卓乐12～16片），每日一次顿服每日渐增疗法：从15～20mg/d开始（美卓乐3～4片），每隔2～3日增加5mg，达50～60mg/d为止症状改善后稳定1～3个月才可开始逐渐减量并过渡到隔日服药使用糖皮质激素期间可使约40％—50％MG患者肌无力症状在4-10天内一过性加重，并可能促发肌无力危象第14页,共46页，2024年2月25日，星期天减量:口服PSL疗法的减量不得>5mg/月，否则易发生MG症状恶化并用其他免疫抑制剂者，PSL减量速度可稍快每日或隔日大剂量PSL口服疗法的疗效出现时间：一般为0.5～75天，平均约2周最大疗效出现时间：3天～6年，平均1～9月中等度改善～完全缓解率：欧美文献63～95%，日本文献81～100%第15页,共46页，2024年2月25日，星期天口服PSL疗法对不同MG患者的疗效不同轻症病例一般对CS反应性较好老年患者的有效率较高虽然报道病程长短对有效率影响不大，但发病率<2年开始系统治疗者较>2年开始治疗者的完全缓解率较高（早期治疗）第16页,共46页，2024年2月25日，星期天病情危重

良好医患沟通+充分机械通气准备，使用糖皮质激素冲击治疗：甲泼尼龙1000mg／d静脉注射3d500mg／d静脉注射２d；或地塞米松10—20mg／d静脉注射１周冲击治疗后改为醋酸泼尼松按体质量１mg／（kg·d）晨顿服。症状缓解后，维持４～１６周后逐渐减量（同前）第17页,共46页，2024年2月25日，星期天其他免疫抑制剂硫唑嘌呤：是治疗成年全身型MG的一线药物。单独使用免疫抑制剂作用不及糖皮质激素，与糖皮质激素联合使用，疗效好于单用糖皮质激素。多于使用后３个月起效。方法：成人2～4mg／kg/d，分２～３次口服，可长期服用甲氨蝶呤：主要用于一线免疫抑制剂药物无效的患者，但目前缺乏在MG患者中使用的证据。起效较快。其使用方法为：静脉滴注10～15mg/周，连用2～4周第18页,共46页，2024年2月25日，星期天环孢素A：治疗成年全身型MG的二线药物，通常使用后３～６个月起效，主要用于糖皮质激素或硫唑嘌呤因不良反应不能坚持用药的MG患者，可以显著改善肌无力症状使用方法：按体质量２～４mg／kg/d口服，可长期服用。主要不良反应包括：肾功能损害、高血压、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等第19页,共46页，2024年2月25日，星期天环磷酰胺：用于其他免疫抑制药物治疗不能耐受或无效的患者。其使用方法为：成人静脉滴注400～800mg／周，或分２次口服100mg／d，直至总量10g儿童应慎用，按体量3～5mg／kg/d（不大于100mg）分2次口服，好转后减量为按体量2mg／kg/d（不大于50mg）。不良反应包括：白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎和骨髓抑制等第20页,共46页，2024年2月25日，星期天他克莫司（FK-506）治疗MG是治疗成年全身型MG的二线药物，试用于临床症状控制不好，特别是RyR抗体阳性的MG患者使用方法：口服，３mg/d，有条件时查血药浓度并根据血药浓度调整药物剂量不良反应包括：恶心、麻木、腹泻、震颤、头痛、血压和血糖升高、血钾升高、血镁降低、肾功能损害等服药期间至少每月查血常规、血糖和肝肾功能１次第21页,共46页，2024年2月25日，星期天其他：目前国内外应用的免疫抑制剂，有霉酚酸酯和针对白细胞抗原的抗体CD20（利妥昔单抗）第22页,共46页，2024年2月25日，星期天静脉注射用丙种球蛋白（IVIG）IVIG的作用机制抑制抗AchR抗体的产生与AchR抗体结合，使后者减少增加NK细胞，刺激T抑制细胞以减少自身抗体使补体活化，在MNJ部位抑制抗原抗体反应第23页,共46页，2024年2月25日，星期天静脉注射用丙种球蛋白（IVIG）适用于病情急性进展、胸腺手术术前准备的患者，可与起效较慢的免疫抑制药物或大剂量糖皮质激素联合使用重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的使用量使用方法为：按体质量400mg／kg/d，静脉注射5d。不良反应包括：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功损害等第24页,共46页，2024年2月25日，星期天血浆置换适应症与IVIG相同，长期重复使用并不能增加远期疗效。血浆交换第1周隔日1次，共3次，若症状改善不明显其后每周１次。作用可持续1～3月在使用IVIG后3周内不能进行血浆交换不良反应：血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的MG患者应禁用此治疗方法第25页,共46页，2024年2月25日，星期天一、不同类型MG患者的药物选择单纯眼肌型MG：患者病初使用胆碱酯酶抑制剂治疗即可，剂量应个体化。如果疗效不佳可考虑联合应用糖皮质激素或甲泼尼龙冲击治疗？治疗方法的选择第26页,共46页，2024年2月25日，星期天单纯眼肌型MG：近年来有研究报道，单纯眼肌型MG早期使用糖皮质激素，可预防眼肌型向全身型MG的转化，但目前仍然缺乏相应的前瞻性随机对照研究结果的支持证据第27页,共46页，2024年2月25日，星期天全身型MG一般只用胆碱酯酶抑制剂不足以完全改善症状，需要联合使用糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺或环孢素等免疫抑制剂治疗部分全身型MG需甲泼尼龙冲击治疗如疗效仍欠佳，可考虑丙种球蛋白冲击第28页,共46页，2024年2月25日，星期天MG危象的处理发生危象时呼吸机功能严重受累可危及生命积极行人工辅助呼吸，包括正压呼吸、气管插管和气管切开动脉血气分析监测血氧饱和度和二氧化碳分压进一步判断MG危象的性质是肌无力危象还是胆碱能危象第29页,共46页，2024年2月25日，星期天MG危象的处理胆碱酯酶抑制剂如为肌无力危象，应酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量(?),直到疗效满意为止；如为胆碱能危象，则要停止使用胆碱酯酶抑制剂5—7天上呼吸机即应停用胆碱酯酶抑制剂，即“干枯疗法”，一旦脱机，即加用溴吡啶斯的明60mg,Tid。第30页,共46页，2024年2月25日，星期天MG危象的处理糖皮质激素：气管插管或气管切开后不限制使用糖皮质激素，应尽快使用甲基强地松龙冲击大剂量丙种球蛋白使用免疫抑制剂：如他克莫司或环孢素等第31页,共46页，2024年2月25日，星期天难治性重症肌无力概念：指一类对常规的胆碱酯酶抑制剂及糖皮质激素治疗不敏感的MG，包括眼肌型和全身型治疗：在大剂量丙球冲击的基础上，加用免疫抑制剂（他克莫司等）或用血浆置换；双重血浆过滤（DFPP）；rituximab有报道，难治性MG经多次胸腺摘除可使肌无力症状显著好转、改善第32页,共46页，2024年2月25日，星期天二、胸腺瘤和胸腺增生MG胸腺瘤：MG伴胸腺瘤患者尽早行胸腺瘤摘除手术，而不考虑MG的严重程度，早期手术治疗可以降低肿瘤扩散的风险胸腺增生:根据目前国际多中心胸腺增生MG患者胸腺摘除术后疗效调查情况看,单纯胸腺增生患者的疗效还不能肯定。但是多数患者术后仍然获益第33页,共46页，2024年2月25日，星期天轻型患者较少从手术中获益；症状较重，特别是全身型合并AchR抗体阳性的MG患者手术后临床症状常得到缓解、好转；手术年龄一般为18周岁以上手术前用药：术前仍要使用胆碱酯酶抑制剂和免疫抑制剂，维持原剂量；糖皮质激素按情况酌情减量为防止术后出现肌无力危象，术前可予丙种球蛋白等药物治疗第34页,共46页，2024年2月25日，星期天三、暂时性新生儿系患有MG的母亲体内AChR抗体经母婴胎盘垂直传播所致发生的新生儿MG，通常新生儿出生后数小时到数天内出现肌无力症状，临床表现与一般MG相同，具有自限性病程中须严密监测呼吸及四肢肌力，如症状严重可酌情使用胆碱酯酶抑制剂，必要时可进行血浆交换治疗等第35页,共46页，2024年2月25日，星期天四、婴幼儿MG患者国内婴幼儿期MG多为单纯眼肌型，约25％左右的患儿经过适当治疗后可完全治愈通常单独使用胆碱酯酶抑制剂即可改善症状，疗效不满意时可短期使用糖皮质激素考虑对血象及骨髓的抑制作用，通常不主张使用其他免疫抑制药物儿童期MG患儿经药物治疗疗效不满意时，可酌情考虑行胸腺摘除手术进行治疗第36页,共46页，2024年2月25日，星期天五、老年重症肌无力多数伴有胸腺瘤，少数伴有胸腺增生在药物治疗时应注意患者是否有骨质疏松、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化及心动过缓等情况第37页,共46页，2024年2月25日，星期天六、妊娠与重症肌无力育龄期MG患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论。部分育龄期MG患者怀孕后症状缓解、好转，也有报道怀孕后MG症状加重MG患者怀孕期间使用胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素相对安全，其他免疫抑制药物有可能影响胚胎的正常发育，应在怀孕前停用有学者提出不主张女性MG患者怀孕第38页,共46页，2024年2月25日，星期天七、抗MuSK抗体阳性MG患者一般而言，对于抗AChRAb阴性而抗MuSK抗体阳性的全身型MG患者，对胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素及其他免疫抑制剂疗效均较差，目前尚无特殊治疗方法，血浆交换可短期缓解肌无力症状有文献报道胸腺摘除手术可使部分抗MuSK抗体阳性的MG患者获益第39页,共46页，2024年2月25日，星期天八、先天性重症肌无力因先天性神经肌肉接头处乙酰胆碱受体发育不良所致处理原则与一般重症肌无力患者相同第40页,共46页，2024年2月25日，星期天九、合并其他自身免疫性疾病的病人MG患者可合并多发性肌炎、多发性硬化、周期性麻痹、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Guillain-Barré综合征等疾病在积极治疗重症肌无力的同时，兼顾合并的其他疾病甲亢合并MG的治疗（MG患者5%合并甲亢），首先使甲状腺功能正常化。甲状腺功能正常约1～2年后，MG症状才慢慢改善第41页,共46页，2024