药物研究和开发概论培训课件

药物研究和开发概论Chapter1IntroductionofdrugR&DreferenceHJSmithEd:SmithandWilliams,PrinciplesofMedicinalChemistry,2ndEd.2005MEWollfEd:Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery6thEd.2003《药物化学原理》，彭师奇主编，北京大学医学出版社，2006年《药物生物利用度》，何仲贵等编译，化学工业出版社，2006年《现代给药系统》，陈大为、潘卫三编，沈阳药科大学出版社，2002年《药物剂型和给药体系》，江志强主译，中国医药科技出版社，2003年《美国药品申报与法规管理》，王建英编著，中国医药科技出版社，2005年《最新药品注册技术精讲》，李钧主编，化学工业出版社，2005年《中国药品注册管理办法》，国家药品监督管理局2药物研究和开发概论全球药品销售状况全球畅销药品？畅销药品销售总额排名前5的企业？五大治疗领域？3药物研究和开发概论2006年全球药品销售状况2006年，全球药品市场销售额达6430亿美元前50强药物的总销售额达到1638亿美元，占全球药品市场的25.5%。前10位品种的销售额达到605亿美元，占前50强药物销售总额的36.9%

排第一位的立普妥销售额达到了128.9亿美元可见，畅销药在医药市场中的地位举足轻重

4药物研究和开发概论2006年全球最畅销药物立普妥（阿托伐他汀，Lipitor）：降血脂药物---Pfizer已经连续5年荣登最畅销药物榜首2001年其仅次于默沙东公司的拳头产品、同为他汀类药物舒降之（辛伐他汀，Zocor）名列第2位舒降之受到专利到期以及仿制药竞争的影响，销售额每况愈下，2006年仅有28亿美元的贡献，排在第24位舒利迭Seretide（氟替卡松/沙美特罗吸入剂，Fluticasone/Salmeterol）:哮喘及慢性阻塞肺炎---GSK销售额首次突破60亿美元，排名第2位波利维Plavix（氯吡格雷，clopidogrel）：抗凝血药---赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis）由赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis）研制，百时美施贵宝公司（Bristol-Myers

Squibb）获得该药在美国市场的销售权，该药2006年为两家公司贡献了61.9亿美元的销售收入第4位的美罗华（利妥昔单抗，Rituxan）、第5位的阿法依泊汀（Epoetin

Alfa，Epogen）、第8位的赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）5药物研究和开发概论2005年全球最畅销药物阿托伐他汀钙，122亿美元，HMG-CoA还原酶抑制剂（辉瑞）专利于2010年3月到期硫酸氢氯吡格雷，62.1亿美元，血小板聚集抑制剂（葛兰素史克）沙美特罗/氟替卡松，53.4亿美元，β2受体激动剂和糖皮质激素相结合（赛诺菲-安万特，百时美施贵宝）苯磺酸氨氯地平，47.1亿美元，钙离子拮抗剂（辉瑞）埃索美拉唑镁肠溶片，46.3亿美元，质子泵抑制剂（阿斯利康）辛伐他汀，44亿美元，HMG-CoA还原酶抑制剂（默沙东）奥氮平，42亿美元，多巴胺、组胺、5-HT受体拮抗剂（礼来）兰索拉唑，40亿美元，质子泵抑制剂（武田）普伐他汀，38.2亿美元，（专利过期）缬沙坦，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（诺华）6药物研究和开发概论畅销药品销售总额排名前5的企业

2006年辉瑞公司葛兰素史克公司赛诺菲-安万特公司阿斯利康公司罗氏公司7药物研究和开发概论辉瑞公司2006年辉瑞公司业绩全球畅销药前50强中，辉瑞公司的产品占据了6个除了立普妥和络活喜之外，还有抗抑郁药左洛复（舍曲林，Zoloft）、抗关节炎药西乐葆（塞来昔布，Celebrex）、勃起功能障碍治疗药万艾可（西地那非，Viagra）和抗组胺药仙特明（西替利嗪，Zyrtec）上述药物总销售收入高达251.35亿美元8药物研究和开发概论葛兰素史克公司2006年葛兰素史克公司业绩入围前50强排行榜的产品也有6个，总销售收入为167.1亿美元除了排在第2位的抗哮喘药Advair/Seretide和第20位的2型糖尿病治疗药文迪雅（罗格列酮，Avandia/Avandamet）外，其余产品均排名靠后。其中包括癫痫及双相情感障碍治疗药利必通（拉莫三嗪，Lamictal）、抗抑郁药安非他酮（Bupropion，Wellbutrin）、止吐药枢复宁（昂丹司琼，Zofran）和疱疹治疗药万乃洛韦（伐昔洛韦，Valtrex）9药物研究和开发概论赛诺菲-安万特公司2006年赛诺菲-安万特公司业绩其有6个产品进入全球畅销药物50强排行榜，入围产品的销售收入总计达155.6亿美元。抗血栓药依诺肝素钠（Enoxaparin，Lovenox）是该公司表现最好的品种，同比增长了26.4%，销售额达到32.1亿美元。乳腺癌、非小细胞肺癌治疗药泰索帝（多西他赛，紫杉特尔，Taxotere）销售额为23.1亿美元，同比增长了21%。10药物研究和开发概论阿斯利康公司2006年阿斯利康公司业绩有5个产品进入了全球畅销药物前50强排行榜，入围产品的总销售收入达139.33亿美元除了抗溃疡药耐信（Nexium）以外，还包括：抗精神病药富马酸喹硫平（Seroquel）、降血脂药罗伐他汀（Rosuvastatin，Crestor）、高血压治疗药琥珀酸美托洛尔（Metoprolol

succinate，Toprol-XL/Seloken）和乳腺癌治疗药瑞宁得（阿那曲唑，Arimidex）11药物研究和开发概论罗氏公司2006年罗氏公司业绩有5个产品进入到全球畅销药物前50强排行榜，入围产品的总销售收入达135.44亿美元3个单抗类抗肿瘤药增长迅速：利妥昔单抗（Rituximab，MabThera）销售同比增长了15%、乳癌治疗药赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）大幅增长81%、结直肠癌治疗药阿瓦斯丁（贝伐单抗，Avastin）增长了76%。由于全球出现禽流感恐慌，各国政府纷纷采购，抗流感药物达菲（奥司他韦，Tamiflu）近两年增长迅猛，2006年销售21.5亿美元，增长了68%。血液调节药倍他依泊汀（Neo

Recormon）则下降了1%，也有18.2亿美元的销售收入12药物研究和开发概论五大治疗领域（2006年）前五大治疗领域的药品销售总额达到了929.07亿美元2006年总销售收入排第1位的治疗类别是精神疾病类药物，高达240.9亿美元精神疾病类药物已经连续3年问鼎此项桂冠位次最前的是礼来公司的治疗精神分裂药物再普乐（奥氮平，Zyprexa），2006年全球销售额43.6亿美元，居第10位（2005年42亿美元，居第7位）13药物研究和开发概论五大治疗领域（2006年）抗肿瘤用药从2005年的第3位升至2006年的第2位，销售总额达232.24亿美元这是由于得到3个单抗类抗肿瘤药销售增长的强劲推动，包括：美罗华（利妥昔单抗，MabThera/Rituxan）、赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）和阿瓦斯丁（贝伐单抗，Avastin）这一治疗领域内的“重磅炸弹”药物还有诺华公司的慢性髓样白血病治疗药格列卫（伊马替尼，Gleevec/Glivec）、赛诺菲-安万特公司的泰索帝（多西他赛，Taxotere）和乐沙定（奥沙利铂，Eloxatin）、阿斯利康公司的瑞宁德（阿那曲唑，Arimidex）14药物研究和开发概论五大治疗领域（2006年）降血脂药名列第3位从2005年的第2位降至06年的第3位，销售总额177.18亿美元，主要原因是默沙东公司的舒降之（辛伐他汀，Zocor）销售额急剧下滑该领域的拳头产品包括阿斯利康公司的可定（罗伐他汀，Crestor）抗高血压药名列第4销售收入达140.45亿美元。辉瑞公司的络活喜（氨氯地平，Norvasc）、诺华公司的代文（缬沙坦，Diovan）、默沙东公司的科素亚（氯沙坦钾，Cozaar/Hyzaar）、阿斯利康公司的倍他乐克（琥珀酸美托洛尔，Toprol-XL/Seloken）15药物研究和开发概论五大治疗领域（2006年）名列第5的是呼吸系统用药2006年的销售收入为138.3亿美元该治疗领域的拳头产品除了舒利迭（氟替卡松/沙美特罗）还包括：默沙东公司的哮喘治疗药顺尔宁（孟鲁司特，Singulair）、惠氏公司的幼儿肺炎疫苗（Multivalent

Conjugate

Vaccine，Prevnar）、勃林格殷格翰公司的思力华（噻托溴铵，Spiriva）。16药物研究和开发概论05年医药工业和医药商业的企业排名情况和集中度中国医药企业的集中度偏低資料來源：南方医药经济研究所,东方证券17药物研究和开发概论药品重复申报愈演愈烈医药行业的重复建设严重资料来源：SFDA,东方证券18药物研究和开发概论中国和美国医药企业数量比较中国医药企业数量多且规模小資料來源：东方证券19药物研究和开发概论2020年中国将成为世界第二大医药市场資料來源：IMS,东方证券在世界各国医药市场中的排名不断上升20药物研究和开发概论新药的创制阶段新药的研究阶段：自由度较大新药的开发阶段：严格按照新药申报规定，逐项落实新药的研究阶段新药的开发阶段侯选药物特异的药理学效应合理的药代动力学行为尽可能低的不良反应稳定的化学性质优良的药物21药物研究和开发概论新药的研究与开发涉及的学科领域药物化学药理学药剂学以及相关基础学科有机化学生物化学分子生物学分析化学无机化学科学计算机22药物研究和开发概论新药创制的主要因素药物靶标的确定过氧化酶体增殖受体PPAR---Ⅱ糖尿病、肥胖活性评价系统的建立体外酶或受体的试验细胞水平试验离体器官的作用整体动物体内实验先导化合物的发现新发现的对某种靶标或模型呈现明确药理活性的化合物来源于天然产物、化学合成品、生物合成品等先导化合物的结构优化Leads---drugcandidates---drug23药物研究和开发概论药物的开发阶段临床前试验药学：结构的确证、原料药的制备和质量标准、制剂配方及方法、制剂质量标准生物学：药效学、急毒和长毒、特殊毒性试验、药代动力学、一般药理学等申请临床研究：研究中的新药申请IND临床试验Ⅰ期临床研究：10-20人，健康志愿者，研究候选药物在人体耐受性和药代动力学行为，药物最大耐受量，生化指标和酶学活性的变化，临床指征和药物的安全范围，为Ⅱ期临床做准备Ⅱ期临床研究：50对患者，随机双盲对照，对比治疗研究Ⅲ期临床研究：300对患者，随机双盲对照，判断候选药物的疗效和不良反应申报新药：新药申请NDA24药物研究和开发概论药物化学中涉及的基本概念药效团pharmacophore：一系列具有相同药理作用的化合物中所共有的几个空间排布相同或相似的结构部分或基团的总称药效团可以揭示药物的构效关系，解释不通结构类型的化合物具有相同药理作用机制的原因，还可以依据药效团进行新结构类型的药物分子设计25药物研究和开发概论HMG-CoA还原酶抑制剂甲基丁酸萘酯类六元内酯环是微生物发酵和半合成衍生物26药物研究和开发概论全合成品，均含有羟基酸侧链。前者为多取代的吡咯衍生物，后者为苯并吲哚类化合物。27药物研究和开发概论Acetyl-CoAAcetylacetyl-CoAHMG-CoA羟甲戊二酰辅酶AMevalonate甲羟戊酸CholesterolHMG-CoAreductase29药物研究和开发概论analgesicsmostcommonlyusedinclinical30药物研究和开发概论4,5α-epoxymorphinans:morphine,codeineMorphinans吗啡喃:levorphanol左啡诺,butorphanol布托啡诺Benzomorphans苯吗喃类:pentazocine,phenazocinePhenylpiperidinederivatives苯基哌啶类4-phenylpiperidine:pethidine哌替啶,alphaprodine阿法罗定4-anilidopiperidine4-苯胺基哌啶:fentanyl,alfentanil,sufentanilAcyclicanalgesicsAminoketone(diphenylheptanone):methadone31药物研究和开发概论ProcaineHydrochloride盐酸普鲁卡因4-Aminobenzoicacid-2-(diethylamino)ethylestermonohydrochloride,Novocainehydrochloride盐酸奴佛卡因4-氨基苯甲酸-2-（二乙基氨基）乙酯盐酸盐无臭，味微苦，随后有麻痹感；在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光保存广泛使用的局部麻醉药，毒性低，无成瘾性，用于浸润、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法Procaine的发现和酯类局麻药的发展过程，提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证早在1532年，秘鲁人通过咀嚼古柯树叶来镇痛1860年从古柯树叶中提取到生物碱晶体：可卡因1884年Cocaine作为局麻药正式应用于临床32药物研究和开发概论cocaine毒副反应具有成瘾性致变态反应性组织刺激性水溶液不稳定等水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇�三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失甲氧羰基不是活性所必须的基团水解cocaineEcgonine33药物研究和开发概论四氢吡咯环打开合成的α-优卡因和β-优卡因，都具有局部麻醉作用莨菪烷双环结构非必要1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用34药物研究和开发概论氨基羟基苯甲酸酯类研究氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯Cocaine分子中醇胺的启示：Cocaine分子中复杂的Ecgonine结构----相当于氨代烷基侧链的作用奥索卡因新奥索仿可卡因盐酸普鲁卡因35药物研究和开发概论Summaryofmodificationbasedoncocaine苯甲酸酯在局部麻醉作用中占有重要作用Cocaine苯佐卡因奥索卡因（新奥索仿）Procaine(苯甲酸+氨基醇）

CocaineactiveTropacocaine托派可卡因activeEcgonine爱康宁inactiveα-Eucaine优卡因activeβ-Eucaine

active苯佐卡因奥索卡因新奥索仿

Procaine36药物研究和开发概论苯环和碳链的变化碳链上引入甲基，麻醉作用延长因立体障碍使酯键不易水解酯基的水解减慢，局部麻醉作用增强海克卡因美普卡因37药物研究和开发概论

药物与受体间的相互作用

Structure-Activityrelationships(SAR)ofmorphineThisearliestmodelwasproposedbyBeckettandCasyin1954Thismodelconsisted3sites:Ananionic（阳离子）bindingsite,whichinteractedwiththeprotonatedamineontheligandAflat