难治性哮喘诊疗和处置培训课件

难治性哮喘诊疗和处置定义难治性哮喘还没有完全统一的定义，美国胸科学会（ATS）,欧洲呼吸学会(ERS)共识意见；难治性哮喘是在大剂量吸入糖皮质激素，甚至口服激素仍不能获得较好控制的哮喘。ERS还需排除依从性并去除导致哮喘恶化等因素后，经6个月规范治疗和严密随访仍不能达到较好控制的哮喘。2难治性哮喘诊疗和处置中华医学会呼吸学分会哮喘学组共识意见将难治性哮喘定义为采用包括吸入性激素和长效受体激动剂两种或更多种的控制药物，规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘。3难治性哮喘诊疗和处置临床表现类型过去曾有许多与难治性哮喘有关的术语，如难治性哮喘(difficult·to·treatasthma，difficult／therapy-resistantasthma，difficultasthma，refractoryasthma)、难控制性哮喘(difficulttocontrol聃thma)、激素抵抗或激素依赖性哮喘(steroid—resistantasthma01"dependentasthma)、脆性哮喘(brittleasthma)和致死性哮喘(nearfatal鹳tllma)4难治性哮喘诊疗和处置1．激素依赖性／抵抗性哮喘：这类患者常常存在持续的气流受限，气流受限的可逆性差，而且对激素治疗反应差，表现出不同程度的激素抵抗，需要长期依赖大剂量吸入激素，甚至是口服激素。5难治性哮喘诊疗和处置2．脆性哮喘：分为两型。I型的特点是尽管大剂量吸入激素治疗，峰值呼气流速(PEF)仍然旱大幅度的波动和反复哮喘发作；Ⅱ型的特点是在哮喘控制良好的情况下，突然发生致死性的哮喘发作。6难治性哮喘诊疗和处置3．致死性哮喘：尽管这类患者在使用“适当”的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗。7难治性哮喘诊疗和处置二、病理和病理生理学1．炎症机制：难治性哮喘的气道炎症存在明显异质性，具有不同的气道炎症表型。(1)嗜酸粒细胞型：部分难治性哮喘患者即使在使用大剂量全身性激素治疗情况下，仍可见明显的以嗜酸粒细胞为主的气道炎症。这种对激素治疗不敏感的嗜酸粒细胞炎症可能与嗜酸粒细胞凋亡功能缺陷，以及大量前炎性介质干扰了激素抗炎作用有关，也有人认为与激素治疗不足有关。8难治性哮喘诊疗和处置(2)中性粒细胞型：这类患者表现为以中性粒细胞浸润为主的气道炎症。目前还不清楚这是导致哮喘难治的原因，还是长期使用激素的结果。这类患者气道中浸润的中性粒细胞处于活化状态，同时伴有基质金属蛋白酶．9(matrixmetalloproteinase，MMP-9)和转化生长因子一B(TGF．B)表达的增加，加重气道蕈塑9难治性哮喘诊疗和处置。(3)少炎症细胞型(pauci-inflammatoryphenotype)：还有一些难治性哮喘患者不存在明显的气道炎症，而以气道平滑肌的异常增生为主要特征，其发生机制尚不清楚。10难治性哮喘诊疗和处置2．气道重塑：难治性哮喘存在气道重塑。气道重塑涉及多个方面，包括气道上皮、上皮下基底膜、平滑肌、胶原和血管等。气道重塑的发生与持续存在的气道炎症以及气道上皮的慢性损伤有关，伴随着一系列生长因子，如表皮生长因子(EGF)、TGF-B、双调因子、角化生长因子、成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等的释放，这些因子可促进气道上皮-间质营养单(epithelial·mesenchymaltrophicunit，EMTU)过度应答，导致气道和血管重塑的发生，包括上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质沉积增加，从而导致气道壁增厚。此外，难治性哮喘患者的气道上皮中杯状细胞比例增加，气道黏液分泌增加，小、中气道中形成黏液栓，也可导致气流受限不完全可逆。11难治性哮喘诊疗和处置3．遗传因素：哮喘是一种具有遗传倾向的疾病，受多基因调控，如HLA基因多态性、染色体5q的多种细胞因子基因、IgE受体、13：受体及激素受体等基因多态性皆与哮喘发病及治疗反应相关。12难治性哮喘诊疗和处置。如难治性哮喘也存在性别易感性，以女性患者居多，男女之比约为l：4；13：受体及激素受体基因皆存在遗传多态性，这两种受体基因的突变会导致哮喘患者原发性对哮喘常规治疗效果不佳；莺症哮喘、夜间哮喘和激素依赖性哮喘患者有B：受体基因高频率的甘氨酸16，即16位的精氨酸被甘氨酸替换概率较高；一些细胞因子受体基因突变[如白细胞介素(IL)-4受体基因突变]与哮喘患者肺功能减低及严莺发作有关；TGF-B和单核细胞趋化蛋白．1基因突变可促进气道纤维化与气道重塑有关。13难治性哮喘诊疗和处置4．激素反应性：难治性哮喘的确定很大程度上取决于患者对吸入或口服激素治疗的反应性。对于激素抵抗性哮喘，激素并不能降低患者的嗜酸粒细胞数量，也不能抑制气道黏膜的IL．4和IL-5的mRNA表达。原发性激素抵抗性哮喘为遗传因素所致，可能与激素受体基因或调控激素受体功能基因的突变有关。继发性激素抵抗性哮喘可能与细胞因子、抗原、感染及炎症反应有关，其中由细胞因子诱导的继发性激素抵抗也能伴有遗传多态性。14难治性哮喘诊疗和处置。在全身应用高剂量激素时，继发性激素抵抗性哮喘常出现库欣样不良反应，并且继发性患者上午血浆皮质醇水平降低，而原发性患者则不出现库欣样不良反应，其上午血浆皮质醇水平正常。研究结果显示，继发性激素抵抗性哮喘患者激素受体存在可逆性缺陷，受体数目正常或增加，受体结合配体与DNA亲和力降低，而原发性患者不存在激素受体可逆性缺陷，受体数目减少，但受体结合配体与DNA亲和力正常。15难治性哮喘诊疗和处置三、导致哮喘难以控制的危险因素1．依从性差：这是导致我国哮喘难以控制的最重要和最常见原因之一。主要表现为：(1)不按书面治疗方案的剂量和疗程用药；(2)不能客观、正确地评估和监测自己的病情；(3)不能正确使用药物吸入装置；(4)不能定期来医院复诊；(5)擅自采用许多所谓能“根治”哮喘的“验方”。16难治性哮喘诊疗和处置2．呼吸道感染：儿童喘息与呼吸道病毒感染有关，呼吸道合胞病毒感染可能导致难治性哮喘。在成人，曲霉、肺炎支原体和衣原体感染可能起一定作用。3．上气道病变：鼻炎、鼻窦炎、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)在难治性哮喘患者中十分常见17难治性哮喘诊疗和处置(1)鼻炎／鼻窦炎：约有80％的哮喘患者合并过敏性鼻炎／鼻窦炎，其严重程度与哮喘气道炎症和肺功能异常有关，尤其是鼻窦炎。可能的机制有：①鼻．鼻窦-支气管反射。鼻．鼻窦黏膜上皮受炎症刺激后，经过副交感神经的鼻·支气管反射，即“神经放大作用”而引起支气管痉挛；②上呼吸道炎性组织释放的炎症物质进入全身循环，在肺部组织产生生物学作用，导致气道反应性增高；③上呼吸道的炎性产物通过口咽，直接滴流至下呼吸道(即鼻后滴流)，加重气道炎症和阻塞；④上下气道炎症使纤毛清除功能受损，上皮细胞下的M-胆碱能神经受体暴露。治疗鼻炎、鼻窦炎能够改善哮喘控制，尤其是在需要全身使用激素的重度哮喘或治疗反应不佳的难治性哮喘。(18难治性哮喘诊疗和处置(2)OSAHS：随着OSAHS病情的加重，哮喘的发病危险增高。OSAHS引起气道反应性增高的可能原因有：①呼吸暂停刺激喉、声门处的神经受体引起支气管反射性收缩，致气道反应性增高，甚至诱发喘息；②OSAHS患者上气道狭窄使气道阻力、胸腔负压及迷走神经张力增高，可导致哮喘发作；③OSAHS患者常与胃食管反流性疾病相伴随，胸腔负压和腹内压增高，胸腹压力差增加，易于反流，胃酸反流引起喉炎及喉水肿，加莺上呼吸道阻塞。19难治性哮喘诊疗和处置4．环境致喘因素：常见的环境致喘因素有：(1)窜内外吸人性变应原：尘螨、霉菌、花粉类、蟑螂等昆虫类、动物皮毛和分泌物、丝织品等；(2)食物变应原：鸡蛋、牛奶、肉制品、豆制品、海产品等；(3)职业性因素：动物或植物蛋白类、无机化合物类及有机化合物类等(如邻苯二甲酸酐、甲苯二异氰酸甲脂)，9％一15％的成人哮喘患者与职业有关，职业暴露会使哮喘难以控制；(4)环境中刺激物：如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性气溶胶、甲醛和生物污染物(如内毒素)等；(5)交通相关空气污染物：如暴露于二氧化氮、颗粒物(PM25)及烟雾等，随着空气污染水平的上升，哮喘急诊率和住院率升高。20难治性哮喘诊疗和处置5．药源性：包括药物过敏和药物反应2种类型。药物过敏指患者对某种药物产生不耐受或变态反应，包括阿司匹林、青霉素及亚硫酸盐、酒石酸盐食物添加剂等，成人哮喘患者3％一5％对阿司匹林过敏；药物反应指因某些药物的药理机制而引起的哮喘反应，包括B：受体阻滞剂(阻滞B：受体)、抑制前列腺素合成的非甾体类抗炎药(NSAID)和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)等。21难治性哮喘诊疗和处置6．胃食管反流(GRE)：GRE是指胃内容物通过食管下端括约肌频繁地逆流到食管内引起一系列症状的临床症候群，普通人群的患病率为5％一10％，哮喘患者人群的患病率为34％一89％22难治性哮喘诊疗和处置GRE加重哮喘的可能机制为：酸性胃内反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛；也可由于微量胃内容物误吸人呼吸道，直接刺激呼吸道内迷走神经感受器而引起气道收缩；或吸入气道内的酸性胃液刺激、损伤呼吸道而产生化学性炎症，诱发患者呼吸道反应性增高。对有典型GRE症状的患者，如胸骨后烧灼感、反复发作性呛咳、进食酸性食物或饮料以及过量饮食后出现咳喘，应高度怀疑是否有GRE。23难治性哮喘诊疗和处置7．社会和心理因素：英国的一项调查结果显示，较贫困人群哮喘症状发生频率和严重程度均较高。情绪因素可以引起哮喘发作，而哮喘本身亦会引起消极情绪反应，不良的心理因素是导致哮喘发病及影响疗效的重要因素。哮喘患者可产生一系列紧张、焦虑、悲观及抑郁等消极情绪，应激和抑郁可直接影响难治性哮喘患者气道炎症和病情活动水平24难治性哮喘诊疗和处置8．烟雾暴露：吸烟不仅是哮喘的触发因素，也是难治性哮喘的重要原因。吸烟和被动吸烟哮喘患者比不吸烟哮喘患者症状更重、发作次数更多、肺功能减退更快，吸烟也是导致患者对治疗产生抵抗的原因25难治性哮喘诊疗和处置．肥胖：肥胖已成为儿童和成人哮喘的重要危险因素。难治性哮喘患者的病情严重程度随体重指数的增加而增加，其中70％难治性哮喘患者超霞或肥胖。其机制可能为：(1)上调气道炎症：肥胖是以炎性细胞因子、急性炎症蛋白[瘦素、IL一6、肿瘤坏死因子-a(TNF-仪)、C反应蛋白(CRP)]等增加为特征的低度全身性炎症。(2)机械因素：由于肥胖者过多26难治性哮喘诊疗和处置的脂肪在膈肌、胸壁和腹腔内沉积，改变了气道力学，使肺和胸廓顺应性下降、膈肌位置上移，导致功能残气量、FEV，和FVC的下降，引起浅快呼吸，通气驱动功能受损。限制性通气功能障碍的程度与肥胖程度呈正相关。研究结果显示，随着体重指数增加，FEV。／FVC比值下降(每增加5个单位，比值下降1％以上)。(3)气道高反应性：肥胖者出现睡眠呼吸障碍和胃食管反流者多于非肥胖者。27难治性哮喘诊疗和处置四、诊断和临床评估1．诊断标..(1)符合我国哮喘防治指南中哮喘的诊断标准；(2)排除患者治疗依从性不良，并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素；(3)按照我国哮喘防治指南，采用第4级治疗方案，即两种或两种以上控制性药物规范治疗和管理6个月以上，尚不能达到理想控制。符合以上3条标准的患者，可诊断为难治性哮喘。28难治性哮喘诊疗和处置2．鉴别诊断如变应性支气管肺曲霉病(ABPA)、变应性肉芽肿性血管炎(css)等，哮喘仅是其系统性疾病的一个部分，对这部分患者吸入激素治疗难以奏效，需要全身激素治疗29难治性哮喘诊疗和处置些临床症状类似哮喘的疾病，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管扩张症、慢性心功能不全、肺血栓栓塞症、囊性纤维化、声带功能障碍、d，抗胰蛋白酶缺乏症、复发性多软骨炎、气管异物和肿瘤以及OSAHS等30难治性哮喘诊疗和处置3．临床评估程序：(1)判断是否存在可逆性气流受限及其严重程度；(2)判断药物治疗是否充分，用药的依从性和吸入技术的掌握情况；(3)判断是否存在未去除的诱发哮喘加重的危险因素；(4)与具有咳嗽、呼吸困难和喘息等症状的疾病鉴别诊断；(5)进行相关检查，判断是否存在与哮喘相关或使哮喘加重的合并疾病；(6)反复评估患者的控制水平和对治疗的反应。31难治性哮喘诊疗和处置五、处理(一)患者教育与管理1．提高治疗依从性：教育的目的是提高患者对个体化治疗方案的认可程度，提高其依从性。2．掌握各种吸入装置的使用方法。3．准确评估和监测哮喘病情：常用的评估工具有哮喘控制测试(asthmacontroltest，ACT)、简易峰流速仪监测(PEF)和记录哮喘日记。32难治性哮喘诊疗和处置(二)避免环境刺激1．有效避免变应原：(1)屋尘螨：每周用热水洗涤床单和毯子，用烘干机千燥或在太阳下晒干。枕头和垫子加上密封罩。用地板而不用地毯，特别是在卧室内(可能的话，使用带过滤器的除尘器，用杀螨剂或鞣酸杀灭螨虫，但需确保做这些处理时患者不在家中)。(2)带毛动物：使用空气过滤器；动物不要留在家中，至少不要留在卧室中；给宠物洗澡。33难治性哮喘诊疗和处置(3)蟑螂：经常彻底清扫房屋。使用杀虫气雾剂，但需确保使用气雾剂时患者不在家中。(4)室外花粉和霉菌：当花粉和霉菌浓度很高时，关闭门窗，呆在室内；出门时适当佩带口罩；有条件时变换生活居住环境。(5)室内霉菌：降低室内的湿度，经常清洁任何潮湿的地方。(6)职业性致敏原：确定职业性致敏原后，及时脱离接触，以免病情恶化。34难治性哮喘诊疗和处置2．减少或避免空气中有害刺激因子，如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性气溶胶、甲醛和生物污染物(如内毒素)等。3．戒烟：戒烟对防止哮喘加霞和提高疗效有重要作用，鼓励每一位有戒烟意向的吸烟者接受咨询和必要的药物治疗。35难治性哮喘诊疗和处置(三)心理治疗1．一般心理疗法：(1)认知重建：认知过程是情感的中介，适应性不良情感与适应性不良认知有关。帮助患者改变对疾病、家庭、社会及生活事件的不正确认识，可以减轻或消除患者的心理障碍。(2)疏导疗法：了解患者的心理状态，使其对哮喘的病因、目前治疗水平和预后有清楚的认识，并对其进行安慰，消除顾虑，树立战胜疾病的信心。(3)家庭心理疗法：家庭成员，特别是哮喘儿童的父母或哮喘成人的配偶，应避免对患者的厌烦和歧视，但也不能对患儿过分的宠爱，以免产生依赖心理。2．药物疗法：对于一般疗法无效的心理障碍患者也可采用药物疗法，采用抗抑郁和焦虑的药物。36难治性哮喘诊疗和处置(四)药物治疗1．激素：难洽性哮喘患者常需要同时给予大剂量ICS和口服激素治疗。(1)ICS：一般来说，哮喘患者吸人激素剂量愈大，抗炎作用愈强。根据新版GINA，常用ICS的大剂量是指每Et吸入二丙酸倍氯米松1000—2000峭，布地奈德800—1600v．g或丙酸氟替卡松500—1000trg37难治性哮喘诊疗和处置(2)口服激素：需要给予口服激素的情况包括：①慢性未控制和急性加重的哮喘患者，应先给予较大剂量的泼尼松(龙)口服控制症状，再逐渐减少剂量，用最低剂量维持治疗；②虽给予大剂量ICS维持治疗，仍有频繁间歇哮喘发作，经常需要短时间口服激素治疗；③平时需要口服维持剂量的激素，哮喘加重时需要较大剂量口服激素。38难治性哮喘诊疗和处置常用的口服激素及推荐初始剂量：泼尼松(龙)片，每日30—40rag；甲泼尼龙片，每日24—32mg。当哮喘症状达到控制并维持一段时间后，逐渐减少口服激素剂量并定期通过哮喘控制测试(ACT)和肺功能测定等监测哮喘控制水平。对于激素依赖性哮喘患者，应确定最低维持剂量，长期口服治疗。39难治性哮喘诊疗和处置2．短效B：受体激动剂：吸人短效B：受体激动剂(shortacting13-adrenl．gieagonists，SABA)可以迅速缓解哮喘症状，对SABA的需要量是评定哮喘严重程度的指标之一。过度依赖SABA是不正确的，因为：(1)规律应用大剂量SABA会导致疗效减低，增加其需要量；(2)高剂量SABA可干扰激素作用而影响哮喘的控制水平。应当避免过多使用SABA，例如沙丁胺醇气雾剂每日不应超过lO～12喷。对于需要较大剂量SABA的哮喘患者，提示气道炎症未能有效控制，应根据最新版本GINA将每日的控制药物治疗升级，直至达到较好控制水平。40难治性哮喘诊疗和处置4．茶碱类药物：对于哮喘患者，茶碱既有舒张支气管的作用，也有抗炎和免疫调节作用，但该药在难治性哮喘中的作用尚不清楚。对于中一重度哮喘患者，联合应用缓释茶碱和中等剂量的ICS与给予大剂量ICS比较，哮喘控制水平相似或更好。有文献报道，对已给予大剂量ICS和口服激素的难治性哮喘，加用茶碱是有益的。42难治性哮喘诊疗和处置5．自三烯调节剂：加用白三烯调节剂对于已经吸入激素(无论口服激素与否)的哮喘息者，有改善肺功能和减少SABA需要量的效果。中一重度哮喘患者口服自三烯受体拮抗剂可减少ICS的剂量。这类药物尤其适用于运动和阿司匹林诱发的哮喘以及合并过敏性鼻炎的哮喘。也有证据显示，激素不能有效抑制体内白三烯的合成，因此联合应用白三烯调节剂和ICS对于已经给予大剂量ICS或口服激素治疗无效的难治性哮喘是必要的。43难治性哮喘诊疗和处置6．抗lgE单克隆抗体：抗leE单体OmalizIlnab是一种人源化的重组鼠抗人的抗IgE单体(rhMuabE25)，具有阻断游离IsE与IsE效应细胞(肥大细胞、嗜碱粒细胞)表面受体结合的作用，但不会诱导效应细胞的脱颗粒反应。使用方法为每2—4周皮下注射1次，至少3—6个月。44难治性哮喘诊疗和处置7．免疫抑制剂，甲氨蝶呤和环孢素A可以显著减少口服激素依赖性哮喘患者口服激素的剂量。连续治疗4—5个月后，可使口服激素剂量平均减少50％。属于此类的其他药物包括静脉注射免疫球蛋白(特别是对儿童哮喘患者)、氨苯砜(d印80ne)、秋水仙碱(colchicine)及羟氯喹(hydroxychloroquine)45难治性哮喘诊疗和处置六、新的治疗药物和方法评价1．新型的ICS、ICS／LABA及IcS／LABA／LAMA复合制剂：(1)环索奈德(circlesonide)：该药为前体药，吸入肺内后在酯酶的作用下生成有活性的去异丁酰基环索奈德，其活性是前体药的100倍。环索奈德气雾剂的颗粒小，可以到达远端细支气管，甚至肺泡，在肺内的沉降率超过50％，可以每日一次使用。该药吸入到肺部后很快被代谢清除，全身性不良反应少。2006年GINA推荐使用的环索奈德剂量低于布地奈德和丙酸氟替卡松。(2)ICS／LABA复合制剂：这类复合制剂有环索奈钞福莫特罗、氟替卡松／福莫特罗、糠酸莫米松／福莫特罗和糠酸莫米松／茚达特罗等。每日一次的ICs／LABA及ICS／LABA／LAMA复合制剂也在研发过程中。46难治性哮喘诊疗和处置2．生物制剂：(1)抗IL-5治疗：IL-5是促进嗜酸粒细胞增多、在肺内聚集和活化的重要细胞因子。抗IL-5单抗(menolizumab)治疗哮喘，可以减少患者体内嗜酸粒细胞浸润，减少哮喘急性加重和改