中西医结合治疗焦虑障碍新进展

谢炜中西医结合治疗焦虑障碍新进展中西医结合治疗新进展焦虑障碍的治疗焦虑障碍流行病学讨论与思考美国焦虑障碍终生患病率(NCS-R)高达28.8%KesslerRC

etal.ArchGenPsychiatry.2005Jun;62(6):593-602.NCS-R：全美共病再次调查（NationalComorbiditySurveyReplication）终生患病率%参与调查人数n=9282例

现状一美国焦虑障碍的年患病率(NCS-R)-18.1%KesslerRCetal.ArchGenPsychiatry.

2005Jun;62(6):617-27.NCS-R：全美共病再次调查（NationalComorbiditySurveyReplication）年患病率（%）参与调查人数n=9282例中国四省焦虑障碍的月患病率5.63%男4.06%，女7.25%*NOS:ICD（国际疾病分类标准）中的缩略语，非特定型（nototherwisespecified）PhillpsMR,etal.Lancet,2009.373(9680):2041-53.月患病率（%）焦虑障碍医疗费用高，是医疗资源的沉重负担焦虑障碍患者一般人口焦虑障碍人群医疗费用是一般人口的9倍2010版焦虑障碍防治指南

现状二一般人口焦虑障碍患者9倍临床上，焦虑与抑郁障碍的共病率高焦虑症状患病率（%）EURODEP研究：对7个欧洲，9项研究中，对14200例不同抑郁程度的老人中焦虑症状的共病率进行调查。结果显示，其焦虑症状患病率随抑郁程度增加而升高。

现状三何燕玲等,综合医院就诊患者中焦虑障碍的患病率和诊断分布

-09年大连中华医学会焦虑障碍协作组会议各种焦虑障碍的共病现象，尤其是焦虑障碍与抑郁障碍的共病非常普遍。

焦虑障碍共病率高，

需要更有效的临床治疗方案Brownetal.AmJPsychiatry,1996P=0.0001HAMD焦虑分P=0.0001单一抑郁症抑郁症合并终生焦虑障碍P=0.02P=0.04P=0.00252496874自杀观念DSM-III-符合终生患病率抑郁合并焦虑障碍症状严重程度加重，

需要更有效的治疗小结国内外焦虑障碍的终身患病率、年患病率和月患病率均很高焦虑障碍医疗花费高，是医疗资源的沉重负担焦虑障碍的共病率高，症状严重程度加重，需更有效的临床治疗方案中西医结合治疗新进展焦虑障碍的治疗焦虑障碍流行病学讨论与思考焦虑障碍的心理治疗指临床医师通过言语或非言语交谈建立起与患者的良好医患关系，应用有关心理学和医学的知识指导和帮助患者克服和纠正不良的生活方式、行为习惯、情绪障碍、认知偏见，以及活应问题。行为治疗认知治疗精神动力学治疗生物反馈处理焦虑症状恐惧/恐惧障碍：放松+暴露改变不恰当的焦虑认知学会耐心、小心和细心地“透过症状表象来了解患者的真实内心体验或冲突”概念主要方法原则西药苯二氮卓类(BZDs)5-HT1A受体部分激动剂β-肾上腺素能受体阻滞剂抗抑郁药选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)5-HT和NE再摄取抑制剂(SNRIs)5-HT受体拮抗和再摄取抑制剂（SARIs）三环类和杂环类药物（TCAs）焦虑障碍的药物治疗中药九味镇心颗粒（获得CFDA批准用于治疗焦虑障碍的唯一中药）焦虑障碍主要治疗药物-西药篇苯二氮卓类药物(BZDs)适应证：焦虑症和焦虑有关的障碍，特别是广泛性焦虑和惊恐发作，也用于强迫症、社交恐怖症和PTSD的辅助治疗，此外用于酒精戒断、诱导静脉麻醉、抗惊厥、抗癫痫及改善睡眠优点：缓解焦虑症状起效迅速价格廉缺点：不宜长期服用；精神运动性功能损害(记忆力下降等)；易药物成瘾，“戒断综合症”需2-4周逐步消退可能恶化抑郁症状影响精神运动性功能其他:皮疹、性功能障碍、月经失调等西药治疗5-HT1A受体部分激动剂：特点：副作用轻微，无镇静作用、无认知功能损害、无性功能障碍、无滥用风险、与酒精无相互作用缺点：起效比BDZ慢，约2～4周起效，长者达7周注意：孕妇、哺乳期妇女禁用；心脏、肝肾功能障碍者慎用；老人应减量；禁与NAOI联用（可能升高血压）西药治疗β-受体阻滞剂药理作用：阻断周围交感神经系统，可能阻断中枢β-肾上腺素受体，对心脏的β1受体和肺的β2受体有阻断作用常用药物：普萘洛尔，倍他洛克等优点：对躯体性焦虑有效缺点：可诱发支气管哮喘、心血管系统疾病、药物相互作用等应用：控制焦虑症状的辅助用药西药治疗抗抑郁药TCAsSSRIsSNRIsSARIs其他，如万拉法新、米氮平、曲唑酮等西药治疗TCAs代表药物：丙咪嗪、氯丙咪嗪特点：－抗焦虑疗效确实，价格低廉－副作用多，包括心脏毒性、体位性低血压、过度镇静、诱发癫痫、抗胆碱副作用等－剂量滴定过程复杂西药治疗SSRI选择性5－HT再摄取抑制剂抗抑郁作用确切，抗焦虑效果好特点：无过度镇静，无耐受或依赖，无认知功能损害，无促醉作用西药治疗SNRI：对抑郁伴GAD疗效好，已批准治疗GAD不良反应的发生较SSRI多，与剂量有关，对心血管系统影响大西药治疗SARI：曲唑酮5－HT受体拮抗和摄取抑制剂对GAD有效推荐剂量：150～300mg/d不良反应：头疼、镇静、体位性低血压、口干、恶心、呕吐、无力，少数可能引起阴茎异常勃起西药治疗NaSSAs:米氮平四环类抗抑郁药米安舍林的6－氮衍生物增加NA和5-HT的释放，对5-HT能系统作用特异性较高，对突触后5－HT2和5－HT3也有阻滞作用有良好的抗抑郁作用及抗焦虑作用，对GAD疗效较好主要不良反应：体重增加和过度镇静西药治疗西药治疗疗效小结西药治疗焦虑症主要依其类型进行药物干预和心理疏导很多西药效果虽好，但存在各种不良反应，患者依从性差此外，有些西药不适合长期治疗。苯二氮卓类药物(尤其是短效药物)具有成瘾性、药物依赖等缺点，所以FDA规定使用苯二氮卓类药最好不超过4周。焦虑障碍主要治疗药物中药篇26中医“郁证、脏躁、心悸、惊悸、怔忡、白合病”等《黄帝内经》、《金匮要略》、《诸病源候论》、《备急千金要方》、《丹溪心法》等病位在脑，涉及肝胆、心、肾、脾胃，病因多由于思虑过度、情志不舒，日久则肝气郁结、心脾亏虚、肾精暗耗。“心怵惕思虑则伤神,神伤则恐惧自失”“心脾血气本虚,而或为怔忡,或为惊恐。”“怔忡者,心中不安,惕惕然如人将捕之。”27中药治疗辨证论治实证虚证虚实夹杂肝郁化火肝气郁结胆热痰扰心肾不交肝郁脾虚肝阳上亢心脾两虚心肝阴虚心肝血虚疏肝解郁泻火安神清胆化痰健脾养心益气补血宁心安神疏肝健脾交通心肾滋阴潜阳逍遥散、甘麦大枣汤、温胆汤归脾汤、酸枣仁汤、九味镇心颗粒黄连阿胶汤CFDA批准治疗焦虑障碍的唯一中药中西药结合治疗焦虑症状的首选用药九味镇心颗粒思路形成阶段

1997-1998年,图娅教授被公派到日本工作，当时日本经历经济泡沫破灭等较为激烈的动荡时期，精神疾病发病率急剧上升；由精神疾病导致的自杀问题已十分突出。图娅教授运用中医学“宁心安神、补脾益气”等治则对患者进行诊疗，反馈情况非常令人满意，因此总结摸索出除了“疏肝理气”之外的“养心补脾，益气宁神”治则及用药范围。图娅-北京中医药大学教授

把握社会转型期的精神心理状态--原研人图娅教授29研发历程-方剂筛选

1998年，图娅教授对自己在临床中的验方、其他医生的常用方，

以及古代医籍中的经典方进行了层层筛选。最终将已有900多年

历史的经典医书《太平惠民和剂局方》中的“平补镇心丹”选中该方剂作为院内制剂已在北京中医药大学附属国医堂医院应用多年。2000年，图娅教授联合中国中医科学院中药研究所的崔晓兰教授，在该方的基础上，开始着手进行动物实验。方出名门效出实践30

九味镇心颗粒源自已有900多年历史的北宋官修方书《太平惠民和剂局方》所载经典方剂“平补镇心丹”。

方书记载：治丈夫、妇人心气不足，志意不定，神情恍惚，夜多异梦，忪悸烦郁，及少气多，四肢倦怠，足胫酸疼，睡卧不隐，梦寐遗精，时有白浊，渐羸瘦。宜常服，益精髓养气血，明视听，悦色驻颜首个被国家认可的药物大全研发历程-方剂来源31九味镇心颗粒的研发研发人：图娅教授北京中医药大学《太平惠民和剂局方》共同参与者：崔晓兰教授中国中医科学院药理研究所九味镇心颗粒十年磨一剑九味镇心颗粒大事记1997-1998年，思路形成阶段1999-2002年，临床前药学、药理等试验2002-2003年，II期临床试验2003-2004年，III期临床试验2004-2008年，申请新药证书及生产批件2005-2006年，通过SFDA的各项检查2006年，获得20年组方及生产工艺发明专利2007年，进入北京市火炬计划2008年，获得新药证书及生产批件2009年，启动IV期临床试验32组方及方解功能主治：养心补脾，益气安神。用于广泛性焦虑症心脾两虚证，症见善思多虑不解、失眠或多梦、心悸、食欲不振、神疲乏力、头晕、易汗出、善太息、面色萎黄、舌淡苔薄白、脉弦细或沉细。君药臣药佐药使药人参酸枣仁养心补脾，宁心定志收敛固涩、益气生津、补肾宁心五味子远志茯苓延胡索安神益智天冬熟地黄肉桂仁酸收化阴可以滋养心血敛气摄神益脾和胃、宁心安神镇静安神、行气止痛清心火，驱烦躁滋阴补血沟通阴阳，引火归源33养心补脾益气安神抚平焦虑气血双补心脾两调镇静安神补脾益肾养心血滋心阴沟通阴阳气血上下疏通34单味药材药理作用人参镇静兴奋双向作用、强心、双向调节血压、抗溃疡酸枣仁镇静、催眠、抗心律失常、降压五味子镇静、催眠、中枢双向调节、抗溃疡茯苓镇静、松弛平滑肌、预防溃疡远志镇静、抗惊厥、降血压、兴奋平滑肌延胡索镇痛、镇静催眠、抗心律失常、松弛平滑肌、抗溃疡天冬提高免疫力熟地黄降压、抗溃疡肉桂镇痛、镇静、抗惊厥、强心、抗溃疡显著缓解躯体性焦虑症状广泛性焦虑障碍治疗目标：彻底缓解焦虑症状的同时，有效消除伴随症状，降低复发风险35整体调节、有效缓解躯体性症状延胡索天冬茯苓熟地黄抗焦虑肉桂远志五味子臣佐使人参酸枣仁君多重作用机制，全面抗焦虑人参皂苷Rb1、Rg3和Rg2均衡调节5-HT递质系统，升高5-HT浓度，同时抑制5-HT3受体，减少不良反应，安全性更好。酸枣仁、延胡索、熟地中的成分dl-THP，可增强BDZ-GABAA受体抑制作用，导致氯通道开放的频率增加，从而加强GABA的中枢抑制效应，有效抗焦虑作用于GABAA受体，增加Cl-通道开放频率，加强中枢抑制作用抑制5-HT3受体，减少副反应发生人参皂苷Rb1使突触间隙中5-HT↑5-HTGABAGABAA受体5-HT3受体36现代药理研究表明：人参皂苷Rb1具有抑制5-HT的重收收[1]及5-HT2受体拮抗作用[2]。20(S)-ginsenosideRg(3)、20(S)-ginsenosideRg(2)及人参皂苷代谢产物CK和M4可选择性的调节5-HT3受体通道[3,4]酸枣仁中主要的黄酮类化合物spinosin具有5-HT1受体激动作用[5]毒理学研究证实安全急性毒性试验九味镇心颗粒以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量，相当于临床用量的400倍，连续观察７天，结果未发生有动物死亡，体重未见明显增长，给药剂量为临床安全用药提供参考九味镇心颗粒

长期毒性试验给予大鼠灌胃相当人临床用药剂量的66、33和16倍，连续9周，停药后观察2周。对动物体重无明显影响，外周血象和肝、肾功能等十项生化指标均在正常范围内，对重要脏器的系数、肉眼检查均未见明显变化，经组织病理学观察亦未见病理形态学改变。37结论：九味镇心颗粒在改善HAMA焦虑得分及中医症候焦虑得分方面与盐酸丁螺环酮疗效相当，能明显缓解各种焦虑症状。HAMA量表评价结果*组间P>0.05中医症候量表评价结果*****组间P>0.05有效/缓解百分比（%）Ⅲ期临床试验总体疗效评价焦虑抑郁共病患者，改善躯体化焦虑症状显著焦虑伴轻度抑郁患者，躯体症状改善优于盐酸丁螺环酮躯体焦虑因子评分伴有轻度抑郁症状患者，九味组躯体因子评分低于盐酸丁螺环酮组，表明九味镇心颗粒躯体症状疗效优于盐酸丁螺环酮组。差异具统计学意义（p<0.05）。**p<0.05安全性更好不良反应发生率为14.22%，明显低于盐酸丁螺环酮24.55%。并且出汗、口干、恶心呕吐、腹泻、头痛发生率低于盐酸丁螺环酮，差异具统计学意义（*p<0.05）。*****九味镇心颗粒n=450盐酸丁螺环酮n=224*p<0.05不良反应发生率（%）中药治疗小结中药治疗焦虑症多通过整体调节达到治病目的，不良反应少，更安全，但中医药治疗主要是针对症状。中西医各有利弊，下一步治疗策略？中西医结合中药西药中西医结合治疗新进展焦虑障碍的治疗焦虑障碍流行病学讨论与思考中西医结合治疗疗效：苯二氮卓类SSRI类5-HT1A受体部分激动剂九味镇心颗粒艾司唑仑阿普唑仑艾司西酞普兰帕罗西汀丁螺环酮坦度螺酮九味合并艾司唑仑或阿普唑仑疗效优于九味单药组，

安全性更好结论显示：九味合并艾司唑仑或者阿普唑仑抗焦虑效果优于单独使用九味镇心组，单用九味镇心颗粒组不良反应较少。差异无统计学意义（p>0.05）。12.45%16.81%研究设计：共纳入486例患者。九味镇心颗粒组240例，九味+艾司唑仑或阿普唑仑合并

用药组246例，治疗4周。评价两组的有效率及不良反应通过感觉门控电位（SG-P50）指标评价神经可塑性正常组基线6.05抗抑郁药组S2-P50波幅（μV）九味镇心组治疗前治疗2周后治疗6周后在治疗第2周，第6周，九味镇心组S2-P50波幅均有显著性下降（p<0.05），而抗抑郁组没有类似结果。**九味联合艾司西酞普兰优于艾司西酞普单药组，

可显著改善神经可塑性九味联合艾司西酞普兰优于艾司西酞普单药组，

可显著改善神经可塑性通过感觉门控电位P50抑制性指标评价神经可塑性治疗第6周，九味镇心联合组P50抑制（S2/S1）≥0.5例数比显著下