阳性乳腺癌临床诊疗专家共识培训课件

阳性乳腺癌临床诊疗专家共识CONTENTS关于更新更新版具体内容介绍更新版与前版的比较2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识《HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识》走过十年路，奠定指南，走向完善3阳性乳腺癌临床诊疗专家共识“HER2专家共识”更新目的为了更好地推广规范的HER2检测，准确评估乳腺癌患者预后，更大地发挥HER2靶向治疗药物使用的疗效，减少治疗盲目性，使更多患者获益4阳性乳腺癌临床诊疗专家共识更新的原则参加更新讨论人员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员更新依据根据2010年发表的“HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识”结合近两年国内外研究结果专家讨论后更新：达75%人数同意的内容写在里面5阳性乳腺癌临床诊疗专家共识2012更新版共识更具实际指导意义框架改变由以往罗列数据改成肯定的结论性语句，并直接引用“首选”、“标准”、“推荐”及“（可）/（应）考虑”等用词；将HER2阳性乳腺癌辅助治疗和复发转移乳腺癌治疗的原则策略、方案选择及赫赛汀®的用法用量、疗程等单列内容深化HER2检测相关问题赫赛汀®辅助治疗疗程明确推荐为1年赫赛汀®可用于HER2阳性小肿瘤乳腺癌（0.6-1.0cm）治疗赫赛汀®推荐用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗6阳性乳腺癌临床诊疗专家共识曲妥珠单抗

使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代

分子靶向Rayter&Mansi.MedicalTherapyofBreastCancer2003化疗放疗3000BC1500’s1800’s手术激素治疗1937195019977阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER2检测和结果判定HER2阳性复发转移乳腺癌治疗HER2阳性乳腺癌辅助治疗HER2阳性乳腺癌新辅助治疗曲妥珠单抗心脏毒性防治原则8阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关SlamonDJ.etal.Science1987,235:177–182时间（月）总生存概率无疾病生存概率HER2无扩增（n=52）HER2无扩增（n=52）HER2无扩增（n=52）HER2无扩增（n=52）HER2扩增（>5个拷贝）HER2扩增（>5个拷贝）HER2扩增（>2个拷贝）HER2扩增（>2个拷贝）HER2的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关9阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2——乳腺癌

明确的预后指标和药物治疗效果的预测指标预后因素（所有患者）TNM分期组织学分级组织学类型激素受体状态HER2表达淋巴结和脉管浸润霍临明等,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2006;10:631-633靶向HER2药物的预测指标10阳性乳腺癌临床诊疗专家共识显色原位杂交(FISH）

操作和判读方法与IHC相似同时可以进行组织学评估与FISH检测结果相关性高国内有多家中心可以进行检测成本约1500RMB/例

准确、重复性好与疗效相关性好需置备荧光显微镜等设备操作者需非常有经验检测费用较高3000RMB/例国内可此项检测单位少

成熟的技术

快速同时得到许多病例结果

读片较为简单成本80~120RMB/例免疫组织化学（IHC）荧光原位杂交(CISH）乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):836-40检测HER2基因扩增的水平HER-2检测方法检测HER2受体蛋白过度表达11阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2检测的标准流程乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）2011年第一版美国

ASCO——乳腺癌HER2检测病理学指南(2007)我国中华病理学会——2009乳腺癌HER2检测指南（《中华病理学杂志2009年12月第38卷第12期》）12阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

标准HER2检测和结果判定（1）13阳性乳腺癌临床诊疗专家共识IHC标准化的HER2检测法则BilousMetal.ModPathol2003;16:173─182WolffAC,etal.JClinOncol2007;25:118–145AlbarelloL,etal.AdvAnatPathol2011;18(1):53–59阳性3+报告为HER2阳性适合抗HER2治疗阴性0/1+报告为

HER2阴性不适合抗HER2治疗不确定2+ISH（FISH/DSISH/CISH）无扩增扩增

特别强调组织标本的标准采样10%中性福尔马林固定标准检查操作程序HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

标准HER2检测和结果判定（2）14阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

标准HER2检测和结果判定（3）1）复发转移患者需明确HER2状况；2）尤其如果患者病情发展不符合HER2阴性患者特点，临床认为有可能是HER2阳性建议：重新检测HER2可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检方法可以用IHC或FISH免疫组化检测IHC（3+）IHC(2+)IHC(1+或0)HER2阳性再进行FISH或CISH等以明确HER2阴性比值>2.2HER2阳性结合IHC结果,或重复FISH或IHCHER2阴性FISH检测临界值：1.8-2.2比值<1.815阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER2检测和结果判定HER2阳性复发转移乳腺癌治疗HER2阳性乳腺癌辅助治疗HER2阳性乳腺癌新辅助治疗曲妥珠单抗心脏毒性防治原则16阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗基本原则(1)HER-2阳性晚期复发转移乳腺癌，治疗应该首选曲妥珠单抗的治疗，方案选择要充分考虑患者肿瘤组织激素受体状况、既往(新)辅助治疗用药情况、目前肿瘤负荷和患者一般情况。17阳性乳腺癌临床诊疗专家共识蒽环类化疗药物治疗失败的HER2阳性复发转移乳腺癌，首选曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇作为一线方案。HER2阳性复发转移乳腺癌，曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂，比曲妥珠单抗联合紫杉醇更好曲妥珠单抗联合多西紫杉醇加卡培他滨，比曲妥珠单抗联合多西紫杉醇疗效更好HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗基本原则(2)18阳性乳腺癌临床诊疗专家共识紫杉类化疗药物治疗失败的HER-2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物。HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗基本原则(3)19阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性、同时ER和/或PR阳性的复发转移乳腺癌，靶向Her-2治疗可以联合芳香化酶抑制剂治疗HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗基本原则(4)20阳性乳腺癌临床诊疗专家共识周方案3周方案II期1核心研究

2II期3II期4患者数46222111105接受过的转移性化疗(中位数)是

(3)是(2)否否有效率11.6%15%26%19%95%CI4-24%11-21%15-31%12-28%中位疗效持续时间(月)6.69.18.08.3中位生存141324.4NABaselgaJ,etal.SeminOncol.1999;26(4Suppl12):78-83BaselgaJ,etal.EurJCancer.2001;37Suppl1:18-24VogelCL,etal.Oncology.2001;61Suppl2:37-42BaselgaJ,etal.JClinOncol.20051;23(10):2162-71曲妥珠单抗单药—化疗失败晚期病人新希望21阳性乳腺癌临床诊疗专家共识十年验证的HER2阳性的MBC治疗方法内分泌治疗±

曲妥珠单抗曲妥珠单抗

+

其他化疗曲妥珠单抗

+紫杉ER-阳性;不伴内脏危象曲妥珠单抗单药治疗使用过紫杉治疗先前未使用过紫杉类HER2阳性MBCER-阴性

ER-阳性;伴内脏危象ER=oestrogenreceptor;CT=chemotherapy22阳性乳腺癌临床诊疗专家共识SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92曲妥珠单抗+紫杉醇紫杉醇22.118.420%入组后月份生存率（%）H0648g:

曲妥珠单抗一线联合紫杉醇生存优势显著23阳性乳腺癌临床诊疗专家共识M77001:

曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期1.0生存概率36P=0.0325+8.5个月22.7月31.2月曲妥珠单抗+多西紫杉醇多西紫杉醇0.80.60.40.20.033302724211815129630时间(月)MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):4265-7424阳性乳腺癌临床诊疗专家共识M77001亚组分析:

更早联合曲妥珠单抗可使患者生存获益更多MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):4265-74赫赛汀®+多西他赛(n=92)多西他赛单药/交叉(n=53)多西他赛单药(n=41)25阳性乳腺癌临床诊疗专家共识Robert等的研究：

曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂的ORR和PFS有显著优势30.6*41.5*OS(months)p=0.00511133652ORR(%)p=0.5*13.8§p-valuenotprovidedp=0.04Trastuzumab,paclitaxelandcarboplatinarm7.6§疾病进展时间(months)持续反应时间(months)Trastuzumabpluspaclitaxelarm临床终点§Medianprogression-freesurvivalforpatientswithanimmunohistochemistry(IHC)stainingscoreof3+;OverallsurvivalforIHC3+patients.RobertN,etal.JClinOncol.2006Jun20;24(18):2786-9226阳性乳腺癌临床诊疗专家共识WardleyAM,etal.JClinOncol.2010Feb20;28(6):976-83CHAT:

曲妥珠单抗联合多西紫杉醇加卡培他滨(HTX)vs.HT一线治疗可显著延长PFS27阳性乳腺癌临床诊疗专家共识CHAT:

HTX三药方案一线治疗显著延长患者TTPWardleyAM,etal.JClinOncol.2010Feb20;28(6):976-8328阳性乳腺癌临床诊疗专家共识TAnDEM：

阿那曲唑+赫赛汀

联合，延长一倍的PFS

15%接受赫赛汀

治疗的病人疾病稳定至少2年An=anastrozole（阿那曲唑）无疾病进展率月An+H(n=103)An(n=104)95%CI3.7,7.02.0,4.6p值0.0016中位PFS

(月)4.82.4发生事件8799KaufmanB,etal.JClinOncol.2009Nov20;27(33):5529-3729阳性乳腺癌临床诊疗专家共识*Wilcoxon检验较log-rank检验更注重早期时点TAnDEM:

阿那曲唑+赫赛汀

显著延长OS总生存率月11.395%CI22.8,42.47.6,38.1Wilcoxon

p值*0.048中位OS

(月)28.517.2发生事件5820An+H(n=103)An(n=31)ClemensM,etal.PosterpresentedatASCOBCSymposium2007(Abstract231)30阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗治疗疾病进展后治疗策略(1)31阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗治疗疾病进展后治疗策略(2)32阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗治疗疾病进展后治疗策略(3)33阳性乳腺癌临床诊疗专家共识Hermine队列研究设计（2）在2年随访中疾病进展或死亡的患者a(n=185)疾病进展后继续使用曲妥珠单抗

(n=107)疾病进展后停用曲妥珠单抗

(n=70)曲妥珠单抗作为一线治疗(n=221)疾病进展后继续使用曲妥珠单抗

(n=87)疾病进展后停用曲妥珠单抗

(n=30)曲妥珠单抗作为二线治疗(n=138)在2年随访中疾病进展或死亡的患者b(n=121)bHER2-阳性MBC患者(n=623)曲妥珠单抗作为二线以上的治疗(n=243)a8例患者失访;b4例患者失访研究目标:评估曲妥珠单抗治疗的应用和疗程•疗效(终点:PFS和OS)•心脏安全性

•明确独立的生存预示因子评估在疾病进展后持续使用曲妥珠单抗的影响ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):799-80934阳性乳腺癌临床诊疗专家共识Hermine队列研究：

疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期16.840350515250.00.21.00.80.60.4月102030概率疾病进展后停用曲妥珠单抗16.812.5,19.4中位随访:24.1月CI,可信区间;

NR,未及疾病进展后继续用曲妥珠单抗<0.0001-30.4,NR中位OS,

月p值95%CIOS从初始治疗开始观察ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):799-80935阳性乳腺癌临床诊疗专家共识Hermine队列研究：

疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期300515250.00.21.00.80.60.41020概率4.6中位OS,

月p值4.695%CI2.8,10.421.3<0.000121.317.8,29.3OS从疾病进展开始观察中位随访:24.1月月疾病进展后继续用曲妥珠单抗疾病进展后停用曲妥珠单抗ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):799-80936阳性乳腺癌临床诊疗专家共识年P<0.0001220例患者H一线治疗的7年总生存率估计是17％，中位OS为2.5年Hermine研究：

7年随访结果为赫赛汀®治疗进展后长期使用长期获益增添了证据E.Charles-Antoine:2011ASCO,Abstract61737阳性乳腺癌临床诊疗专家共识GBG-26：

联合曲妥珠单抗方案无进展生存时间更具优势vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006曲妥珠单抗+卡培他滨卡培他滨TTP概率24.3

(5.6)a36.9

(8.5)a1201002040506070801003090110时间(周)中位随访时间:11.8月a中位的PFS，单位为月

1.00.80.60.40.20HR=0.69(2-sidedp=0.0338;

1-sidedp=0.0169）38阳性乳腺癌临床诊疗专家共识GBG-26：

联合曲妥珠单抗改善总生存74

77666850593347212710

15863

12

120.4aHR=0.76(双侧检验p=0.26;

单侧检验p=0.13)25.5aa中位生存月曲妥珠单抗+卡培他滨卡培他滨01.00.80.60.40.2010203040自第一次进展起时间(月)OS概率vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-200639阳性乳腺癌临床诊疗专家共识赫赛汀®延缓乳腺癌患者脑转移灶的发生

HER2+患者出现CNS转移间隔时间和HER2-患者基本相同n=161MusolinoA,etal.Cancer2011;117:1837-46P=0.018CNS：中枢神经系统40阳性乳腺癌临床诊疗专家共识赫赛汀®显著延长脑转移患者的生存时间BrufskyAM,etal.ClinCancerRes.2011Jul15;17(14):4834-43.确诊CNS后的OS(月）风险无曲妥珠单抗曲妥珠单抗中位生存（月）：生存概率3.7m17.5m同时，多变量比例风险分析的结果也证实了赫赛汀®治疗较未接受赫赛汀®治疗有独立显著疗效(HR=0.33,P<0.001)。41阳性乳腺癌临床诊疗专家共识曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，

拉帕替尼联合卡培他滨延长无进展生成时间卡培他滨2500mg/m2拉帕替尼1250mg+卡培他滨2000mg/m20.20.40.60.80.01.00PFS概率102030405060时间(周)70CameronDetal.BreastCancerResTreat2008;112:533–543809018.627.1HR:0.57(95%CI,0.43to0.77;p=0.00013)42阳性乳腺癌临床诊疗专家共识时间（周）0生存概率00.20.40.60.81.0患者为接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗*CameronDetal.BreastCancerResTreat2008;112:533–543曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨未能显著延长总生存102030405060708090100110卡培他滨2500mg/m2拉帕替尼1250mg+卡培他滨2000mg/m2中位OS:15.6个月15.3个月HR:0.78(95%CI,0.55to1.12;p=0.177).43阳性乳腺癌临床诊疗专家共识106050曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药

延长PFSO’Shaughnessy,etal.ASCO2008BlackwellKL,etal.JClinOncol.2010Mar1;28(7):1124-30100806040200无进展生存率（%）6个月PFS死亡或进展，例数中位数，周风险比（95%CI）Log-rankP值拉帕替尼（L)N=1451288.10.73(0.57-0.93)0.008拉帕替尼+曲妥珠单抗（L+T)N=14612712.0随机化后时间（周）风险患者数LL+T5373214213275802020304014814844阳性乳腺癌临床诊疗专家共识曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼

单药延长OSBlackwellKL,etal.JClinOncol.2010Mar1;28(7):1124-30OverallSurvival45阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER2检测和结果判定HER2阳性复发转移乳腺癌治疗HER2阳性乳腺癌辅助治疗HER2阳性乳腺癌新辅助治疗曲妥珠单抗心脏毒性防治原则46阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

HER-2阳性乳腺癌治疗基本原则曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死亡风险。因此美国综合癌症网(NCCN)和中国cNCCN乳腺癌临床实践指南，都推荐曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌术后标准治疗。而至今拉帕替尼辅助治疗临床研究均未取得阳性结果，所以临床不推荐拉帕替尼用于术后辅助治疗。47阳性乳腺癌临床诊疗专家共识

HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案（1）多柔比星(或表阿霉素)联合环磷酰胺，1/21天×4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同时曲妥珠单抗周疗

2mg/kg（首剂

4mg/kg）或三周一次

6mg/kg（首剂8mg/kg），共

1年多西紫杉醇75mg/m2，卡铂AUC6每21天1个周期，共6个周期同时曲妥珠单抗周疗,化疗结束后曲妥珠单抗6mg/kg，3周1次，至1年曲妥珠单抗治疗方案为6mg/kg,（首剂8mg/kg）每3周方案，治疗时间为1年48阳性乳腺癌临床诊疗专家共识

HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案（2）49阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗辅助治疗用法用量4mg/kgIV90分钟d1初次负荷剂量维持剂量2mg/kgIV30分钟，每周1次8mg/kgIV90分钟d16mg/kgIV90分钟，每3周1次周疗：三周疗：（共持续1年）50阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗辅助治疗疗程51阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗辅助治疗延迟使用问题HERA研究4年随访结果显示，对于术后初始未接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌，延迟使用曲妥珠单抗辅助治疗也可以获益，因此辅助化疗已经结束,但仍处于无病状态的患者可以使用1年曲妥珠单抗52阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗辅助治疗原发灶较小（0.6-1cm）

HER2阳性乳腺癌证明曲妥珠单抗疗效的临床研究纳入患者多为原发灶大于1cm，但临床回顾性研究证实，0.6-1cm的HER2阳性乳腺癌小肿瘤复发风险也较阴性患者高，使用曲妥珠单抗能降低复发风险，所以原发灶较小（0.6-1cm）但伴高危因素者，如分级差、Ki67高等可考虑曲妥珠单抗辅助治疗53阳性乳腺癌临床诊疗专家共识NCCN/cNCCN指南都推荐曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌术后标准治疗54阳性乳腺癌临床诊疗专家共识NCCTG98311年曲妥珠单抗

4xAC12x紫杉醇80mg/m2BreastInterGroupHERAHER2+IHCorFISH允许的化疗AC,EC,FAC,FEC,ET,AT,CMFObservationBCIRG006AdjuvantBreastCancer淋巴结阳性和高危淋巴结阴性HER2+FISH4xAC60/600mg/m24x多西他赛100mg/m26x多西他赛和铂类75mg/m275mg/m2orAUC6N=3150ACèTACèTHTCHNSABPB-31HER2+IHCorFISH4xAC4x紫杉醇175mg/m2HER2+IHCorFISH1年曲妥珠单抗

1年曲妥珠单抗

2年曲妥珠单抗

1年曲妥珠单抗

1年曲妥珠单抗

超过13,000例病例，四项早期辅助治疗55阳性乳腺癌临床诊疗专家共识研究方案DFSOSDFS,%HR

(95%CI)P值OS,

%HR

(95%CI)P值HERA4年随访1CT±RTCT±RT

H72790.76(0.660.87)<0.000188890.85(0.70–1.04)0.11BCIRG0065年随访2AC→THAC→T84750.64(0.53–0.78)<0.00192870.63(0.48–0.81)<0.001TCHAC→T81750.75(0.63–0.90)0.0491870.77(0.60–0.99)0.038NCCTGN9831/NSABPB-314年随访3AC→THAC→T86740.52(0.45–0.60)<0.00193860.61(0.50–0.75)<0.001NCCTGN98316年随访4AC→TH→HAC→THAC→T8480720.77a(0.53-1.11)0.67b(0.54-0.81)0.022a<0.001b9290880.78a(0.58-1.05)0.88b(0.67-1.15)0.102a0.343b1.GianniL,etal.2011;2.SlamonD,etal.2011;3.PerezEA,etal.2011,29(25)；4.PerezEA,etal.2011,29(34)a:AC→TH→Hvs.AC→THb:AC→THvs.AC→T曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死亡风险56阳性乳腺癌临床诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗一年的DFS获益一致1.Piccart-GebhartMJ,etal.2005;2.SmithI,etal.2007;3.GianniL,etal.2011

4.SlamonD,etal.2011;5.RomondEH,etal.2005;6.PerezEA,etal.201110.543387HERA1

320.64340140.763401有利于曲妥珠单抗有利于对照组102BCIRG0064

AC

TH

HvsAC

TTCHvsAC

T50.750.643222研究HR随访

(年)N联合分析5,6

NCCTGN9831/

NSABPB-31)20.48335140.524045HR(95%CI)57阳性乳腺癌临床诊疗专家共识1.SmithI,etal.2007;2.GianniL,etal.2011

3.SlamonD,etal.2011;4.PerezEA,etal.2011BCIRG0063

AC

TH

HvsAC

T

TCHvsAC

T50.7732220.63HERA1,220.66340140.853401有利于曲妥珠单抗有利于对照组102研究HR随访

(年)N联合分析4

(NCCTGN9831/

NSABPB-31)AC

TH

H440450.61HR(95%CI)曲妥珠单抗辅助治疗一年的OS获益一致58阳性乳腺癌临床诊疗专家共识选择赫赛汀治疗(2005年中期分析后)HERA研究设计HER2-阳性可手术乳腺癌

(IHC3+and/orFISH+)

n=5102手术+(新)辅助化疗

+

放疗赫赛汀

q3wx1年观察组Herceptinq3wx2years59阳性乳腺癌临床诊疗专家共识2005年5月16日时观察组患者情况1698例患者初始分配至观察组1354例患者无病生存

5月16日2005344例患者出现DFS事件或失访198例出现DFS事件后仍生存344例不符合交叉曲妥珠单抗治疗标准885例交叉接受曲妥珠单抗治疗469继续留在观察组GianniL,etal.St.Gallen2009.AbstrS2560阳性乳腺癌临床诊疗专家共识1008060402000612182430483642随机化后月1698

17031564

16191440

15521363

14851297

14141240

1352712

8541180

1280992

1020风险患者数事件458

3694年

DFS72.2

78.6HR0.7695%CI0.66,0.87p值<0.00011年曲妥珠单抗观察6.4%患者(%)GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-44HERA研究的4年随访结果：

1年的曲妥珠单抗治疗显著延长DFS61阳性乳腺癌临床诊疗专家共识1008060402000无病生存患者

(%)612182430364248观察组:2005年5月16日时无病生存患者随机分组后月1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480选择曲妥珠单抗治疗组469468455438408388358302232未选择曲妥珠单抗治疗组风险患者数GianniL,etal.St.Gallen2009.AbstrS25HERA：

交叉治疗的患者也可获益，延长DFS交叉入组患者开始1年曲妥珠单抗治疗中位时间：22.8个月（4·5–52·7）选择交叉治疗vs.未交叉治疗：校正HR=0.68，P=0.007762阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性vs.HER2阴性淋巴结阴性<1cm(T1a,b)小肿瘤预后情况的总结比较Curiglianoetal2009

Gonzalez-Angulo

etal2009Amaretal2007

Joensuuetal2003Paganietal2008

Pressetal1997379

965

270

65340

232T1a,b

T1a,b

T1a,b

T1bT1a,b

T1a,b5年DFS

5年RFS

35个月RFS9年RFS38个月DRFS3年BCSS激素受体(+)92vs99

激素受体(–)91vs9277.1vs93.7

92.6vs98.6

67vs9587.1vs96.8

70.5vs91.50.013

0.091

<0.001

0.007

0.003NR

0.0002研究n肿瘤大小研究终点HER2阳性vsHER2阴性(%)P值DFS:无病生存期RFS:无复发生存期DRFS:无远处复发生存BCSS:乳腺癌特异性生存期63阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性是淋巴结阴性小肿瘤的不良预后因子肿瘤大小1-10mm患者的复发率15%-30%HER2过表达患者的无复发生存及总生存均低于HER2阴性患者ChiaSetal.JCO2008;26:5697-5704(A)无复发生存.(B)无远处复发生存.(C)乳腺癌特定生存(D)总生存淋巴结阴性患者群(n=2,026)10年随访数据(基于HER2状态的KM曲线)64阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HERA研究结果体现了无论肿瘤大小，小肿瘤患者亦同样的临床获益SusanaBanerjee,IanESmith.LancetOncol2010;11:1193–9965阳性乳腺癌临床诊疗专家共识曲妥珠单抗用于HER2阳性小肿瘤疗效的研究回顾性收集2002至2008年期间治疗的侵袭性pT1ab,pN0,HER2阳性乳腺癌入选标准：侵袭性肿瘤、肿瘤病理大小1-10mm(pT1ab)、前瞻性检测HER2过表达状态排除标准：淋巴结侵袭(N1)、既往侵袭性乳腺癌史、肿瘤核心含80%导管原位癌、微侵润灶和多病灶/多点病变共收集97例合格病例41例（42%）接受曲妥珠单抗辅助治疗，通常为HR阴性、高Elston-Ellis分级、中/高度有丝分裂指数（MI）JournalofClinicalOncology,Vol28,No28(October1),2010:ppe541-e542研究设计66阳性乳腺癌临床诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗pT1ab,pN0,HER2阳性乳腺癌患者的无一出现复发，RFS达100%JournalofClinicalOncology,Vol28,No28(October1),2010:ppe541-e54293.6%100%中位随访:29m未使用曲妥珠单抗辅助治疗患者出现5例疾病复发4例远处复发1例复发后死亡3例早期复发67阳性乳腺癌临床诊疗专家共识eBC患者辅助曲妥珠单抗治疗未使用辅助化疗

DallP;PosterP1-12-21研究表明赫赛汀®单药治疗对某些eBC患者是一具有吸引力的选择。RESPECT研究(N-SASBC07)将会阐明赫赛汀®单药用于老年患者治疗的地位，其结果在热切期待中。N=2422eBC单纯赫赛汀®(n=180)赫赛汀®+

化疗(n=2242)ML20315研究分析单纯接受赫赛汀®治疗的患者单药治疗和联合治疗的无复发生存率相似(p=0.38)

给予赫赛汀®单药治疗的患者特征:

高龄低心脏风险低肿瘤分级EBC/Smalltumours2011SABCS-EBC/小肿瘤68阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER2检测和结果判定HER2阳性复发转移乳腺癌治疗HER2阳性乳腺癌辅助治疗HER2阳性乳腺癌新辅助治疗曲妥珠单抗心脏毒性防治原则69阳性乳腺癌临床诊疗专家共识HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

HER2阳性乳腺癌新辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者术前新辅助治疗应考虑含曲妥珠单抗；方案可以选择辅助治疗推荐的方案，如TCH，也可以选择含蒽环类的联合方案，但要注意原则上曲妥珠单抗和蒽环同步使用不超过4个周期。设计临床研究更要充分考虑科学性和伦理学要求；术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者，术后辅助推荐曲妥珠单抗，治疗总疗程1年。70阳性乳腺癌临床诊疗专家共识术前新辅助治疗获得病理学完全缓解

（pCR）是生存的重要指标RastogiP,etal.JClinOncol2008;26:778–85B-18生存(%)100非pCRpCR5988626614分组n死亡HR0280604020046810121416手术后时间（年）0.32p<0.0001B-27<0.000110008060402002468手术后时间（年）非pCRpCR185739749042分组n死亡HR0.36p71阳性乳腺癌临床诊疗专家共识新辅助曲妥珠单抗方案的病理完全缓解率

(16个研究,1,221例病人)各研究中的病理完全缓解率定义有所不同

*Cap或同时或序贯于Doc+T0102030405060708090100pCR(%)Antón,etal.2007,N=26My+Doc+TUntch,etal.2010,*N=445EC+T

Doc+T±Cap

TCoudert,etal.2007,N=70Doc+HMarty,etal.2007,N=30EC

Doc+TLimentani,etal.2007,N=31Doc+V+T(includingIBC)Bines,etal.2003,N=32Doc+TBurstein,etal.2003,N=40Pac+T(includingIBC)Kelly,etal.2006,N=37AC

Pac+T(includingIBC)Harris,etal.2003,N=40V+T(includingIBC)Hurley,etal.2002,N=48Doc+cisplatin+T(includingIBC)Tripathy,etal.2007,N=28Pac+Cap+TLybaert,etal.2006,N=25X+D+HBuzdar,etal.2007,N=45Pac

FEC+TPernas,etal.2007,N=33Pac

FEC+TGianni,etal.2010,N=117APac

Pac

CMF+T(includingIBC)Untch,etal.2005,N=217EC

Pac+T(includingIBC)

Cap=卡培他滨;IBC=炎性乳癌;My=脂质体阿霉素;T=曲妥珠单抗;V=长春瑞滨72阳性乳腺癌临床诊疗专家共识曲妥珠单抗新辅助治疗MDACC实验设计Hqwx12+Pq3wx4ER+的患者予以适当的内分泌治疗分期为II–IIIA乳腺癌;

HER2阳性Pq3wx4FECq3wx4Hqwx12+FECq3wx4局部治疗随机化分组FEC=氟尿嘧啶fluorouracil,表柔比星epirubicin,环磷酰胺cyclophosphamideH=赫赛汀Herceptin®;P=紫杉醇paclitaxelN=19N=23队列12001年6月——2003年10月队列22004年2月——2005年3月实验设计修正Hqwx12+Pq3wx4ER+的患者予以适当的内分泌治疗分期为II–IIIA乳腺癌;

HER2阳性Hqwx12+FECq3wx4局部治疗N=22BuzdarAU,etal.ClinCancerRes200713(1):228-3373阳性乳腺癌临床诊疗专家共识MDACC研究：曲妥珠单抗联合紫杉醇→CEF化疗有2/3的患者获病理学缓解，较单纯化疗组的pCR率显著提高26.3%

（n=19）65.2%

（n=23）95%CI(43–84%)

p=0.016pCR(%)54.5%

（n=22）BuzdarAU,etal.ClinCancerRes200713(1):228-3374阳性乳腺癌临床诊疗专家共识含抗HER2方案的新辅助临床研究设计总览新辅助治疗辅助治疗曲妥珠单抗

和/或

帕妥珠单抗

+/-多西他赛拉帕替尼

和/或

曲妥珠单抗紫杉醇

+拉帕替尼

和/或

曲妥珠单抗拉帕替尼

和/或

曲妥珠单抗(完成1年)0-2452122170NeoALTTO

(III期)NEOSPHERE

(II期)周FEC,5-氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺

*仅在非化疗药物的新辅助治疗时才使用多西他赛曲妥珠单抗+FEC(3周期)(完成1年)曲妥珠单抗(完成1年)手术+/-放疗-12-18FEC(3周期)FEC(3周期)多西他赛*(4周期)表柔比星+

环磷酰胺+曲妥珠单抗

或拉帕替尼多西他赛+曲妥珠单抗

或拉帕替尼曲妥珠单抗

(治疗1年)GeparQuinto(III期)曲妥珠单抗和/或多柔比星+紫杉醇序贯紫杉醇环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶曲妥珠单抗

(治疗1年)NOAH

(III期)75阳性乳腺癌临床诊疗专家共识

NOAH(N=327)NEOSPHERE(N=417)GeparQuinto(N=615)NeoALTTO(N=455)pCR,(%)HER2(+)H:43HER2(+)非H:23HER2(-):17TH:29.0THP:45.8TP:16.8HP:24.0拉帕替尼+CT:35.2曲妥珠单抗+CT:50.4拉帕替尼+CT:24.7曲妥珠单抗

+CT:29.5拉帕替尼+曲妥珠单抗

+CT:51.3pCR比较(数值)HER2(+)HvsHER2(+)非H:20(P=0.002)HER2(-)vsHER(+)非H:6(P=0.29)THvsTHP:16.8(P=0.0141)拉帕替尼+CTvs

曲妥珠单抗+CT:15.2

(P<0.05)拉帕替尼

+CTvs

曲妥珠单抗

+CT:4.8(P=0.34)曲妥珠单抗

+CTvs拉帕替尼

+曲妥珠单抗

+CT:21.8(P=0.0001)CT,化疗;H,曲妥珠单抗;P,帕妥珠单抗;T,多西它赛含抗HER2方案的新辅助临床研究

pCR结果小结曲妥珠单抗比拉帕替尼的病理完全缓解显著更优曲妥珠单抗+化疗以外加用第二种抗HER2制剂可改善病理完全缓解率Lancet2010;375:377–84LancetOncol2012;13:25–32/oncologyPublishedonlineJanuary17,2012BaselgaJ,etal.SABCS201076阳性乳腺癌临床诊疗专家共识01020304050合用曲妥珠单抗不合用曲妥珠单抗HER2阴性pCR(%)HER2阳性43%23%17%p=0.29p=0.002NOAH研究：曲妥珠单抗联合AT/T/CMF方案新辅助治疗HER2阳性局部晚期乳腺癌能显著提高pCR率

GianniL,etal.Lancet2010;375:377–8477阳性乳腺癌临床诊疗专家共识EC,表阿霉素+环磷酰胺;D,多西他赛;L,拉帕替尼,pCR,病理完全缓解

T,曲妥珠单抗50.435.20102030405060EC-D+T

(N=307)EC-D+L

(N=308)PatientsachievingpCR(%)P<0.05pCR定义为中心病理审核报告显示乳腺无侵袭