美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要培训课件

美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要第九届全国风湿病学年会于2003年11月5日至9日在成都隆重召开。本次会议收到论文600余篇，内容丰富，涉及风湿病学各个领域。来自全国及美国的600多为风湿病学专家、学者和风湿病学医务工作者出席了本届年会

2美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要系统性红斑狼疮（SLE）基础研究：范围广泛，涉及多种CD分子、遗传学研究和鼠狼疮研究。CD40是B细胞上具有多种功能的分子，本次会议由多篇论文予以关注。CD86表达率与狼疮活动指标正相关。目前认为CD1递呈酯类或糖脂类抗原，对NKT细胞活化有重要作用。调控Th2细胞的转录因子GATA3的升高与SLE活动有关3美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要上海第二医科大学瑞金医院测定SLE外周血单个核细胞Toll样受体4（TLR4）和TLR2表达，活动期SLE其TLR4mRNA显著升高。与感染可诱发SLE活动的结论一致。药物可通过影响T细胞DNA甲基化，促进某些基因表达，引起T细胞活化导致发病。SLE头痛与自主神经调节异常导致的血管扩张有关。系统性红斑狼疮（SLE）4美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要抗体检测与诊断金标法不适合检测ANA。质控品中阴性标本准确率高（85.1％），ANA阳性核型判断中均质型准确率低（40.4％）。各种检测抗dsDNA抗体方法无明显优劣，阴性准确率达97.8％。抗ENA总体准确率较差（45.8％），国产IBT试剂盒对抗核糖核蛋白（RNP）抗体和抗SSA抗体的漏检率很高（分别为34.6％和62.5％）5美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要抗核小体抗体（AnuA）对SLE敏感性为64％，特异性为97％，与抗dsDNA抗体等联合检测能提高对SLE诊断的敏感性。上海第二医科大学仁济医院和北京人民医院分别报告了在SLE中抗核糖体抗体（抗P抗体）阳性的意义。61例SLE中抗P抗体阳性率为10%，非SLE无阳性。哈尔滨医科大学第二附属医院检测SLE抗Clq抗体，发现抗Clq抗体与LN活动密切相关，在Ⅵ型LN水平最高。抗神经元抗体及抗Hu抗体对神经精神性SLE相对特异敏感，而且与活动性有关。血清同型半胱氨酸与动脉硬化有关，而D－二聚体与肺动脉栓塞相关。抗体检测与诊断6美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要

类风湿性关节炎

目前认为HLA-DR1、抗原肽及T细胞受体（TCR）的特异性结合形成的三分子复合物是RA发病的中心环节。利用氨基酸替换形成的抗原变构肽具有与HLA-DR分子结合而不能被T细胞受体识别特性，其可能抑制与HLA-DR分子结合的抗原肽对T细胞的激活作用。QRRAE与QK/RRAA序列有相同意义，可能为与RA发病有关的基因表位之一。NF－κB是参与炎症细胞因子表达的主要转录因子之一。NF－κB在RA发病机制中起关键的调控作用：调节炎症反应，促进滑膜细胞增生、参与关节结构重构。7美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要RA共同表位（OK/RRAA.SE)通过抗原的分子模拟及模糊机制诱导RA的发生。携带SE的HLA－DRB1、0401、0404、0405等亚型者常伴关节破坏和多种自身抗体阳性。非常早期RA，病程小于12周。早期RA，病程在12周到二年间。8美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要多名作者对抗环瓜氨酸（CCP）抗体在诊断RA和疾病活动性方面进行了研究，抗CCP抗体与RA的活动性有关，于骨侵蚀关系需要进一步研究。抗角蛋白微丝聚集蛋白抗体（AFA）在诊断RA早期疑似RA方面有较高的敏感性和特异性，操作简单，易标准化。

类风湿性关节炎

9美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要以重组腺病毒为载体可以成功的将重组人白细胞介素－1受体拮抗剂（rhIL–1Ra）基因导入兔滑膜成纤维样细胞和滑膜组织，高效地转录mRNA并表达具有活性的hIL-1β诱导的滑膜炎症，显示基因治疗RA是一种极有前途的新途径。CTLA41g：（co-stimulator阻滞剂，与CD80/CD86受体结合，阻断它们与T细胞上的CD28结合阻止T细胞增生和细胞因子的释放）10美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要OM-89（大肠埃希菌提取物可诱导HSP特异性T细胞的产生，调节免疫反应）多肽AZD2315（可封闭与RA相关的HLA-DRB1分子）强力霉素MRA（IL-6受体的抗体）Alefacept（人的LEA-3/lgG1融合蛋白，可与T细胞表面的CD2结合，阻断CD45RO记忆细胞的作用）11美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要早期RAOlive等认为可预测早期RA的指标有疼痛、握力、Ritchie指数、肿胀关节数、CRP、RF、Sharp积分、抗CCP抗体、C端肽等等预测RA的独立参数是肿胀关节数、抗CCP抗体、握力和APF。关节肿胀、高滴度RF和Sharp积分与放射性进展有关。影响缓解参数：用了三种标准Pinals（6项-IgM-RF和Ritchie指数），Silman（肿胀关节数IgM-RF和疼痛），EULAR（DAS<1.6抗CCP抗体、CRP和Ritchie指数)。其中IgM-RF和Ritchie指数为最有效指标。12美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要SUMMARYOFTHESTATUSOFTREATMENTFORRAIN2003DisabilityandmortalitystilloccurwithRANodrugusedasmonotherapyhasyetbeenshowntobebetterthanmethotrexateThereisearlieruseofDMARDtreatmentEarlyDMARDuseisassociatedwithbetteroutcomeCorticosteroidscontinuetobeasbridgetherapyCombinationtherapyiseffectiveandshouldbeconsideredasinductiontreatmentAnti-TNFtreatmentisasignificantadvanceDiseaseactivityremainsdespiteouradvancesClinicalstudiesaremoredifficultnowbecauseofoursuccess；placebocontrolledstudiesneedtobere-examinedandnewdesignsareneededtofurtherdrugdevelopment13美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要3血清阴性脊柱关节病（SpA）反应性关节炎这一名词严格限制为由下列病原引起的关节炎：衣原体、沙门菌、志贺菌、耶尔森菌、军团菌。只有这些病原应起的关节炎具有血清阴性脊柱关节病的共同临床特征。另外，HLA—B27的三分子复合物（重链、轻链、肽）结构的改变引发了有关HLA－B27介导关节炎的新理论。主要的发现是HLA—B27可以没有β2－微球蛋白轻链而以自由重链的形式存在，HLA—B27的自由重链至少有两种途径导致关节炎产生。。14美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要一个就是自由重链为免疫细胞受体如NK细胞受体提供配体；另一个可能是自由重链的产生与HLA—B27在细胞内较其他的HLA—I类分子成熟较慢有关，这可能导致产生细胞内“未折叠蛋白应答”或“过负荷应答”为特征的信号反应，后者激活NK-κB进而导致炎症产生。这一过程可发生在滑膜腔的巨噬细胞。巨噬细胞因为分泌TNF-α这一主要的炎性介质在炎症反应中起了中心作用。葡萄膜富含与免疫相关的多种细胞，加之血流缓慢等易导致免疫成分和抗原沉积，引发炎症。玻璃体具有抗原储存库之称。眼内还有如视网膜S抗原等多种抗原。这些标志着易发生免疫反应。主要为T细胞介导，也有B细胞参与。15美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要另外发现AS患者外周关节滑膜组织中护骨素(OPG)表达水平明显升高这可能是维持AS关节局部骨代谢稳定的重要因素。AS以异位骨形成导致骨硬化为特征。肌腱附着点是提供新骨形成所需的基质及前体细胞微小的生长平台。BMP-4（骨形态发生蛋白）CTGF(结缔组织生长因子)TGF-(转移生长因子)BMPR2的mRNA对肌腱端的骨化以及骨赘形成有重要作用。Vanin-1j可刺激多潜能的基质细胞形成软骨细胞并进一步形成骨赘。16美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要NGF3、4（神经生长因子）和NGFRp75与外周骨节炎发生有关。MMP3与BASDAI和ESR增高相关。而ESR与临床关节积分、HAQ积分及DAS积分相关。COMP（软骨寡核甘酸基质蛋白）与ESR、CRP、S-SAA（急性血清淀粉蛋白）及RICHIE指数、关节肿胀数、DAS相关。COMP与关节的侵蚀呈高度相关。IL-15、IL-18是滑膜组织中最重要的促炎因子，通过增强T细胞的活化及聚集、中性粒细胞的活化、单核巨噬细胞的活化与血管形成而引起滑膜炎症反应。细胞因子在AS中的上调是特异性的改变，其免疫活性特异地诱导脊柱和骶髂关节炎细胞因子滴度与DAS相关。比较能反应AS临床的放射学改变的品评估方法为修订的SASSS。。17美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要干燥综合征（SS）α－胞衬蛋白（α－fodrin）是近年发现SS具有器官特异性的抗原，SS患者血清可与之起反应。III型毒蕈碱样乙酰胆碱M3受体与SS有关。该受体可阻断植物神经对残余外分泌腺体的调节作用，并产生神经功能紊乱。M3受体特异性为90％，敏感性为80～90％。其激动剂匹罗卡品（20mg/日）和环戊硫酮(15~30mg/日)对SS有效。抗α-fodrin-G抗体阳性率为52％、类风湿关节炎8.3％、系统性红斑狼疮及正常对照组均为阴性。在干燥综合征中该抗体敏感性为52％，特异性为94％。18美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要

纤维肌痛综合征（FM）

纤维肌痛综合征的发病机制的研究揭示了中枢神经系统内部的变化是疾病发生的核心。中枢神经系统最重要的神经递质有乙酰胆碱、γ-氨基丁酸和谷氨酸。谷氨酸是主要的兴奋性神经递质、γ-氨基丁酸是主要的抑制性神经递质，在神经元的神经冲动的传递中起了重要作用。当与疼痛有关的神经元活化阈值降低时，就会产生痛觉过敏现象。中枢神经系统发生的神经可塑性改变引起痛觉过敏即称之为“中枢敏感化”。19美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要中枢敏感化的主要概念是感觉冲动在脊髓水平被放大，所有刺激都可以引起大脑活动增加，对于相同的刺激，纤维肌痛综合征的患者大脑电活动比健康对照增加－疼痛信号被放大。而对无髓鞘的C型神经纤维的反复刺激可以产生“时间性总和现象”。谷氨酸激活AMPA（kainate/-amino-3-hydroxy-s-methly-4-isoxazolepropinate,AMPA）受体，产生锐痛感觉，C型纤维的反复刺激诱发蛋白激酶激活，进一步转录因子被激活，合成神经突触部位起黏固作用的新蛋白。通过这种方式，形成了对疼痛的长期记忆。已证实在纤维肌痛综合征患者的脑脊液中P物质水、神经生长因子水平是升高的。20美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要治疗措施包括发现与去除外周疼痛发生器；使用止痛药改变神经元的极化程度、阻断兴奋性递质谷氨酸的释放（鸦片及某些抗癫痫药）、使用增强γ-氨基丁酸受体的活性的药物（如neurontin、tiagabine）；激活下传抑制性传导束（如三环类抗抑郁药、鸦片、tizanidine）；此外规律的运动（伸展运动和有氧运动）也应视为一种药物。21美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要纤维肌痛（fibromyalgia,FM）是一个既熟悉又陌生的疾病。是一个介于健康和疾病之间的症状。Goldberg和Bennett指出FM的疼痛是由于中枢神经的过敏（centralsensitization），把周围机体组织一般性疼痛感受高度总和，是患者的疼痛感受高压正常者的感受（pain,2003,102:87-95）。引起的原因有心理社会因素、神经内分泌因素、植物神经失调等。有许多FM无疼痛表现或除疼痛外伴有慢性乏力、抑郁、过敏结肠、过敏膀胱、药物过敏、偏头痛、睡眠失调等综合征。FM的症状非常个体化。2003年美国风湿病学年会纪要（一）

22美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要科罗拉多州（Colorado）的Kotzin称几乎所有的自身免疫病是由T细胞，包括CD4＋T细胞和CD8＋T细胞介导的。致病性的T细胞则为分泌干扰素（IFN）－γ的Th1细胞，SLE及RA皆属此。仅查到组织内的自身免疫细胞如自身反应性（autoreactive）B细胞和调节性（regulatory）T细胞不等于机体已患自身免疫病。2003年美国风湿病学年会纪要（一）

23美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要作为自身免疫病必须要有组织的炎症和组织的损伤，T细胞活化是自身免疫病发病的基础。引起T细胞活化的信号(signal）,除已知道的第一信号（APCMHC-Ⅱ+Ag+TCR）外必须要有第二信号，及辅助刺激因子（B7,CD28,CTLA-4途径）的活化。2003年美国风湿病学年会纪要（一）

24美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要基因对自身免疫病有肯定的影响。具有RA共同决定簇（sharedepitopes）者患RA的危险性为1/7~1/80，而不具有者为1/580。MCTD与HLA-DR4/DR2/DQA10103及DQB10301基因亚型有关。u1RNP抗体与DR4/DR2亚型密切相关。2003年美国风湿病学年会纪要（一）

25美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要提出了治疗自身免疫病的理论和假设：①控制CD4＋T细胞和其活化，包括新型抗CD3单抗，攻击T细胞药物，T细胞信号途径抑制剂及辅助刺激因子抑制剂；如CTLA4-Ig、抗B7单抗、抗CD40L单抗等；②减轻Th1细胞反应或将其转为Th2细胞反应；③抑制相关细胞因子TNF-α、IFN-α或IFN-γ；④在SLE可用抗CD20单抗，抗BlyS单抗（或抑制剂）等。2003年美国风湿病学年会纪要（一）

26美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要血管炎

病因和发病机制TCF-β在GCA血管堵塞的发展和激发缺血性实践中可能起一定的作用.从细胞选择性来看,感染可能是造成细胞应激状态的原因之一.27美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要由效应T细胞驱动的免疫反应，可能在肉芽肿的形成及引起疾病进展的自身反应型T、B细胞的扩增中起一定作用。Y由感染和／或自身抗原所致的细胞免疫反应的基本改变，可能从很大程度上确定了WG的疾病进程。WG患者和临床医师需要注意预防和及时发现及静脉血栓的形成。Bakthavachalan等建议将感觉神经听力损害和传导性听力损害作为诊断指标之一。2003年美国风湿病学年会纪要（一）

28美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Srauss病）的不同表现类型中，ANCA的阳性率不同；ANCA(＋)与肾脏受累及周围神经病的发生有显著的相关性，而ANCA(-)则与心肺受累关系密切。2003年美国风湿病学年会纪要（一）

29美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要

Park等指出大动脉炎（Takayasu’s动脉炎）中AECA的阳性率显著增高，并于疾病的活动性相关。而抗磷脂抗体，包括抗心磷脂抗体（aCL）、抗β2糖蛋白I（β2-GPI）抗体和狼疮抗凝物（LA）在Takayasu’s动脉炎中的阳性率无显著的升高。2003年美国风湿病学年会纪要（一）

30美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要

治疗Croot等对ANCA(+)的系统性血管炎（AASV）进行治疗方案的比较，发现口服甲氨喋呤+泼尼松龙的治疗方案与推荐的CTX+泼尼松龙标准方案在治疗6个月时的缓解率相近，而且MTX耐受良好。但是本试验中复发率高，提示应将免疫抑制治疗延长至12月。Pagnoux等认为将CTX冲击疗法诱导缓解和硫唑嘌呤（AZA）或MTX维持治疗结合起来的治疗策略对AASV是安全有效的；在维持治疗阶段，总体病死率很低；MTX组和AZA组的复发率相近。2003年美国风湿病学年会纪要（一）

32美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要转归和预后临床高危因素包括:

显著的认知功能障碍和严重的头痛脑部MRI显示多灶性脑实质损伤和双侧脑梗死血管造影时多处狭窄、累及双侧和周围血管2003年美国风湿病学年会纪要（一）

33美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要关于SLE的治疗

证实血清C3a和抗dsDNA抗体升高可作为早期病情复发的血清学指标，在此阶段及时使用中等量激素能减少复发及避免长期大剂量激素的使用。34美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要纽约Barinstein报告了静脉滴注环磷酰胺（CTX）疗法（750mg~1g/M2，每月1次，共7次，继之每3个月一次，共10次），治疗儿童世界卫生组织（WHO）III型或IV型狼疮肾炎（LN）的10年随访从疗程结束后的重复肾活检，10年中病情复发情况以及其他免疫抑制剂使用等方面证实了该CTX方案治疗儿童LN的有效性。2003年美国风湿病学年会纪要（一）

35美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要大剂量CTX治疗严重SLE的治疗方案（连续4d,50mg/kg），初步结果显示治疗6个月后的总体健康状况明显优于对照组。酶酚脂酸（MMF）在治疗LN的疗效与较少的副作用已得到较广泛的认同。MMF组感染发生率较低，病人依从性好。羟氯喹可能具有减少血栓形成的作用，反应停（tilidomide）对免疫剂难以起效的皮肤损害有效，但需注意服药十月后的亚临床型的神经损害。2003年美国风湿病学年会纪要（一）

36美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要抗磷脂综合征临床表现及诊断抗β2－GPI抗体的阳性率及血清滴度均较健康对照组显著增高，而且其IgA型可能与ACS的发病及转归的关系最为密切，提示抗β2－GPI抗体可能参与了ACS的血栓性事件的发生。37美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要发现aPL(+)与血栓形成的关系密切，阳性的aPL的数目和／或aPL(+)的持续时间可能是导致血栓形成的高危因素。高血压患者存在的血栓性微血管病（TMA）和肾动脉狭窄是可能的致病因素。抗磷脂综合征38美国风湿病学会和中国风湿病学会纪要无论是在PAPS还是SAPS中，非特异性的脑电图（EEG）异常出现的频率都很高，其中theta慢波最常见，但是也可见到较严重的theta波异常，有致痫性的棘波活动较少见，提示EEG对发现APS中枢神经系统异常更为敏感抗磷脂