药物合成药合章长虎药合

2024/3/12药物合成反应2024/3/12绪论一、《药物合成反应》的研究对象和内容

《药物合成反应》是在有机化学的基础上，更加深入系统地研究化学药物及其中间体制备中重要有机合成反应及合成设计原理。它是以有机合成药物作为研究对象，主要研究药物合成反应的机理、反应物结构、反应条件与反应方向、反应产物之间的关系，反应的主要影响因素、试剂特点，应用范围与限制等；探讨药物合成反应的一般规律和特殊性质以及各基本反应之间的关系。2024/3/12说明：随着科学技术的发展，药物合成反应已不再局限于单纯的化学合成反应。例如，微生物转化反应应用于药物合成，使得许多难以用化学方法完成的反应得以顺利进行；固相酶(或固定化菌体细胞)新技术的兴起，有生命现象的酶能象化学合成一样被人们控制，使整个生产过程连续化和自动化。通过其它新技术的应用与渗透，药物合成反应的理论和技术将不断发展和提高。本书根据本科制药专业的培养目标，主要介绍在药物合成中常用的各类有机合成反应。

2024/3/12二、药物合成反应的特点良好的药物合成反应必须具备以下特点：1.反应条件温和、操作简便、收率高反应条件温和是指在常温、常压、中性介质中就可以完成反应。又能简化设备和操作程序。收率高才具有经济效益和竞争能力。

2.有较高的化学、位置和立体选择性化学选择性是一种区别官能团的反应选择性。一般情况下，不同官能团对同一试剂或反应条件所表现的活性相差很大，反应易于控制。但分子中不同位置的相同官能团，对同一试剂的化学选择性则较低。只有两个官能团的反应，反应速度相差10倍以上，才能将其2024/3/12

区分，使得其中一个官能团反应很快，而对另一个官能团影响很小。否则，就需要将不需要反应的官能团保护起来，待反应完成后再去掉保护基，释放出原来的官能团。位置选择性是指反应中试剂定向进攻作用物的某一位置，从而生成指定结构的产物。

立体选择性：

是指在给定条件下，产物为惟一的立体异构体或某种占优势的立体异构体。选择性高就不需要在官能团保护、活化等方面消耗精力。2024/3/123.适应性强、适用面广，实用性好。4.原材料价廉易得，有丰富的来源。5.不产生公害，不污染环境。2024/3/12三、药物合成反应的类型

一种原料或中间体转变成另一种中间体或药物，必须经过一种或一系列化学反应来完成。每种化学反应都分别属于某一化学反应类型。药物合成反应按照反应内部固有的特性来区别，其类型比较多，通常有三种分类方法：

1.按新键的形成分类

药物合成反应可以归结为新键形成和旧键断裂的过程。利用形成相同新键的特点来分类，药物合成反应可分为碳—氢键形成反应，碳—卤键形成反应，碳—氧键形成反应，碳—氮键形成反应等类型。2024/3/122.按引入的原子、官能团或采用的试剂分类

经过有机合成反应，在有机化合物分子中引入了某些原子或官能团。根据引入的原子或官能团的不同，药物合成反应可分为卤化反应、硝化反应、磺化反应、重氮化反应、酰化反应、烃化反应等；根据所采用的试剂和原料不同，药物合成反应可分为氧化反应、还原反应、缩合反应等。3.按反应机理分类

根据反应机理的不同，药物合成反应可分为亲电取代反应、亲电加成反应、亲核取代反应、亲核加成反应、游离基型反应等。2024/3/12四、药物合成反应所用原料

药物合成反应所用原料实际上就是化工原料和中间体，包括有机原料和无机原料。在药物合成反应过程中，参与反应的物质统称为反应物。通常将反应物划分为底物和试剂两大类，具体规定如下：

1．反应物为有机物和无机物时，则有机物为底物、无机物为试剂。如：2024/3/122．反应物均为有机物时，提供产生新键碳原子的化合物为底物，而另一化合物为试剂。

3．反应物均为有机物，且新生成的键为碳—碳键时，则可以任意指定底物或试剂。但一般将化学活性大的或分子量小的有机物作为试剂。如：药物合成反应所用试剂的种类很多，按试剂的功能和作用可分为卤化剂、磺化剂、2024/3/12硝化剂、重氮化剂、烃化剂、酰化剂、氧化剂、还原剂等；按反应机理可分为亲电试剂、亲核试剂和游离基。

五、化学制药工业的特点化学制药工业生产的医药商品是直接保护人民健康和生命的特殊商品。因此制药工业是知识密集、技术密集、专业化程度高的特殊行业．具有以下特点：

1、药物品种多，更新快

随着医药科技的迅猛发展，高效低毒的新药不断出现。由于人们对药物的反应存在着个体差异，治疗不同2024/3/12

的疾病需要各类不同药物；就某一疾病而言，也需要不同的品种和剂型以供选用。据报道，现今全球常用的化学药物约为1850种，其中523种是天然或半合成药物，另外的1327种为化学合成药物。所以，临床上迫切需要疗效高、毒副作用小、剂量少的新药。

化学制药工业是一个以新药研究与开发为基础的工业。新药研究与开发主要包括以下几个方面：

(1).创制新颖的化学结构类型的新化学本体(突破性新药研究开发)。

(2).模仿性新药创制，即在不侵犯别人专利权的情况下．对新出现的、很成功的突破性新药进行较大的化学结构改造．寻找作用机理相同或相似，并具有某些优点的新

2024/3/12

化学本体。

(3).己知药物的化学结构修饰以及单一对映体或异构体的研究开发(延伸性研究开发)。

(4).应用生物技术开发新的生化药品。

(5).现有药物的药剂学研究开发(应用新辅料或制剂新技术、新剂型、新的给药系统和复方制剂等)。

(6).新技术路线和新工艺的研究开发。

新药研究与开发是一项综合性的探索工作，需要多学科(医学、化学、波谱学、分子生物学、药理学、毒理学、药剂学、药物动力学、计算机技术等)相互协作、联合攻关。所以难度大，周期长，投资多。2024/3/122.技术含量高，利润高

化学制药工业的生产技术复杂，技术含量高。同时又是利润高、专利保护周密，竞争激烈的工业。特别是一些大宗药品由于采用最新合成技术和自动化技术，并发挥规模生产效益，有时还实现原料药与其他化工原料或中间体一体化联合生产方式，从而大幅度降低了生产成本，扩大了市场和应用领域，极大地增强了在国际市场上的竞争力。

3.质量要求严格，标准高

药品足一种特殊商品；其质量优劣既关系到人的身体健康和生命安危，又是医药工业水平高低的重要标志。因此，每种药物都必须符合药品质量标准的质量要求。药品2024/3/12

制造过程中必须符合《药品生产质量管理规范》(GMP)：GMP是药品生产过程中质量管理的基本原则；是国际公认的衡量药品能否进入国际市场的依据。随着化学制药工业的不断发展，国家对药品生产的要求也越来越高，在颁布实施GMP的过程中，又颁布了《药品经营质量管理规范(GSP)、《药品实验室试验规范》(GIP)和《药品临床试用规范》(GCP)。

4.原辅材料多，工艺流程长

化学药物的结构都比较复杂，需要经过多步化学反应才能得到产品。所以，每种产品需要多种原辅材料，且所需设备种类多、工艺流程长。尤其是原辅材料大都易燃、易爆、有毒和腐蚀性，故对防火、防爆、防毒、安全生产、2024/3/12

劳动保护以及设备使用和工艺操作等都有特殊要求。同时，药物合成中经常产生污染环境、危害生物的废气、废液和废渣(“三废”)。大量的“三废”就是资源，客观上都存在着综合利用的可能性：增强环境保护意识，加强“三废“的防治工作是化学制药工业的重要任务之一。

5.重视科技信息，严格的技术管理

化学制药工业的发展依赖于发明创造和专利保护，只有研究开发出新产品或先进的生产工艺，才能不断发展。因此，科技信息成为化学制药工业的中心环节，无论是研究开发新产品还是在药品生产过程中，都必须重视医药科技信息、科技预测和远景规划，加强化学制药生产过程中2024/3/12

的技术管理和新药评价，使化学制药工业循着高速度、高技术、高效益和规范化、国际化发展。六、学习要求和方法

《药物合成反应》是研究药物合成所涉及的重要有机合成反应，是培养从事化学制药专门人才的课程。在学习有关专业基础课程的前提下，掌握必需的药物合成反应的基本原理、基本知识、基本技能，为学生学习相关专业知识和职业技能、提高全面素质、增强继续学习的能力和适应职业变化的能力打下一定的基础。为此，学习《药物合成反应》过程中，努力做到:

2024/3/12

1.领会知识理解记忆

学习药物合成反应的基本原理和基本句识，必须从知识的领会开始。知识领会是从感性认识开始，学生的感知主要在于了解具体药物合成反应的现象和基本内容，从而为进一步理解药物合成反应的本质和规律，理解基本理论和基本知识，打下感知知识的基础。感知知识仅仅是对事物的表面特征与外部联系的认识。通过感知所获得的感性认识，只是一种初步的、不全面的和不深刻的认识。仅靠这种认识是不够的，只有通过理解，独立思考，认识药物合成反应的本质和规律，才能真正掌握药物合成反应的基本原理和基本知识，并上升为理性认识。理解是掌握知识的中心环节，理解了的知识才有利于记忆。有利于对知识的运用，从而做到触类旁通。2024/3/122.分析归纳加深记忆

在学习《药物合成反应》的过程中，要善于分析各类药物合成反应的原理、条件和影响因素，寻找一般规律，及时归纳总结，加深记忆。总给的过程实际上就是将知识系统化的过程。知识系统化就是通过分析、综合、抽象、概括、比较、归纳等思维活动，将知识归类，形成知识系统，建构整体知识结构。认知学习理论认为，个体的学习是新知识与头脑中已有的知识结构相互作用的过程。要使新知识纳入原知识结构之中，必须对新知识信息进行加工整理，使之成为有序结构，以便于新知识信息的编码存储，并使原认知结构改组和升级。杂乱无章的知识是无法在头脑中建立起有序联系的。因此，只有及时进行知识的归纳总结，才能从繁杂而琐碎的药物合成反应的学习中理出头绪来，才能真正学好《药物合成反应》。2024/3/12

3.勤于动手提高能力

《药物合成反应》涉及“采用不同原料，通过不同途径，在不同条件下，合成不同的药物”的研究．理论性强，实验操作复杂。因此，在学习过程中，要立足于各类药物合成反应的通性和一般规律的学习。同时，注重学习各类药物合成反应的特性、具体反应条件、应用和限制。知识的应用比学习知识更重要。知识的应用是指将获得的新知识用来解决练习性的课题或实际问题。应用知识是知识掌握过程的重要环节之一。通过知识的应用不仅可以促进知识的理解和巩固，而且使知识的理解和巩固得到检验。在学习《药物合成反应》过程中，知识的应用有两个途径：一是通过完成各类测试题来实现对所学知识的应用。这就要求学生善于独立思考，勤于动手，在教师指导下，完成各类测试题。二是通过实验教学