Ⅲ期不可切除NSCLC的免疫治疗策略(第一部分)

2022年III期不可切除NSCLC的免疫治疗策略（第一部分）：同步/序贯放化疗后免疫单药和免疫联合维持治疗（全文）摘要I期非小细胞肺癌（NSCLC）是一组异质性疾病，不可切除的定义在各中心有所不同。本文介绍了1期不可切除NSCLC免疫治疗的研究结果，从临床和机制角度解析其获益和缺点，同时还介绍了正在进行的研究和拟解决的问题，最后提出NSCLC免疫治疗仍存在的问题和尚未满足的临床需求。上篇盘点了PACIFIC系列研究、LUN14-179、GEMSTONE-301等同步/序贯放化疗（CCRT/SCRT）后免疫单药维持治疗研究；BTCRC-LUN16-081、CheckMate-73L.COAST等CCRT/SCRT后免疫联合维持治疗研究。I期不可切除NSCLC的诊疗现状与临床需求I期NSCLC是一组异质性疾病，不可切除的定义在各中心有所不同，部分IA和IIIB-N2期患者可获益于外科综合治疗。根据CheckMate-816研究结果，化疗+免疫治疗成为可切除I-N2期NSCLC的优选新辅助治疗，但不适用于大多数III期不可切除NSCLC。这类患者的标准治疗（SoC）是CCRT序贯1年度伐利尤单抗维持治疗。PACIFIC研究中，CCRT后度伐利尤单抗维持治疗较安慰剂显著改善患者的中位总生存期（OS:47.5个月vs29.1个月，HR=0.71），但是仅1/3的患者5年内无疾病进展。临床实践中，只有一半I期NSCLC患者接受根治性治疗，其中2/3接受CCRT治疗，1/3接受SCRT治疗。由于残留毒性、较差PS评分、疾病进展（PD）以及欧盟PD-L1<1%的适应证，并非所有CCRT患者都可使用度伐利尤单抗维持治疗，这些患者迫切需要新的治疗。与此同时，约20%的患者在CCRT后已达到治愈，无需度伐利尤单抗维持治疗，鉴别出这些患者将减少度伐利尤单抗治疗的相关毒性和社会成本。度伐利尤单抗巩固治疗I期PACIFIC研究中709例患者接受CCRT（2周期含铂化疗和54Gy~66Gy放疗）后，按2：1接受每2周1次度伐利尤单抗或安慰剂维持治疗12个月。度伐利尤单抗组可长期获益，不论PD-L1水平，5年OS率和无进展生存（PFS）率分别为42.9%（安慰剂组为33.4%）和33.1%（安慰剂组为19.0%），加用度伐利尤单抗并未增加毒性，30%的患者发生全因》3级不良事件（AE，安慰剂组为26%）。真实世界研究PACIFIC-R（n=1399）证实了PACIFIC结果，该研究纳入接受》1周期度伐利尤单抗治疗的患者，部分国家允许SCRT治疗者纳入，全人群的中位PFS为21.7个月，其中CCRT治疗者（77%）为23.7个月，SCRT治疗者（14%）为19.4个月。PACIFICR的生存曲线与PACIFIC相似，表明即使患者接受SCRT治疗，也有相似的平台和长期获益。III期不可切除NSCLC免疫治疗新研究目前，有研究正在评估以下新策略改善这类患者生存的疗效和安全性：CCRT后采用不同的PD-1/L1抑制剂、SCRT后免疫巩固治疗、CCRT前诱导免疫治疗以及同步CCRT/SCRT免疫治疗。CCRT/SCRT后免疫单药维持治疗单臂、II期LUN14-179研究（n=93）中，不可切除NSCLC患者接受CCRT后1年帕博利珠单抗维持治疗达到主要终点：至转移性疾病或死亡时间（TMDD）为30.7个月，中位PFS为18.7个月，中位OS为35.8个月。预估的1年、2年和3年OS率分别为81.2%、62.0%和48.5%。SCRT后免疫巩固治疗疗效的首个数据来自1期RCTGEMSTONE-301研究（n=381），CCRT/SCRT后未PD患者2：1接受PD-L1抑制剂舒格利单抗或安慰剂巩固治疗24个月，中期分析时，舒格利单抗组和安慰剂组中位PFS为9.0个月和5.8个月，1年PFS率为45%和25%，SCRT和CCRT组均有PFS获益。单臂、II期、开放标签PACIFIC-6研究纳入120例ECOGPS<2患者，SCRT后未PD者接受度伐利尤单抗巩固治疗至多2年，18.8%的患者发生》3级AE，10%的患者因肺炎（任何级别）停药，中位PFS和OS分别为10.9个月和25个月，1年OS率为84.1%，未提供SCRT代替CCRT的原因。需注意的是，只有2.6%患者PS=2，通常PS=0/1适合CCRT，由于逻辑原因接受SCRT者和不适合CCRT者是两类不同的人群，因此导致免疫治疗获益和AE不同。虚弱患者在CRT期间更易发生毒性，推测CRT可能会更严重地损害免疫系统从而影响免疫治疗疗效。根据上述研究和生物学证据，适合SCRT治疗的患者可能获益于免疫巩固治疗，但缺乏PS=2患者的相关数据。上述研究（包括PACIFIC）设计的局限性是未考虑CRT期间PD或未恢复患者。CCRT/SCRT后免疫单药维持治疗联合具有互补作用的单抗，可以提高免疫治疗获益、克服抗PD-1/L1抗体耐药，此外还有持久缓解的可能°CTLA-4通过抑制肿瘤引流淋巴结和TME中APC的CD80/CD86共刺激对抗T细胞激活，因此CTLA-4抑制剂理论上能减轻放疗对引流淋巴结的免疫抑制。开放标签、随机、II期BTCRC-LUN16-081研究（n=105）比较了CCRT后纳武利尤单抗+伊匹木单抗与单纯纳武利尤单抗治疗6个月的疗效和安全性，主要终点18个月PFS率为63.7%和67.6%，中位PFS均约为25个月，双药组的毒性更高，》3级AE分别为52%和38%。该研究未显示联合抗CTLA-4治疗增加获益，III期RCTCheckMate-73L有望提供最终结论。在这项研究中，888例患者按1:1:1接受纳武利尤单抗+CCRT序贯纳武利尤单抗+伊匹木单抗（A组）、纳武利尤单抗+CCRT序贯纳武利尤单抗（B组）、CCRT序贯度伐利尤单抗（C组）治疗，主要终点为A组vsC组的PFS和OS。TME中胞外腺苷（eADO）信号强烈抑制固有和适应性免疫，利于肿瘤逃逸。CD73可将胞外单磷酸腺苷转化为eADO，是腺苷生成关键酶，是有吸引力的治疗靶点。恶性细胞、免疫抑制性基质细胞和免疫细胞表达CD73，导致TME中eADO升高，与NSCLC生存差相关。Oleclulab是抗CD73单抗，通过降低腺苷促进抗肿瘤免疫。NKG2A是在NK和T细胞表达的抑制性受体，慢性抗原刺激时上调，TME中有NKG2A表达并抑制NK和T细胞活性。其配体为非经典MHCI类分子HLA-E，肿瘤细胞过度表达，有助于免疫逃逸。此外NKG2A通常与PD-1共表达，为PD-1/L1抑制剂联合NKG2A抑制提供了合理性°Monalizumab靶向NKG2A受体。II期三臂RCTCOAST研究（n=189）中CCRT后未PD患者按1:1:1接受度伐利尤单抗+Oleclumab（A组）、度伐利尤单抗+Monalizumab（B组）和单纯度伐利尤单抗（C组）治疗。主要终点研究者评估的客观缓解率（ORR）。ORR为30.0%、35.5%和17.9%，12个月PFS率62.6%、72.7%和33.9%。严重治疗相关不良事件（TRAE）发生率、任何原因》3级AE和任何级别肺炎相似。COAST研究中度伐利尤单抗组的表现差于PACIFIC研究。TIGIT表达于T细胞-CD8+、NK和Tregs，是T细胞功能负调控因子。癌细胞和癌抗原APC表达与TIGIT结合的CD155和CD112，降低T细胞活性。IV期NSCLC阿替利珠单抗+抗TIGIT抗体Tiragolumab治疗较阿替利珠单抗+安慰剂有更好的ORR和PFS,PD-L1>50%亚组的活性尤为显著（ORR为66%vs24%）。还有更多研究正在评估TIGIT抑制，如III期RCTSKYSCRAPER-03中8例患者CCRT后1：1阿替利珠单抗+Tiragolumab或度伐利尤单巩固治疗。然而这一联合治疗方案近期接连在肺癌领域失利，针对局部晚期或转移性非小细胞肺癌的I期RCTSKYSCRAPER-01研究的首次中期分析（转移性NSCLCPD-L1>50%）未显示阿替利珠单抗+Tiragolumab改善共同终点