《肿瘤免疫治疗》课件

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teachingcoursewareand

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)肿瘤免疫治疗中国每年新增癌症312万例(一天8550例),死亡250万例；平均每6分钟就有一人确诊癌症；每5个死亡病人中就有一个死于癌症；我国肿瘤发病率每年以3%-5%的速度提高，年均肿瘤医疗费用都在1500亿元以上。预计到2015年我国肿瘤医院诊疗人次将达到21600万人次左右，住院人数将达到940万人左右。手术

放疗

化疗肿瘤的治疗手段The2011NobelPrize

in

Physiology

or

Medicine肿瘤免疫治疗1A9.4H1ofI

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sedcbkelellerUnherslty,NevVork.USAtntir3o4ss19roBrvce

A.BeuterBorn

1957InUSAProfestor

ot

the

StrlFpsResearch

Institute.免疫系统和免疫细胞免疫：机体抵抗或清除有潜在威胁的有害外源物质或非正常细胞的能力；包括以下功能：防御入侵病原(病毒、细菌等);清除老旧细胞(老的红细胞等)和残损组织(疾病、损伤等);>识别摧毁非正常细胞或突变细胞(抵抗肿瘤发生);>排斥“异源”细胞(比如器官移植);>病理免疫反应：·过敏-对无害物质的过度免疫反应；·自身免疫疾病；免疫系统和免疫细胞2Adaptiveimmunityslowerclaars

infoction

memoryThe

Nobel

Prize

in

PhysiologyorMedicine20111Innate

immunityrapidhalts

infectionno

memoryMacrophage

B

cellY6T

celT

cell免疫系统和免疫细胞Adaptiveimmunity

(skbwresponse)Mast

cellInnate

immunity(rapidresponse)DendriticcellEosinophiGranulocytesNaturalkillercellComplement

proteinAntibodiesNaturalkiler

T

cellNature

Reviews

|

Ca

ncerCD4+

T

celCD8+

T

cellNeutrophilBasophi免疫系统和免疫细胞固有兔疫(innate

immunity)吞噬细胞：单核巨噬细胞和中性粒细胞；抗原提呈细胞；树突状细胞(DC):专职抗原提呈细胞，特异性免疫应答启动者；自然杀伤细胞(NK):直接杀伤，或者特异性抗体介导；自然杀伤T细胞(NKT):细胞毒作用和免疫调节作用；其他固有免疫细胞：嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞等；适应性免疫(adaptiveimmunity)T淋巴细胞：CD4+CD8+;B淋巴细胞：分泌抗体、抗原提呈、免疫调节；抗原提呈细胞(Antigen

Presenting①

A

bacteriumAntigenMacrophageMHC

I③Antigensfromdigestedbacteriumare

presentedwith抗原提呈和抗原提呈细胞(APC)②

Lysosomes

fusewith

the

vacuoleMHC

Il

on

the

cell

surface.Cells):DC,巨

噬细胞，B

细胞等；engulfed

by

amacrophage

isand

digest

theencased

in

abacterium.vacuole.CD4+TcellsB

cellEpitope

CD4CH

l

rT

cellTcell

receptorMHCAntigen

presenting

immunecellpe4GranzymesCD8CytotoxicT

cellInfectedMHc|TcRBcellclones

itselfCD8+T

cell

o

iecll

becomesox+ccyC1.WhenaCD4+helperT

cellbinds

MCH

l-antigen

complex

t

pnres-pr

i

ellcll.ngceesenentinantigetigen-heanh

tanboon2.The

perforins

formpores

in

the

plasmamembrane.Granzymesnt

o

s

i

akgrenblysnd,ateincellprhedowenter1.When

a

cytotoxicTcell

interactswiththeMHC

l-epitope

complexon

an

infected

cell

it

i

zymessanrosand

perfproduceand

the

T

cell

release

cytokines.3.The

cloned

T

cellsproduce

differentcytokines

that

activateB

cells

and

CD8*cells.2.In

response

tocytokines

theTcells

clonesHelper

T

cellCD8+Tcellsthe

cell.-CytokinesT

cellT

cellclonePerforinsitself.Activatedcellclone肿瘤发生和免疫逃避脚瘤特异抗原

(Tumor

Specific

Antigen,TSA)肿瘤相关抗原(Tumor

Associated

Antigen,TAA)非特异免疫应答：NK

细胞，巨噬细胞特异性免疫应答：通过抗原提呈，激活CD4+,CD8+T

细胞>抗原性弱，或者抗原变调

；>肿瘤生长速度超过清除速度；>肿瘤分泌抑制免疫的介质；>肿瘤细胞缺乏共刺激因子；>肿瘤细胞抗凋亡；>宿主免疫力低下；Immunotherapy肿瘤免疫治疗被动免疫：应用免疫调节剂增强机体免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，治疗肿瘤。干扰素，白介素-2,胸腺肽，胸腺肽a2;

香菇多糖，猪苓多糖，酵母多糖；主动免疫：利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，预防术后扩散和复发，治疗肿瘤。肿瘤疫苗：多肽疫苗、核酸疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、DC疫苗等；继承免疫治疗(过继性免疫治疗):是将活化的具有杀伤性的免疫细胞转输给肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力，杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法。目前可供转输的细胞有CIK细

胞，LAK细胞，CTL

细

胞，TIL细胞等。全职的抗原提呈细胞(APC);(

x×

人Antigen<200nrAntigen>200nmD4MHC

IIDC疫苗树突状细胞(Dendritic

Cells,DC)

广泛分布脑以外的全身组织和脏器，数

量较少外周血单个核细胞1%,有许多分枝突起而命名；MHC

ITLRGenerationof

antibodiesActivation

ofMature

dendritic

cellcytotoxic

TlymphocytesdendriticEndosomeImmatureActivationcellDC

疫苗NIHClinical

Trials注册的DC

Vaccine临床试验有252项黑色素瘤(46),肾癌(22),乳腺癌，胶质瘤，卵巢癌，前列腺癌，白血病；

结肠癌，肉瘤，肝细胞肝癌，

HIV感染ProvengeG

来自Dendreon公司2010年4月被美国FDA批准用于治疗晚期前列腺癌病人；自体DC细胞，用蛋白PAP附载，GM-CSF刺激；>一个月内注射3次，治疗一例的费用9.3万美金；>3年后存活率对照组23%Provenge组32%;>对照组平均存活时间21.7个月，Provenge

组平均存活25.8个月；2005年2月批准

DC-MeIVac治疗IV期黑色素瘤DC

疫苗活性杀伤的免疫细胞淋巴因子激活的杀伤细胞

(lymphokineActivated

Killer,LAK)○分离人的PBMC

加入IL-2

诱导4-6天，使用时同时加入IL-2;前体是NK细胞和少量T细胞，没有明确标志物(CD56+CD16+);Q由于大剂量的IL-2,毛细血管毒性大；Months

After

Brain

LAK33个GBM

病人平均存活时间(月):17.2

vs

10.21年生存率88%vs36%Dillman

et

al.J

Immunother

Volume

32,Number

9,November-December

2009ProportionSurviving活性杀伤的免疫细胞肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor

Infiltrating

Lymphocyte,TIL)Q来源于肿瘤组织，引流淋巴结，胸腹水；分离后用高浓度IL-2诱导，主要是CD8+的T细胞；同时用免疫抑制剂能增加TIL效果；效果是LAK的50-100倍，副作用小，细胞存活周期长；Nathalie

Labarrie're,etal.CancerImmunolImmunother(2002)51:532-538%Relapse-free

survival%

relapse-free

survival活性杀伤的免疫细胞>

细胞毒性T淋巴细胞

(cytotoxic

T-lymphocyte

,CTL)Q分离淋巴细胞用淋巴因子或抗原刺激，回输体内；可以直接杀伤，也可以通过分泌一些淋巴因子；连续杀伤，可以是抗原特异性，具有MHC-I

局限性；○在病毒感染免疫方面研究比较多；Barveetal.JClin

Oncol26:4418-4425活性杀伤的免疫细胞细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine

Induced

Killer,CIK):○细胞因子诱导，IL-2,IL-1,INF-γ,a-CD3

单抗；OCD3+,CD56+;Q

非HMC局限的，光谱杀瘤；具有NK细胞不受HMC限制，但具有CD8+细胞的特异杀伤力；○正常人1%-5%,增殖迅速；博雅干细胞集团：20%举例：>第三军医大学158胃癌病人

CIK

疗法的临床试验>1*109细胞一次，

一天间隔一天，5次一个疗程；

>

六轮化疗后接受5轮CIK

细胞治疗；三年和五年生存率(OS):54.5%23.4%

对照组67.6%

32.4%CIK

组三年和五年生存率(DFS)

:

36.4%

10.4%

对照组47.3%

28.3%

CIK组活性杀伤的免疫细胞Liangrong

Shi,et

al.Cancer

Immunol

Immunother

(2012)61:2251-2259平均42.1个月

平均48.1个月平均34.1个月

平均40.4个月Proprotionfreeof

disease

(100%)Proportionalive

(100%)Months

after

operationCLS

自体细胞治疗术DC-CIK

疗法ACTL

肿瘤细胞靶向治疗AAV-DC-CTLAAV-DC-CTL

靶向性抗肿瘤细胞免疫技术抗原附载：AAV病毒感染DC;效应细胞：CTL

(细胞毒性T淋巴细胞)特点：感染效率高，特异性高，得到大量效应CTL;溶

细

胞

CD8↓LrH抗原阳性的肿密细胞肿瘤特异性

抗原基因感染，rAAVAg/MHCClassT识别树实状细胞(DC)识细胞因子

激活CD8+细胞因子

诱导单核细胞(Mo)T

细跑CD4+北京肿瘤医院期安全性临床试验招募27人中国癌症病人>AAV

携带CEA基因感染附载DC细胞，激活TCL;>双臂：2-8*108细胞/次，8*108细胞/次；安全性：随访8个月，没有急性或者慢性副作用(继续随访)有效性：2例部分好转，1例稍微好转，9例稳定，其中6例的CEA

指标下降；AAV-DC-CTL

靶向性抗肿瘤细胞免疫技术天津