C7白细胞分化抗原和黏附分子

第七章白细胞分化抗原和黏附分子叶芳免疫学教研室有效启动适度效应适时中止Immunology炎症过程中IL-8对中性粒细胞的趋化作用IL-8固有免疫第一防线受损LPS诱导上皮细胞表达IL-8中性粒细胞跨越血管内皮中性粒细胞顺IL-8梯度向炎症部位趋化中性粒细胞迁徙到炎症部位吞噬病原体CapillaryNeutrophilSOS!中性粒细胞追踪细菌炎症过程中IL-8对中性粒细胞的趋化作用IL-8CapillaryNeutrophilIL-8IL-8IL-8IL-81000x25000xHowdophagocytetrackbacteria？免疫细胞间相互识别及信息传递的物质基础物质基础：表达于细胞表面的功能分子免疫应答过程人白细胞分化抗原黏附分子白细胞分化抗原是指血细胞在分化成熟为不同谱系、分化不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。白细胞分化抗原的概念分化群的概念（掌握）分化群（clusterofdifferentiation，CD）来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原称为CD。

CD1—CD363参与免疫应答的CD分子参与免疫细胞识别与信号转导的CD分子例如：受体（Receptor），是指一类介导细胞信号转导的功能蛋白，其能识别周环境中的信号，并与之结合，通过信号放大系统触发后续的生理反应。

参与提供免疫细胞活化共刺激（或抑制）信号的CD分子黏附分子一、参与免疫细胞识别与信号转导的CD分子举例：参与T细胞识别抗原的CD分子

1.CD3（掌握）

2.CD4和CD8（掌握）T细胞在肿瘤免疫中的作用（T细胞的激活）T淋巴细胞介导的免疫应答过程中白细胞分化抗原CD3

ITAM

ITAM

ITAM

ITAM

ITAM

ITAMITAM酪氨酸激活模体T-cellsMHCIIAPCCD3CD3分子由

5种多肽链组成,是成熟T细胞特征性的表面标志与TCR形成TCR-CD3复合物细胞谱系分化阶段T淋巴细胞介导的免疫应答过程中白细胞分化抗原CD3

ITAM

ITAM

ITAM

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ITAM

ITAMITAM酪氨酸激活模体T-cellsMHCIIAPCCD3CD3分子由

5种多肽链组成,是成熟T细胞特征性的表面标志与TCR形成TCR-CD3复合物CD3分子可稳定TCR结构，并传导活化信号至细胞内细胞谱系分化阶段CD4分子CD3

ITAM

ITAM

ITAM

ITAM

ITAM

ITAMITAM酪氨酸激活模体CD4T-cellsMHCIIAPC主要分布于辅助性T细胞（Th)Th细胞TCR识别抗原的共受体，与MHC–II类分子结合CD4分子是HIV的受体，与HIV感染有关CD8（掌握）主要分布于细胞毒T细胞（Tc)Tc细胞TCR识别抗原的共受体，与MHC–I类分子结合（二）参与B细胞识别抗原的CD分子Ig

/Ig

（掌握）表达于除浆细胞外各阶段的B细胞表面，属B细胞特异性表面标志。与BCR结合成复合物，相当于TCR-CD3复合体中的CD3分子，参与抗原识别信号的传递CD19/CD21/CD81复合物是B细胞活化的共受体（熟悉）1.T细胞活化所需的共刺激分子

CD28与CD80(B7-1)/CD86(B7-2)分子

另外:CD152(CTLA-4)抑制活化T细胞扩增B细胞活化所需的共刺激分子

CD40与CD154(CD40L)二、提供免疫细胞活化共刺激信号的CD分子第一激活信号第二激活信号T细胞的活化双信号示意图T细胞在肿瘤免疫中的作用（T细胞的激活）CTLA-4CTLA-4CD80/86CD80/86ITIMITIMCD4CD28CD28

ITAM

ITAM

ITAM

ITAM

ITAM

ITAMLipidraftCD4+T细胞CD80/86CD80/86ITAMImmunoreceptortyrosine-basedactivationmotifMHCClassIIAPCITIMImmunoreceptortyrosine-basedinhititorymotifCD3T细胞在肿瘤免疫中的作用（T细胞的抑制）

三、参与免疫效应的CD分子

1.

构成IgFc段受体CD分子介导抗体的调理吞噬作用。

2.细胞凋亡相关的CD分子

CD95(Fas)与CD178(FasL)结合,介导活化T细胞凋亡.黏附分子黏附分子（adhesionmolecule,AM）

是一类介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子,多为糖蛋白.以配体-受体结合的形式发挥作用分布:

广泛分布于几乎所有细胞表面,也可成为可溶性的黏附分子.

黏附分子的概念及分布（掌握）粘附分子的类别及特征1.整合素家族2.选择素家族3.免疫球蛋白超家族4.黏蛋白样家族5.钙黏蛋白家族

1.整合素家族(integrinfamily)结构与分类:为α和β链组成的二聚体,按β亚单位的不同分8个组。功能:

主要介导细胞与ECM粘附，以及白细胞与血管内皮细胞粘附。2.选择素家族(selectinfamily)

包括L-、P-、E-选择素，配体是寡糖基团。功能:

主要介导血液流动状态下白细胞与血管内皮细胞的局部粘附,在rolling过程中起作用。3.免疫球蛋白超家族(IgSF)

概念：是一类具有与IgV或C区相似的折叠结构,其氨基酸组成也与Ig有一定同源性的分子。种类：包括MHC分子、TCR、BCR、IgFc受体等等功能：主要介导T细胞-APC/靶细胞；T细胞-B细胞间相互识别和作用。免疫球蛋白超家族（IgSF）384.黏蛋白样家族(mucin-likefamily)

一组富含丝氨酸和苏氨酸的糖蛋白，包括CD34、GlyCAM-1、PSGL-1等3个成员。为选择素的配体，参与早期造血的调控和淋巴细胞归巢。5.钙黏蛋白(cadherin)家族一类Ca2+依赖的AM,其中与免疫有关的主要是E-、N-、P-cadherin等.调节胚胎形态发育和实体组织形成与维持。粘附分子的功能免疫细胞识别中的辅助受体和系统刺激或抑制信号1.参与炎症反应

炎症细胞与血管内皮细胞的粘附

穿越血管内皮细胞

渗出粘附分子的生物学作用白细胞粘附于血管壁（扫描电镜图）2.参与淋巴细胞归巢3.参与免疫细胞识别与活化第三节CD和粘附分子及其单克隆抗体的临床应用用于阐述疾病的发病机制应用于疾病的诊断：例CD4阳性细胞的绝对数用于疾病预防：预防移植排斥反应第八章主要组织相容性抗原(majorhistocompatibilityantigen)免疫系统起作用的基础识别自己(self)与非己(non-self)移植物的排斥反应概念：组织相容性(histocompatibility)

Whetherindividualsacceptorrejectgraftsfromoneanother指不同个体间进行组织移植时，供者与受者双方的相容程度。供者受者概念：组织相容性抗原/移植抗原:

决定移植排斥反应发生的抗原。（代表个体特异性的抗原，有多种。）组织相容性抗原能刺激机体产生特异性免疫应答的物质(Histocompatibilityantigen)供者受者供者受者主要组织相容性复合体

(majorhistocompatibilitycomplex，MHC)

—

指编码主要组织相容性抗原的基因，是紧密连锁分布于某一染色体片段的一组基因群。主要组织相容性抗原:(majorhistocompatibilityantigen)引起强而快的排斥反应的组织相容性抗原MHC抗原的功能和生物学意义参与免疫细胞的发育抗原提呈和识别免疫应答

次要组织相容性抗原:引起较弱排斥反应的组织相容性抗原次要组织相容性复合体指编码次要组织相容性抗原的基因。(minorhistocompatibilitycomplex，mHC)MHC抗原MHC基因的组成及定位MHC遗传特点MHC分子HLA与临床医学一、MHC的基因组成及定位humanleukocyteantigen人类MHC亦称为HLA，位于第六号染色体短臂有239个基因座(locus)，按其产物的结构、分布与功能分为三群。SimplifiedmapoftheHLAregionMaximumof9typesofantigenpresentingmoleculeallowinteractionwithawiderangeofpeptides.ClassIIIMHCClassII

DP

LMP/TAPDM

DQ

DR

1BCAMHCClassIPolygenyCLASSI:3typesHLA-A,HLA-B,HLA-C(sometimescalledclassIagenes)CLASSII:3typesHLA-DPHLA-DQHLA-DR.

4

5

33extraDR

genesinsomeindividualscanallow3extraHLA-DRmolecules1、MHCⅠ类基因经典非经典：MHCⅠ多肽相关序列HLA-BHLA-AHLA-C编码Ⅰ类分子的α链HLA-E、HLA-G、HLA-F：NK细胞表面激活型受体的配体2、MHCⅡ类基因经典非经典HLA-DPHLA-DQHLA-DRα链

β链ABHLA-DWHLA-DO蛋白酶体亚单位β8、β9抗原加工相关转运体（TAP）TAP结合蛋白3、MHCⅢ类基因编码补体（C2、C4、Bf）编码细胞因子（TNF）编码热休克蛋白70HLAⅢ基因及非经典的HLAⅠ、Ⅱ类基因统称为免疫应答相关基因人类MHC——HLA小鼠MHC——H-2了解：二、MHC的遗传学特征

高度多态性单元型遗传连锁不平衡1、MHC的多态性在随机婚配的群体中，同一基因座位可能存在两个以上的等位基因群体中不同个体同一基因座位上的基因存在差别(polymorphism)复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有2个及2个以上不同的基因;共显性遗传：位于两条染色体上的等位基因均为显性基因;共显性遗传MHC多态性产生机制基因突变基因重组基因转换自然选择—延续MHC多态性的意义利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存;在群体水平实现对机体免疫应答的遗传控制;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYYRYRXYXXXXRXYRYXRYYRYYXRXRXRYRFrom2MHCtypesand2variants…….10differentgenotypesVariantsofeachtypeofMHCmoleculeincreasetheresistanceofthepopulationfromrapidlymutatingornewlyencounteredpathogenswithoutincreasingthenumberoftypesofMHCmoleculeVariantMHCmoleculesprotectthepopulationPathogenthatevadesMHCXandYMHCXYMHCXXMHCYYMHCXXRMHCYYR…butbindstothevariantMHCXRandMHCYR2、单元型遗传单元型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的若干基因座位上的等位基因组成。（单倍型）

BCADPDQDR

1

BCADPDQDR

1HLA单元型遗传：以单元型作为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。InheritanceofMHChaplotypesBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren3、连锁不平衡等位基因频率=群体中携带某一等位基因的个体数目携带该座位各等位基因的个体数目总合例：MHC上A座位有A1,A2,A3,A4,A5…有一个总数为100人的群体其中有2个人A座位上的基因是A1A1基因频率=2100单元型频率=

组成这个单元型各等位基因频率的乘积理论上（随机）=A1×B3×C8×DQ6×DP5…实际上（并非完全随机）连锁不平衡（linkagedisequilibrium）：群体中某些等位基因连锁在一起出现的频率高于或者低于理论推算值。例：北欧人群中HLA-A1的频率：0.17HLA-B8的频率：0.11A1-B8组合的频率:0.17×0.11=0.019实际测值=0.088连锁不平衡参数：0.088-0.019=0.069三、MHC抗原分子根据分子的细胞分布、分子结构和功能的不同，将MHC编码的主要分子分为两类：

——MHC-Ⅰ类分子

——MHC-Ⅱ类分子MHC-Ⅰ类分子的分布与结构主要分布于机体所有有核细胞表面，淋巴细胞最多，其次为肾、肝、心脏

重链（α链）结构轻链（β链）：β2m，无多态性属糖蛋白具多态性α1

、α2

、α3抗原结合槽

α1

、α2

构成与T细胞表面CD8分子结合MHC-Ⅱ类分子的分布与结构分布：专职抗原递呈细胞活化的T细胞胸腺上皮细胞B细胞、巨噬细胞、树突状细胞结构α链：α1

、α2

β链：β1

、β2

抗原结合槽

α1

、β1

构成T细胞CD4分子二、MHC分子的功能1、参与加工与提呈抗原

形成抗原肽-MHC分子复合物抗原呈递细胞TD抗原吞噬吞噬体溶酶体吞噬溶酶体内质网高尔基体分泌小泡MHCⅡ类分子抗原肽-MHCⅡ类分子复合物TCRαβCD4+Th细胞外源性抗原加工、处理和呈递示意图抗原肽-MHCⅡ类分子复合物2、参与T细胞限制性识别

MHC限制性：

T细胞识别APC（或靶细胞）所提呈的抗原肽的同时，还须识别与抗原肽结合的MHC分子。参与T细胞限制性识别*MHC制约相互作用的细胞类型,即MHCI类分子将抗原肽提呈给CD8T细，MHCII类分子将抗原肽提呈给CD4T细胞。3、参与T细胞在胸腺的发育4、参与调节NK细胞活性NK细胞表面表达杀伤细胞抑制性受体与MHCⅠ类分子结合，启动抑制信号5、参与免疫应答的遗传控制6、引起移植排斥反应HLA与临床医学(一)HLA与疾病的相关