2024青春期发育延迟的鉴别诊断进展

2024青春期发育延迟的鉴别诊断进展体质性青春期发育延迟(constitutionaldelayofgrowthandpuberty,CDGP)与先天性低促性腺激素性性腺功能减退(congenitalhypogonadotropichypogonadism,CHH)是两类导致青春期发育延迟性、自限性的青春期发育延迟，而CHH是持久性的性抑制素B;动态试验青春期是人类出生后发育变化最显著的时期。这一阶段的特征性改能减退(congenitalhypogonad期发育延迟的常见原因[1]。CDGP和CHH在临床表现及激素水平上具别两者的生物标志物对于正确诊断疾病，缓解生理情况下女性8~13岁，男性9~14岁进入青春期；女性青春期启动的标志是乳核萌出，男性睾丸容积>4ml或睾丸长径>2.5cm提示青春期启动[1]。下丘脑-垂体-性腺轴的激活对青春期启动至关重要。目前因素的相互作用共同参与调节青春期启动，其中50%~80%青春期启动变异是由遗传因素决定的[1]。02青春期发育延迟的可能病因退(hypogonadotropichypogonadism,HH)等多种原因均可导致青春CDGP总体发病率为2.0%~2.5%,男性发病率高于女性[2]。CDGP的腺激素释放激素(gonadotropinreleasinghormone,GnRH)脉冲发生器的再激活延迟有关。50%~75%的CDGP患者具有阳性家族史(2个或以上的家族成员受累),常表现为常染色显性遗传不完全外显模式。有研前已报道IGSF10,H6ST1,EAP1,LGR4及FT退及HH才能诊断。HH包括器质性HH(结构和功能异常)和功能性HH(慢性疾病、厌食症)在内的影响下丘脑、垂体功能的一类疾病，其中最常见的HH是CHH,CHH总体发病率为(1~10)/100000,男女比例为5:1[5]。GnRH功能异常或脉冲释放异常是CHH可能的发生机制，单基因或多基因突变均可导致CHH;目前已报道X连锁隐性、常染色显性或隐性遗传等多种家族遗传模式，其中，2/3的CHCHARGE、Prader-willi综合征组分的形式出现[6]。由具有相似的临床和激素特征，两者的准确鉴别常需观察到18岁以后。高促性腺激素性性腺功能减退可以通过性激素及促性腺激素水平将其与示男婴出生前后促性腺激素缺乏。Varimo等[7]发现隐睾男孩CHH的为30%~50%,远高于正常人群隐睾发生率(1%~3%)[1],提示胎儿期阴茎发生率为20%~50%,而正常人群小阴茎发生率仅为0.015%[1]。因此认为，男童小阴茎(出生时阴茎<2.5SD)伴或不伴隐睾，应在出生后1~4个月(微小青春期),结合基础促性腺激素排除CHH。微小青春期卵泡刺激素(folliclestimulatinghormone,FSH)、黄体生成素考虑存在CHHhormone,LH)以及睾酮低于正常参考值范围或测不出应除缺乏青春期启动外，既往隐睾病史伴或不伴小阴茎常提示CHH。此外，嗅觉缺失、减退，磁共振成像(MRI)提示嗅球发育不良；感音神指骨异常以及色素缺失，也应考虑CHH[1,8]。有研究发现，高达50%的CHH患者存在嗅觉异常(Kallmann综合征),此外也有5%~15%CHH患者存在听力丧失[1]。在12h观察期内，每隔10~20min进行研究认为，GnRH兴奋后的LH水平对CHH诊断的敏感性达异性96%[2]。然而最新研究发现，高达47%的CHH患者戈那瑞林兴奋值水平变异较大，且与睾丸容积相关[9]。由于GnRH的半衰期不到10的标准，单次曲普瑞林兴奋试验可对90.2%的CHH和CDGP患者做出有效鉴别诊断[10]。由于长期缺乏GnRH,垂体对GnRH存在反应钝性，GnRH延长兴奋试验对于判断垂体反应性有一定的指导意义，但其在CHH与CDGP的鉴别诊断有一定的价值，但临床不宜单纯依赖GnRH兴奋试验有研究者在14岁以上青春期发育延迟男童中观察到，HCG兴奋后睾酮在9.4~26.0nmol/L的男童1年内进入青春期，HCG兴奋后睾酮位于0.7~3.2nmol/L的男童1年内均未启动青春期[11]。而另一项研究在基线睾酮小于1.7nmol/L的患者中观察到HCG兴奋后睾酮增幅>9nmol/L,对于CDGP的阳性预测值100%,阴性预测值72%;而HCG兴奋后睾酮增幅<3nmol/L,对于CHH的阳性预测值100%阴性预测值82%[12],的诊断价值高于GnRH兴奋试验;但该研究中高达71%的CHH患者HCG(Sertoli细胞)和生殖细胞增殖作用下使用HCG促进有限的Sertoli细4.4抑制素B(inhibinB,INHB)[13]。目前认为INHB是男性青春期启动及Sertoli细胞成熟的标志。如北京儿童医院在接受GnRH泵治疗的特发性底低促性腺性性腺功能减退的患者中INHB的敏感性达到92%特异性98%。但也有不同研究指出，目前预测青春期启动的基础INHB的切点值范围较广(56~113pg/ml),且基础INHB水平与睾丸容积及GnRH兴奋后LH峰值相关，高达50%CHH患者的基础INHB水平与CDGP患者存在重叠，因此临床上不生理情况下男女两性的INHB均受到FSH调控,而INHB的主要生理pg/ml(男性),116.5pg/ml(女性)作为切点值对青春期启动有100%93.8%,预测价值远高于曲普瑞林兴奋后的LH水平(68.8%)[17]。增加[18]。2020年Chan等[19]在青春期发育延迟的儿童中观察到，Kisspeptin静注4h后LH增幅≥0.8mU/ml的8例儿童，在此后4年的访至18岁均无自发性青春期发育。但该研究中，需要过夜每10min采min或30min左右LH达到峰值，后续可在未来研究中验证简化迄今为止已发现近60种基因与CHH有关如ANOS1,FGF8,FGFR1,发育、迁徙及分泌功能有关[2]。尽管如此，目前仅在50%的CHH患者家族中观察到，CDGP患者中有53%存在潜在CHH基因变异。在没有CHH