风湿病临床基础培训

风湿病临床基础培训风湿病临床基础知识风湿症状的识别自身抗体的阅读抗风湿药的了解一、风湿症状的识别标志性体征：风湿病错综复杂、临床表现多样，应注意标志性症状及体征识别。个体性差异：同一症状、体征可见于多种风湿病，应结合病史识别不同风湿病相同症状的个体差异性。（一）关节(一)关节

梭形肿胀－－－早期类风湿关节炎

(一)关节

鹅颈样关节畸形－－－晚期类风湿关节炎

(一)关节

纽扣花畸形并尺侧偏斜－－晚期类风湿关节炎

（一）关节

Heberden结节－－－骨关节炎（一）关节

第一跖趾关节肿痛－－－痛风性关节炎（一）关节

强直性脊柱炎（一）关节

痛性趾炎（腊肠趾）－－－反应性关节炎（一）关节

感染后单发踝关节肿痛－－－反应性关节炎（一）关节

银屑病关节炎（一）关节

指尖变尖、皮肤硬化－－－硬皮病手(二)皮疹(二)皮疹

蝶状红斑－－－系统性红斑狼疮(二)皮疹

丘疹鳞屑样皮疹－－－亚急性皮肤红斑狼疮(二)皮疹

环形红斑－－－亚急性皮肤红斑狼疮(二)皮疹

盘状红斑－－－慢性皮肤红斑狼疮(二)皮疹

紫癜样皮疹－－－干燥综合征、血管炎(二)皮疹

血管炎皮损－－－系统性红斑狼疮(二)皮疹

向阳性紫红斑－－－皮肌炎(二)皮疹

Gottron皮疹－－－皮肌炎(二)皮疹

V字征－－－皮肌炎(二)皮疹

披肩征－－－皮肌炎(二)皮疹

恶性红斑－－－皮肌炎并肿瘤(二)皮疹

银屑病皮疹(二)皮疹

带状疱疹－－－免疫缺陷并皮肤感染（三）皮下结节(三)皮下结节

类风湿结节(三)皮下结节

结节性红斑(三)皮下结节

痛风石(三)皮下结节

皮下钙化(四)其他关节、皮肤、粘膜改变

雷诺氏征硬皮病手面具脸红眼－－干燥性结膜炎红眼－－白塞病猖獗龋扳机指Baker囊肿狼疮发顶针样指甲外阴溃疡－－白塞病耳廓痛风石二、自身抗体的阅读自身抗体在风湿病的诊断和治疗中具有重要的作用，它对确立风湿性疾病的诊断、监测病情、评估预后等可提供有力的帮助。临床中切不可单一依赖抗自身抗体诊断疾病，而应结合具体病情作出综合评价。自身抗体(autoantibody)定义和分类

是针对自身细胞内外和表面抗原的免疫球蛋白

抗细胞内抗原的抗体:抗细胞核成分的抗体(ANA)

抗细胞浆成分的抗体(ANCA)

抗细胞膜成分的抗体:抗磷脂成分抗体(APL、狼疮抗凝物)

抗细胞表面抗原抗体:抗红细胞Rh抗原抗细胞外抗原的抗体:RF、凝血因子

抗核抗体(antinuclearantibody，ANA)定义

传统：抗细胞核内成分的抗体目前：抗核酸和核蛋白抗体的总称

ANA靶抗原概念从细胞核整个细胞

ANA是弥漫性结缔组织病的筛选抗体低滴度的ANA可在感染、肿瘤及正常人中出现

ANA>1:80有临床意义ANA常见核型

核型对应抗原相关疾病均质型组蛋白和DNP所有的CTD及药物性狼疮斑点型ENASLE、SSc、SS、MCTD周边型n-DNASLE、也见于SSc

核仁型RNA多聚酶、原纤维SSc、也见于SLE、SS

着丝点型染色体CRESTsyn其他有胞浆型、核糖体型、线体型等ANA谱

抗双链DNA抗体抗DNA抗体抗单链DNA抗体抗左旋DNA抗体抗组蛋白抗体抗总组蛋白抗体抗亚单位抗体抗ENA抗体(抗Sm、n-RNP、SSA、SSB、r-RNP、Scl-70、Jo-1、抗非组蛋白抗体

RA33、RANA、Ku、Mi-1、Mi-2、PCNA抗体等)

抗着丝点抗体抗核仁抗体

(抗PM-1、RNA聚合酶-1抗体)抗其他细胞成分抗体(抗溶酶体、线粒体、角蛋白、肌动蛋白抗体等)抗DNP抗体抗双链DNA抗体•

以抗双链DNA而得名•

高滴度的抗双链DNA抗体几乎仅见于SLE，且与

狼疮活动，特别是狼疮肾炎活动密切相关•SLE缓解期可转阴或滴度减低•

其他CTD也可阳性抗nRNP抗体•

以抗核内核糖核蛋白而得名•

临床应用较多的是u1RNP•

在MCTD中常呈高滴度阳性，对该病诊断很有帮助•u1RNP阳性患者常有双手肿胀、雷诺现象、肌炎和指(趾)端硬化•

在其他CTD呈低滴度阳性抗Sm抗体

•

其抗原是核内核糖体蛋白，含有除u3RNA外的所有

u族RNA•

对SLE具有高度特异性，视为SLE标记抗体•

对早期、不典型SLE或治疗后回顾性诊断有很大帮助•

抗Sm抗体阳性理论上均伴有抗nRNP抗体而抗nRNP抗体可单独存在抗SSA/SSB抗体

•

与干燥综合征相关的抗体•

抗SSB抗体对原发性干燥综合征更为特异•

抗SSA抗体包括抗52KD和抗60KD抗体原发性干燥综合征一般为抗52KD抗体阳性

SLE一般为抗60KD抗体阳性•

抗SSA抗体与ANA阴性狼疮及新生儿狼疮等有关

抗rRNP抗体

•

抗原是胞浆中的一种磷酸蛋白•25％－50％SLE患者抗rRNP抗体阳性•

抗rRNP抗体阳性与狼疮中枢神经症状有关•

抗rRNP抗体阳性，ANA阴性患者应密切随访•

抗rRNP抗体不会随病情缓解立即转阴ANA谱在风湿性疾病中的阳性率(%)抗体SLE药物狼疮MCTDSSSScPMRAANA95959920-6030-5020-3020-30n-DNA50-80

少见少见10-30少见少见少见DNP70－105-30少见少见少见组蛋白25-6090

－5-30少见少见少见Sm25-40

少见少见少见少见少见－RNP25-45－1005-1510-250-20少见SSA30-40－少见60-750-10少见8-14SSB5-15－5-2050-60

少见少见少见Scl-70－－－－25-60

－－着丝点－－－－17-80(CREST)－－PM-1－－－－－20-40－Jo-1－－－－－15-20

－核仁少见－－少见8-25－－ANA与常见疾病(一)

抗双链DNA抗体抗Sm抗体抗DNP抗体SLE抗r-RNP抗体抗组蛋白抗体抗Ro/SSA抗体抗La/SSB抗体

SS和SLEANA与常见疾病(二)

抗Jo-1抗体抗Pm-Scl抗体抗M2抗体PM抗Ku抗体抗M1抗体

抗Scl-70抗体抗着丝点抗体

SSc与ANA相关的各种情况

风湿性疾病SLE、SSc、SS、MCTD、RA

肝脏疾病肝硬化、自身免疫性肝炎肺部疾病特发性肺纤维化、肺动脉高压慢性感染性疾病恶性疾病血液病其他疾病多发性硬化、桥本氏病正常人抗磷脂抗体(antiphospholipidantibodies,APL)分类

抗心磷脂抗体:IgG、IgM、IgA

狼疮抗凝物:aPTT、白陶土凝固时间

β2－GP1抗体抗磷脂酰丝氨酸抗体抗磷脂酰胺醇抗体

抗磷脂酰甘油抗体

抗磷脂酸抗体抗磷脂抗体与临床

•原发性APS•继发性APS细菌、病毒、寄生虫感染血液病：急慢性白血病、恶性淋巴瘤药物性：奎尼丁、普鲁卡因胺、苯妥英等其他：神经、肾脏、消化系统疾病

风湿性疾病:SLE、SSc、PAN、SS其他疾病类风湿关节炎相关抗体•类风湿因子（RheumatoidFactor,RF）

诊断RA的重要血清学标准之一，5%正常老年人RF可阳性。RF滴度越高，对RA的诊断特异性越高。RF可见于除RA外许多疾病：

自身免疫性疾病：SS，SLE,PM/DM，等；

感染性疾病：细菌性心内膜炎、结核、传染性肝炎，等；非感染性疾病：ILD，肝硬化，慢活肝，结节病，巨球蛋白血症，等。类风湿关节炎相关抗体•抗瓜氨酸化蛋白自身抗体(Anti-citrullinatedproteinautoantibodies,ACPA)

1.抗核周因子(APF)2.抗角蛋白抗体(AKA)3.抗SA抗体4.抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）

RA诊断特异性高达90%以上，早期诊断RA的有效指标CCP抗体与HLA-DR4相关

CCP抗体阳性RA病情重，骨破坏明显肌炎特异性抗体•抗合成酶抗体：

JO-1抗体：PM/DM阳性率20-30%，特异性99%•抗信号识别颗粒（SRP）抗体：

提示肌炎严重，治疗反应差，死亡率高•抗MI-2抗体：

预示DM可能性大抗中性粒细胞胞浆抗体•ANCA(Antineutropilcytoplasmicantibodies)：PR3-ANCA(C-ANCA)：

人类中性蛋白酶3（PR3）为靶抗原

与WG密切相关，C-ANCA诊断WG特异性>90%

MPO-ANCA(P-ANCA)：

髓过氧化物酶（MPO）为靶抗原

与MPA,Churg-Strauss,溃疡性结肠炎密切相关三、抗风湿药的了解非甾体抗炎药（NSAIDs）改善病情的抗风湿药（DMARDs）糖皮质激素(Glucocorticosteroid)免疫抑制剂(Immunosuppressiveagents)生物制剂(Biologicagents)植物类药（Plantdrugs）其他ThomasAddison确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果1855年第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市1935年糖皮质激素首次被用于一例29岁的类风湿关节炎的病人，并获得意想不到的临床疗效1948年糖皮质激素抗炎免疫抑制由于人们逐渐认识到糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，而且不断研发出新的糖皮质激素糖皮质激素临床使用的发展临床上缺少有关糖皮质激素使用的权威指南使用过于保守与滥用现象并存各个科室间缺乏有关激素使用的交流临床应用中过分依赖于经验地域之间，不同级别医院之间也存在着在认识上和临床实践中的巨大差异糖皮质激素临床使用的现状和问题糖皮质激素历史回顾30年代提出糖皮质激素的概念1942年确定糖皮质激素化学结构1948年Hench始用可的松治疗类风湿关节炎1950年Hench获得诺贝尔奖50-60年代糖皮质激素被大量应用于治疗RA，但长期20mg-40mg/d引起严重的不良反应,此后应用备受冷落80年代糖皮质激素作用再次被重新评价1995年Kirwan认为泼尼松7.5mg/d对于早期活动性RA，可作为辅助性治疗手段，能延缓关节破坏的放射学进程,具有疾病控制作用2002年ACR大会上展开了对治疗RA是否应用糖皮质激素的争议化学构造：属于甾醇类，环戊烷多氢菲的衍生物，有21个碳原子，C3上有酮基、C4与C5间为双键，C17上为还原性酮醇基侧链生物节律：由下丘脑-垂体轴通过ACTH控制，皮质醇分泌

20mg/d,清晨血浆浓度高，傍晚为清晨1/4,午夜12

时最低生物活性必须基团：C3酮基、C4与C5间双键，C17上为还原性酮醇基侧链

糖皮质激素的特征OHOOHC=OCH2OH糖皮质激素构效关系OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021甲基强的松龙O616HOOHC=OCH2OH强的松龙9O269OOHC=OCH2OH强的松9HOOHC=OCH3FOCH2OH地塞米松16OHOOHC=OCH2OH氢化可的松O9HOOHC=OCH2OH去炎松OHF16糖代谢:升高血糖

(促进糖原异生;减慢葡萄糖氧化分解;减少机体组织对葡萄糖的利用)蛋白代谢:负氮平衡

(促进蛋白质分解,抑制蛋白质的合成)脂肪代谢:脂肪分解及重新分布

(增高血胆固醇含量,并激活四肢皮下的脂酶,使四肢脂肪减少,脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部)水,电解质代谢:储Na排钾及脱Ca

(有较弱的盐皮质激素的作用,增加肾远曲小管对钠离子的重吸收和对钾排出)

糖皮质激素生理效应1.抗炎

(稳定溶酶体膜；阻止补体参与炎症反应;阻止炎性介质的产生;等)2.免疫抑制作用

(抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理;降低淋巴细胞数;抑制抗体反应;等)3.抗休克作用

(解除小动脉痉挛、增加血管受体的敏感性、增强心肌收缩力;等)4.抗毒素作用

(提高机体对有害刺激的应激力、减轻细菌内毒素的损害、减少内源性致热源的释放;等)糖皮质激素药理作用糖皮质激素的不良反应并发或加重感染内分泌系统：皮质激素亢进综合征，多毛，满月脸，水牛背，向心性肥胖，糖尿病骨骼肌肉：骨质疏松，无菌性骨坏死，自发性骨折，抑制儿童生长发育，肌无力，骨病消化系统：诱发溃疡，出血穿孔，胰腺炎糖皮质激素的不良反应心血管系统：高脂血症,动脉粥样硬化,高血压.泌尿系统：水钠潴留,低钾.神经系统：焦虑,欣快,激动,失眠,精神分裂,大剂量惊厥(儿童).血液系统：外周血中性粒细胞↑,红细胞和血小板↑,凝血时间缩短.其他：白内障,青光眼,脂膜炎,伤口难愈,继发闭经.糖皮质激素分类类别药物等效剂量(mg)抗炎强度(比值)水盐代谢(比值)半衰期（分）作用持续时间（小时）短效

可的松250.80.8908~12氢化可的松201.01.0908~12中效

泼尼松540.6>20012~36泼尼松龙540.6>20012~36甲泼尼松龙450.5>20012~36曲安奈德450>20012~36长效

地塞米松0.75300>30036~54倍他米松0.6350>30036~54激素分类及应用选择短效激素：可的松、氢化可的松，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性的风湿免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼龙；治疗慢性的风湿免疫性疾病。长效激素：地塞米松、倍他米松，抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。如抗过敏治疗。小剂量：强的松7.5mg·d－1以下中剂量：强的松7.5-30mg·d－1

大剂量：强的松大于30mg·d－1

冲击疗法：甲基强的松龙1g·d－1，静脉滴注，连用3天糖皮质激素的用量激素应用原则

剂量大小应个体化

6～8周减至30mg/d>30mg/d,5-10mg/w<30mg/d,2.5-5mg/2-4w<10mg/d,1mg/4w

小剂量长期维持监测各种副反应结合免疫抑制剂治疗激素服用方法Tid：如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服泼尼松。Qd：如果计划较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量不要每日三次口服泼尼松，而应该每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松。Qod：将两日剂量的泼尼松合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差。Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服泼尼松不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。常用糖皮质激素药动学特性比较*G.Delespesse,Corticotherapy血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period中效激素－泼尼松常用糖皮质激素药动学特性比较*G.Delespesse,Corticotherapy长效激素－地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod激素在RA中的应用2002年ACR修订的