卵巢癌铂敏感复发人群的维持治疗策略

最新：卵巢癌铂敏感复发人群的维持治疗策略（全文）铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一。其年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，而患者死亡率更是居于首位，严重威胁女性生命健康。数十年来，以化疗为“基石”的卵巢癌治疗模式，虽在一定程度上改善了患者预后，但卵巢癌患者的三个“70%”仍如同魔咒，挥之不去。其中，70%的卵巢癌患者初始治疗后三年内复发［1,2］成为限制卵巢癌患者实现长生存的重要的因素。早在2012年，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）奥拉帕利首个用于铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗相关的II期临床研究结果在顶尖医学期刊《NEJM》发表。在此之后，以奥拉帕利、尼拉帕利为代表的PARPi，在诸多PSR卵巢癌维持治疗相关III期临床研究中获得阳性结果（SOLO-2研究、OPINION研究、Study-19*研究、NOVA研究、NORA研究）。PARPi凭借在上述研究中展现出的优秀疗效与良好安全性，为铂敏感复发性卵巢癌患者从反复复发，反复化疗的困境与绝望中解脱出来。PARPi也成功改写了晚期卵巢癌患者的治疗格局。目前，PARPi已获得国内外多项指南推荐，成为铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的标准方案。监测复发：卵巢癌初始治疗后保障生存的“第一要务”中国临床肿瘤学会（CSCO）及美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的最新卵巢癌诊疗指南，均明确要求对于初始治疗后获得缓解的卵巢癌患者，需要定期随访，进行系统检查以监测复发情况。其中，根据卵巢癌的复发时间，将复发性卵巢癌分为铂敏感复发（＞6个月复发）和铂耐药复发两类（＜6个月复发）。而上述分类也决定了后续患者所接受治疗治疗方案将有所差异［3］。图1：NCCN指南推荐的卵巢癌初始治疗后监测复发流程图⑶NCCN指南推荐，体能状态良好、无腹水、孤立病灶或寡转移灶可完全切除的铂敏感复发性卵巢癌患者，除术前影像学检查外，可采用腹腔镜检查确定能否达到完全切除。从而决定上述患者是否需要进行二次减瘤术［3］。NCCNNational

Comprehensive

Cancer

Network1NCCNGuidelinesVersion5.2022EpithelialOvarianCancer/FalloplanTubeCancer/PrimaryPeritonealCancerNCCNNCCNNational

Comprehensive

Cancer

Network1NCCNGuidelinesVersion5.2022EpithelialOvarianCancer/FalloplanTubeCancer/PrimaryPeritonealCancerNCCN即扼linesI时散

主啪MConic亦

DisajssionDISEASEIRadiographic

却曲rclinical

nsldpsflsecondarycytowiu.ctivQ呻/Platinuin-sansi!fv»

cis&aw；M

Complete

rwriBSlonand

relapse葬附&饷

completingprior

chemottwapyGltxhemiul

relapse(rising

CA-125andnorMfographtc

evidenceMClinlaHrialiiaodforCombinationpladnum-bas^d

chfrnnathsrapy^pref&rrtdfor—►

first(wurrencBQatw驶ryUneoinweIharapy^'^

andforBestsuppariMureI血MCN3i烦幡如Palli却理寿陶］ClIniulblaNorDaisytreatmentuntildlnicslrelapse

orImnHdiateplallnum-basBdI

recurrencetherapy"1(uEegory2Bil

and/or如轼supp。rtive怡［SwNCCN

GuidehrkfarPalliativeCar^ClinialIria^

orMalntenaAUtherapy(ifPRDrCRI/incertain

cincumstanu^:>Continuebsvacizvnub

ifpreviouslytoutod

wilhchemotlwAp^+

bevacizumab;

w*PARPitti»rapy,If

notprMou州used

(category1(ofBRC4MUlMlMcurlers/Qf

{ftsffive *SefiMonitoringFoflc^-JpRECURRENCETHERAPYFORPLNTIMLMSEHSITIVE明，1111图2：NCCN指南推荐铂敏感复发性卵巢癌治疗方案［3］而在维持药物治疗选择方面，PARPi无疑是指南推荐的铂敏感复发性卵巢癌患者首选维持治疗方案。同时，指南提到铂耐药患者，通常不能从二次减瘤术中获益，在进行手术决策时应慎重选择和个性化考虑［3］。某酬况下有S窜•卡钻+菖西奥薄1;贝德味单抗•卡钳-间脚康独液性脾痛：・卡钳*莎袤比星脂底怀士贝伐珠单瓦•卡曲多西他京・马活兰♦5曲亚叶虾V史沙平唯土贝栈珠单抗,卡钿，攀桃拄贝倒伸抗♦卡曲髯杉醉（周舟-奥沸瞄♦卡培他滨通沙利钳土叫弭单抗•腰此+吉西他演，卡坨他滨・透用细庖珀：•贝谶单抗，顺阳-白蜜白崎臼型祭格醇*拜环瞄媵-堵黑曲塞♦多臬比理-长春瑞演•尼拉岭fi』+贝伐珠单抗•美拉伊H3矣｝,取启咔溪）♦垠哩帕1囱醐*血亡叩白药昭妙,芳面®抑制荆］骨怵类及孝晋洋美），醋酸亮丙瑞林，馅酸甲池型㈱-姒刷-伊立替康/姬也ES过隙；•卡钳/白由日靖合里虹醉狭皓:7。冷：,卡曲湘缠NTRK#因阳愕牌知恩间替尼或痘野首尼低以别慕泄性JB：,曲美替厄,好眼㈣刖雅液性疼：SEHD类发上屋性卵细的治疗化行方案犯向治疗愚素治疗图3:NCCN指南推荐铂敏感复发卵巢癌治疗方案［3］PFS获益：PARPi维持治疗为铂敏感复发性卵巢癌患者带来全人群获益如前所述，以奥拉帕利、尼拉帕利为代表的PARPi，在诸多铂敏感复发性卵巢癌维持治疗相关II期临床研究中获得阳性结果（SOLO-2研究、OPINION研究、Study-19*研究、NOVA研究、NORA研究）。上述研究结果均显示，PARPi用于铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗，不论患者BRCA状态均能为其带来显著的无进展生存时间（PFS）获益。BRCAm的铂敏感复发性卵巢癌患者：2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，SOLO-2研究数据公布：奥拉帕利维持治疗（研究者评估）可延长经治患者中位PFS达13.6个月（19.1个月vs5.5个月）［4］。2016年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，NOVA研究PFS数据公布:尼拉帕利维持治疗对比安慰剂组，gBRCAm患者（BICA评估）中位PFS延长15.5个月（21.0个月vs.5.5个月）［5,6］BRCAwt的铂敏感复发性卵巢癌患者：2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，OPINION研究公布：奥拉帕利单药维持治疗（研究者评估）无gBRCAm的铂敏感复发性卵巢癌患者，中位PFS达9.2个月。2016年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，NOVA研究PFS数据公布：无gBRCAm患者（BICA评估）中位PFS延长5.4个月（9.3个月vs3.9个月）。中国患者数据（铂敏感复发性卵巢癌患者）：L-MOCA研究：BRCAm组患者中位PFS长达21.2个月，BRCAwt组患者中位PFS也达到11.0个月⑻。NORA研究（尼拉帕利）、FZUCOS-2研究（氟唑帕利）：二线均有1%和77.2%的中国人群比例。上述临床研究显示，PARPi用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗，在不论BRCA状态均能带来PFS获益［9,10。L-MOCA研究和NORA研究的二线患者亚组中，无论BRCA状态，PFS均有获益，且L-MOCA研究的二线患者的PFS获益更佳，证明铂敏感复发性卵巢癌患者应尽早使用PARPi进行维持治疗，越早使用，获益更佳［9,11。OS获益：长生存才是“硬道理”PARPi不论BRCA状态均能为铂敏感复发性卵巢癌患者带来显著的PFS获益。这无疑为PARPi在晚期卵巢癌维持治疗领域赢得了满堂彩。也正基于此，多款PARPi纷纷获批用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。而随着相关临床研究随访时间的延长，肿瘤药物临床生存数据“金标准”：总生存（OS）数据也随之浮出水面。对于肿瘤患者而言，实现OS获益并达到“慢性化管理”，无疑“长生存”才是其追求的终极目标。而令人遗憾的是，部分在临床研究PFS数据中表现优异的PARPi，在OS获益数据上却未能如此光鲜亮丽。BRCAm的铂敏感复发性卵巢癌患者：SOLO-2研究：即使在安慰剂组有38%患者后线交叉使用了PARPi的情况下，奥拉帕利组OS较安慰剂组仍延长12.9个月［51.7个月vs38.8个月；HR=0.74（95%CI0.54-1.）;p=0.0537］，降低死亡风险26%，5年生存率提高近10%（42%vs33%）。NOVA研究（尼拉帕利）、ARIEL3研究（卢卡帕利）：研究结果显示，PARPi较对照组OS均未见存在临床意义的OS获益。[N用J4WB.rt[咐[N用J4WB.rt[咐iiism551明WOS间51-7HB07^|^%CI0.54iiBWi图4：SOLO-2研究OS结果［4］•SOLO2 臭撕0利组中GX站达5】.7个月，M管安句剂邛酩的皿者在后鲜疗中使用了找耽抑制削，朝；i初甲柴持泠疗仍可位长中位＜苻达1£.9个月，雎低死亡网都BRCAwt的铂敏感复发性卵巢癌患者:OPINION研究：奥拉帕利单药维持治疗中位OS为32.7个月。Study-19*研究：研究数据显示，奥拉帕利虽无法使BRCAwt的铂敏感复发性卵巢癌患者取得OS获益，但其治疗对患者OS无损害（HR=0.84）。NOVA研究（尼拉帕利）、ARIEL3研究（卢卡帕利）：研究数据显示，PARPi治疗组患者OS较安慰剂组均无获益（HR>1）。图5:OPINION研究OS结果⑺2022年11月11日，应FDA要求，尼拉帕利在美铂敏感复发性卵巢癌维持治疗适应症限制在BRCAm人群中。总结基于PARPi在铂敏感复发性卵巢癌维持治疗中PFS方面优秀的表现以及良好安全性数据，国内外诸多权威指南均高级别推荐PARPi作为上述患者维持治疗的“标准方案”。但令人遗憾的是，在SOLO-2研究、NOVA研究、ARIEL3研究等临床研究OS数据公布后，仅奥拉帕利组OS较安慰剂组仍延长12.9个月(51.7个月vs38.8个月；p=0.0537)。甚至对于BRCAwt患者，PARPi均尚未能为此类患者带来OS获益。对于上述类型患者的维持治疗选择，近些年虽取得不小进步，却仍然任重而道远。参考文献李艺，崔恒.中国妇产科临床杂志.2019;20(5):385-387..LedermannJA,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi24-32.NCCNGuidelines.OvarianCancerIncludingFallopianTubeCancerandPrimaryPeritonealCancer.2022,Version5.PovedaA,etal.TheLancetOncology,2021,22(5):620-631.UrsulaA.Matulonis,etal.2021.Presentedat