子痫前期预测和预防

最新：子痫前期预测和预防子痫前期是导致孕产妇及围产儿患病率和病死率升高的主要原因之一,尤其早发型重度子痫前期更是导致严重不良母儿结局和医源性早产的重要原因。因此，子痫前期的预测和预防引起了围产学者们极大的关注，而近年来关于子痫前期研究的新进展也多集中于预测和预防方面［1］。一、子痫前期的预测以往,子痫前期的筛查和预测多依靠病史，如初产妇、肥胖、子痫前期病史和家族史等，然而仅仅基于这些高危因素进行的筛查，其敏感性和特异性均较差。能否像唐氏综合征筛查一样，建立一种较为简便经济的，而又有较高敏感性和特异性的综合筛查方案，是产科医生们所希望的。这一综合的筛查方案包括子痫前期病史、子宫动脉多普勒搏动指数(uterinearteryDopplerpulsatilityindex,UAPI)、平均动脉压(meanarterialpressure,MAP)和血清学指标等。UAPI:由于子痫前期的发病与胎盘形成异常和缺血相关，因此可以通过检测子宫动脉的血流阻力评估子痫前期的风险。有研究通过检测妊娠20~24周的UAPI来筛查子痫前期,对于早发型子痫前期的检出率可达80%~90%,但假阳性率也高达30%~35%［2］。单一妊娠早期(妊娠11~13+6周)UAPI预测子痫前期的假阳性率也较高。在正常妊娠过程中,随着孕周的增加UAPI明显下降,而发展为子痫前期的患者其UAPI下降不明显。由此，通过联合检测妊娠早期和中期的UAPI,可以提高筛查的效果,在妊娠早期筛查高危(UAPI高于第90百分位)者应在妊娠中期进行复查。当然，无论是否合并子痫前期,胎儿生长受限(fetalgrowthrestriction,FGR)时妊娠早期UAPI也升高。因此，现有研究多将UAPI和妊娠期血清学指标联合进行筛查。血清学标记物：理想的血清学指标需要具备以下几方面:方便易行、能与已知产前筛查同时进行、在妊娠早期进行检测以便早期干预。现有研究表明，子痫前期的发病为遗传、免疫、氧化应激等共同作用，导致胎盘着床和功能障碍，由此产生一些血管活性因子和其他调节因子,作用于各个靶器官，引起临床表现。这些血清学因子有些在发病前,尤其妊娠早期即出现明显变化，可用于预测，如血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)、可溶性类fms酪氨酸激酶-1(solublefmsliketyrosinekinase-1,sFlt-1)可溶性Endoglin(solubleEndoglin,sEng)、胎盘生长因子(placentalgrowthfactor,PlGF)、妊娠相关血浆蛋白-A(pregnancyassociatedplasmaprotein-A,PAPP-A)、抑制素A＞激活素A、P选择素、胎盘蛋白13(placentalprotein13,PP13等。Levine等［3］的巢式病例对照研究发现,发病前5周子痫前期患者血清中sFlt-1开始升高,VEGF水平有所降低，在妊娠13~16周时血清PlGF水平开始明显下降,sEng在子痫前期发病前2~3个月开始升高。联合筛查：由于没有理想的单一指标,目前的研究多联合多项指标进行筛查，血清学标记物联合临床风险用于预测子痫前期将会有良好的前景［1］。DiLorenzo等［4］的前瞻性研究纳入2118例妊娠11~13周筛查胎儿为非整倍体的妇女，结果发现PlGF联合人绒毛膜促性腺激素-0（humanchorionicgonadotropin-0,p-hCG）和慢性高血压的病史，筛查早发型子痫前期的检出率为75%（假阳性率5%）,如联合UAPI、PlGF和慢性高血压病史,对所有子痫前期的检出率为60%（假阳性率20%）。而假阳性率均为5%的情况下，妊娠11~13周联合母体高危因素、MAP、UAPI和PlGF，对早发型子痫前期的检出率为88.5%［5］如再联合PAPP-A,对于早发型子痫前期的检出率可提高至93%［6］oAkolekar等［7］的研究结合了病史、UAPI、MAP、PAPP-A、PlGF、PP13、抑制素A、激活素A、sEng、P选择素和穿透素-3作为预测指标,在假阳性率为5%时，对于早发型（＜妊娠34周）、中间型妊娠34~37周）和晚发型（》妊娠37周）子痫前期的检出率分别为91%、79%和61%,假阳性率为10%时检出率分别达95%、88%和71%。也有学者采用妊娠中期和妊娠早期sFlt-1和PlGF的增长值［8］或sFlt-1和sEng的增长值［9］以筛查子痫前期。此外，sEng和PlGF也可用于预测FGR,而PlGF还可用于非整倍体的筛查［10］。PP13联合PAPP-A以及多普勒超声用于妊娠早期预测也有较好的敏感性，约为80%［11］。除预测子痫前期外,血清学指标还可用于妊娠期高血压疾病的危险分层。一项多中心研究共纳入351例单胎妊娠孕妇，监测指标为sFlt-1PlGF和sFlt-1/PlGE结果显示，子痫前期组sFlt-1/PlGF是对照组的18倍，而早发型子痫前期组升高更明显，如果以85为切割值，筛查早发型子痫前期的敏感性和特异性分别为89%和97%,筛查晚发型子痫前期的敏感性和特异性分别为74%和89%,而妊娠期高血压组、慢性高血压组的sFlt-1/PlGF均小于此切割值。而且对照组、妊娠期高血压组、慢性高血压组的sFlt-1/PlGF随孕周上升，而子痫前期/溶血、肝酶升高和血小板减少(hemolysiselevatedliverenzymes,lowplatelets,HELLP)合征组随孕周下降［12］。二、子痫前期的预防1.小剂量阿司匹林:子痫前期较公认的发病机制为滋养细胞浸润不足、胎盘浅着床。而在此过程中，有血小板和凝血系统的活化参与，导致了血小板聚集和血管收缩。因此，阿司匹林被用于预防和治疗子痫前期。目前有多项随机对照研究已经证实，对于有高危因素的孕妇，阿司匹林可以预防子痫前期，尤其是早发型重度子痫前期。Coomarasamy等［13］对14项安慰剂对照研究进行了荟萃分析，共纳入12416例孕妇，结果表明有高危因素包括子痫前期、慢性高血压、糖尿病、肾病等病史)者应用阿司匹林可以使围产儿病死率降低约21%,子痫前期发生率降低约14%,早产发生率降低约14%oAskie等［14］进行的荟萃分析纳入32217例孕妇，结果表明，对于中、低危险的子痫前期潜在人群，阿司匹林能使妊娠34周前早产和子痫前期的发生率均降低10%,有妊娠期高血压病史的经产妇女是最大受益人群。以上两项荟萃分析发现，阿司匹林并不增加胎盘早剥的风险。Cochrane的综合数据也表明，预防性使用小剂量阿司匹林可以使子痫前期发生率降低19%［15］。关于高危孕妇开始应用阿司匹林的时机,目前的研究认为应开始于妊娠16周前，这与阿司匹林参与调节胎盘绒毛和血管形成相关。29年Bujold等［16］对9项随机对照研究进行了荟萃分析，共纳入1317例孕妇,将子宫动脉多普勒血流异常者定义为高危，阿司匹林剂量为50~150mg。结果表明，与对照组(安慰剂或不用药组)相比，妊娠16周前开始使用阿司匹林组的子痫前期发生率下降52%,FGR发生率下降49%,但并不能降低早产的发生率。而妊娠16周之后开始使用并没有明显降低子痫前期的风险。2010年的另一项纳入11348例孕妇的荟萃分析结果也支持妊娠16周之前开始用药，只是该荟萃分析中各项研究对于高危孕妇的定义各不相同。该研究表明，妊娠16周前使用小剂量阿司匹林能显著降低子痫前期(RR=0.47,95%CI:0.34~0.65)和FGR的发生(RR=0.44,95%CI:0.36~0.65),尤其显著降低重度子痫前期(RR=0.09,95%CI:0.02~0.37)和早产的发生(RR=0.22,95%CI:0.10~0.49)[17]O基于此，有多个国家已经将小剂量阿司匹林预防高危孕妇子痫前期列入指南，推荐剂量为每天50~160mg不等。英国国家卫生与临床优化研究所(NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence,NICE)在2010年的指南中建议，有一项以上高危因素或两项以上中度危险因素的孕妇应从妊娠12周起每天服用75mg阿司匹林，直至分娩［18］。加拿大妇产科医师协会(SocietyofObstetriciansandGynaecologistsofCanada,SOGC)28年的指南建议，对于高危孕妇，应从妊娠16周前开始服用阿司匹林，剂量为每天75~1mg［19］。而美国的相关指南目前尚未提及预防性使用阿司匹林。2.钙剂:既往关于补充钙剂能否预防子痫前期存在争议。1992年至1995年的大样本多中心研究表明，健康初产妇补充钙剂并不能降低子痫前期的风险［20］。而26年Cochrane的系统综述表明，对于高危孕妇以及低钙摄入人群，补充钙剂可以降低高血压的风险，并且相对安全经济［21］。故世界卫生组织推荐，在饮食中钙摄入低的地区,所有孕妇尤其是子痫前期高危孕妇应补充钙剂量1.5~2.0g元素钙/d）用于预防子痫前期。欧洲心脏病协会的指南指出，妊娠期补充钙至少1g/d,子痫前期的发生风险可降低约50%,且不会有不良反应，对高危孕妇的益处最为明显,但补充钙对预防高血压的作用尚有争议［22］。澳大利亚和新西兰的指南建议，低钙摄入孕妇每天应补充1.5g钙剂，以预防子痫前期［23］。法国和加拿大的指南中也有类似