儿童抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病的随访及复发标志物分析

2022儿童抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病的随访及复发标志物分析（全文）目的总结儿童抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病（MOGAD）的临床特征、治疗效果及预后，探讨MOGAD复发的标志物。方法对2019年1月至2020年2月在首都儿科研究所附属儿童医院神经内科住院、首次发病并诊断为MOGAD的患儿进行追踪，分析比较单相病程及复发病程患儿的临床特征、影像学、血清及脑脊液免疫标志物、治疗及转归。结果入组患儿共22例，其中复发病程8例（36.4%），单相病程14例（63.6%）。两组间性别、发病年龄、首次发作时临床症状、改良Rankin量表评分、影像学病灶、血清抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体（MOG-IgG）滴度、糖皮质激素疗程、是否合并抗核抗体阳性、有无前驱感染史差异均无统计学意义（均P>0.05）。复发病程组多见抗体滴度持续不降甚至升高，甚至经治疗后仍有升高现象，而单相病程组无血抗体滴度升高病例，且血清抗体滴度下降者比例更高（单相病程组6/8,复发病程组2/8)，两组间差异有统计学意义(P=0.030);复发病程组患儿首次发病时脑脊液MOG-IgG阳性率明显高于单相病程组，差异有统计学意义(单相病程组1/10，复发病程组4/6，P=0.036)。两组患儿一线免疫治疗均有效，临床症状及影像学较急性期完全或部分恢复；对8例复发MOGAD患儿中7例予吗替麦考酚酯联合免疫治疗，年复发率显著降低［加药前年复发率2.06(1.36，34)次/年，加药后年复发率0(0，0)次/年，Z=-3.26，P=0.1］。对服用吗替麦考酚酯患儿定期监测体液免疫状态，随访过程中均未见明显不良反应。结论超过1/3的儿童MOGAD复发，复发MOGAD患者血清MOG-IgG持续高滴度，甚至经治疗后仍有升高现象；首次发作脑脊液MOG-IgG阳性是复发的高危因素。复发MOGAD患者应用吗替麦考酚酯维持期治疗，可降低年复发率且耐受性良好。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG)是中枢神经系统髓鞘蛋白的组成部分。MOG位于髓鞘的最外层，抗原密度高、免疫原性强，是自身免疫反应的重要靶点［1,2,3。27年O'Conor等［4］首次在儿童中枢神经脱髓鞘疾病外周血中检测到抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体(anti-myelinoligodendrocyteglycoprotein-IgG，MOG-IgG)。动物实验也证实MOG-IgG具有致病性［3］。MOG-IgG疾病谱包括急性播散性脑脊髓炎(acutedisseminatedencephalomyelitis,ADEM)、非典型多发性硬化(multiplesclerosiS、抗水通道蛋白4免疫球蛋白G抗体(aquaporin-4-IgG,AQP4-IgG)阴性视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisopticaspectrumdisease,NMOSD)等。2020年，MOG-IgG免疫介导的疾病被统称为MOG-IgG相关疾病(MOG-IgGassociateddisorders,MOGAD)［5,6］。文献报道，在非ADEM儿童脑炎患儿中，MOG-IgG阳性率显著高于其他特异性神经元抗体阳性率之和，故MOGAD被认为是儿童最常见的中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病［7］。MOGAD单相病程已被广泛报道。国内外尚无儿童复发病程MOGAD的临床特征、治疗及随访报道，更无关于预测复发的标志物、预防复发免疫抑制剂的选择及疗效的相关性研究。我们回顾比较单相及复发病程MOGAD患儿的临床特征，寻找对复发病程有预测价值的标志物，总结治疗复发病程MOGAD的免疫抑制剂疗效，以提高临床医师对儿童复发病程MOGAD的认识。资料和方法一、研究对象研究对象为2019年1月至2020年2月于我院神经内科住院，首次发病并诊断为MOGAD的患儿。纳入标准：(1)年龄小于14岁。(2)符合2020年3月中国免疫学会神经免疫分会提出的MOGAD诊断标准［6］，需符合以下所有标准：①全长人MOG作为靶抗原的细胞法检测血清MOG-IgG阳性，至少有以下临床表现一项者：视神经炎，包括慢性复发性炎性视神经疾病；脊髓炎；脑炎或脑膜脑炎；脑干脑炎。②与中枢神经系统脱髓鞘相关的MRI或电生理（孤立性视神经炎患者的视觉诱发电位）检查结果。③排除其他诊断。（3）起病至末次随访时间＞18个月。排除标准：（1）病例资料不完整；（2）失访。本研究为回顾性队列研究，经首都儿科研究所附属儿童医院伦理委员会批准（批号：SHERLLM2021031）。二、研究方法MOGAD复发诊断标准：首次发作1个月后出现新的中枢神经系统症状，其中ADEM首次发作至少3个月后出现新的中枢神经系统症状并持续24h以上，符合MOGAD诊断标准［7］。单相病程组及复发病程组分组标准：随访至少18个月，复发＞1次者为复发病程，将追踪病例分为复发病程组、单相病程组。临床资料收集：包括起病及复发的临床症状、辅助检查、治疗及转归等；起病及随访的血清和（或）脑脊液MOG-IgG、治疗方案及追踪结果等。抗体检测方法：均采用基于细胞底物的（cellbasedassaysCBA）间接免疫荧光法。所有患者血清及脑脊液均在同一实验室完成检测。治疗方法：在急性发作期，予一线免疫治疗，为静脉输注人免疫球蛋白（总量2g/kg，分3~5d）和（或）糖皮质激素（甲泼尼龙20~30mgkg-1d-1,35d，最大量1g/d）,根据患儿临床症状缓解情况，予1~3轮糖皮质激素冲击，每轮间隔4d，间隔期及冲击完成后予泼尼松（1~2mgkg-1d-1，最大量60mg/d）序贯服，总疗程3~12个月。缓解后对复发患儿加用吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetilMMF），剂量为20~30mgkg-1d-1或6~12mgm-2d-1（最大量2g/d），疗程2年以上，根据血IgG水平及CD19+B淋巴细胞数调整剂量，使其保持在正常范围低限或轻度减低［8］，例如B细胞（1~150）X106/L或IgG6g/L左右。随访：对确诊患儿进行门诊和（或）住院随访，随访时间是首次发病后的1、3、6个月，此后每6个月随访1次，末次随访时间为2021年8月。记录症状、治疗药物及疗程等。添加MMF后至少观察6个月，以评估治疗前后年复发率。三、统计学分析应用SPSS24.0软件对数据进行统计学处理。计数资料以频数（百分数）表示，组间比较应用Fisher精确概率法。计量资料符合正态分布者采用均数±标准差〜二厂表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布者采用中位数（四分位数）［M（Q1，Q3）］表示，组间比较采用非参数Mann-WhitneyU检验。等级资料组间比较采用非参数秩和检验。设定P<0.05为差异有统计学意义。结果一、首发临床特征1.一般资料：共纳入MOGAD患儿22例，起病年龄为2岁2个月至13岁10个月，男10例，女12例，随访时间18~31个月，其中复发病程患儿8例（36.4%），余14例均为单相病程（63.6%）。复发病程患儿中男3例，女5例，随访至少18个月复发1次者6例（6/8）、复发2次者2例（2/8）；起病年龄2岁10个月至13岁10个月［（7.81±3.23）岁］;单相病程组男女各7例，起病年龄为2岁2个月至10岁［（6.32±2.61）岁］。确诊前1个月内有发热、疫苗接种、消化道或呼吸道感染史者3例，其中单相病程组2例，复发病程组1例（表1）。Tthble1Thediric^iil心ij心W汨Idw-甲of占nUw^ciln㈢孕成的期*：^copraiEirimfruM^ebdinGaibbudfndazsdhbEtneenmerephask.nrdrecjrrertcww4LtheflRlifllKh项JH*ikJ?CJ32L2.&I7JlxXl］-J.JIDlJIIHAM77XE-队器町弓Id土部U.KX4.LF混JWIhLL日MJD.S3TmUH!h>£L-I.DK>£l&anE!-L<I^A.r±vln.'ixs.nLS2?x4J91JIC.191淄普Elix±^SJStlJl575±L5Cl的tielit.1±if)L/TtitfiSft#心】ftRL-MUKBaCWi135-4117-Et5停封!S.?±0|201S215(1t?；KS慎:fl?EQ-11畛HWW^trM［敝咆；］LSjM|5.K.MJJIiamwh.judiUM蒲sfX.2fl-.92xU.S3C.W*HMhEiIiUiW!74.l.«HSt*占！E白善MiHi中L-IW-i—*她的CfllL4-MIS6row.!：h^3JB3-5i.aai*"Nfe75i.ennS-：LJ!1.U7Jt*I.SlS*i-fn01«3Miin31I.BK>14I.DK>i41.«C<%>2J.MOAZFI：«orWM卞白w3-1.M&HSHEiestJQ.J*?r^naeis2-l.DK>1J-1.MDg&2-a6*5la干£-我wa-amFm±a-a邱143J-I.EK'无42j.no任thmoa.ok归茄t»・jn闷宜:淑点柔!£耳再旧MllfXTEnfiS屋鼻日^孔«：晾JilfE席巨十岫MWfl神9JN却招.・spii中二m且*怛七E/Hisnii#邑亢1泪.日院@«5由％£小舛a潮5由眦由》9的10«.旬只费w临床症状：复发病程组8例患儿中，首次发病时发热5例（5/8）、视力下降5例（5/8）、惊厥2例（2/8）、头痛2例（2/8）;单相病程组14例患儿中，视力下降7例（7/14）、脑病3例（3/14）、发热3例（3/14）、头痛3例（3/14）。详见表1。复发病程组8例患儿首次发病时改良Rankin量表（mRS）评分（2.±0.93）分，单相病程组14例首次发病时mRS评分（2.43±1.28）分。实验室检查：复发病程组8例中脑脊液白细胞数增多4例（4/8）,为（16~84）X106/L,脑脊液蛋白升高1例（1/8）,为（278.54土92.29）mg/L;单相病程组14例中脑脊液白细胞数增多7例（7/14）,为（18~122）X106/L,脑脊液蛋白均在正常范围；脑脊液葡萄糖及氯化物均正常。22例患儿中21例首次发病时完善了抗核抗体检测，复发病程组8例均阴性，单相病程组13例中2例阳性，滴度均为1：1阳性（表1）。血清及脑脊液MOG-IgG抗体滴度：22例患儿首次发病时血清MOG-IgG抗体滴度为1：10~1:1;8例复发病程患儿中，2例抗体滴度1：10、3例抗体滴度1：32、3例抗体滴度1：1;14例单相病程患儿中，6例抗体滴度1：10、7例抗体滴度1：32、1例抗体滴度1：1（表2）。22例患儿中，首次发病时16例检测了脑脊液MOG-IgG，5例阳性（5/16）;复发病程组6例中4例阳性，单相病程组10例中1例阳性；抗体滴度为1：1~1：3.2。22例患儿首次发病时血清AQP4-IgG均阴性。却儿萱抗瞻融尸笑胶由细围晴蛋白免度球昔白G抗垃泊耕疳早瑁所复发病程泪岂专血谓抗体滴度及滴卷化《例:，Tdblp2BloodantibodytiterandtiterchangesofantimyelnoligodendrocyteglycoproteininnmurnoglobulnGantibodyrelateddseaseslinchildrenLetweenmonopliasicandrecurrentcoursegroupsatthefirstattack(n)明单招病程用赫=14〕最发病代坦（47=8>唯皿清抗体澹度-1.4030.1601：10621：32731：113江涟抗钵渣度豆化-2.1760.030二m03不霆2362注：辞胃样泡瓦比发变用非够叙株力噂.血泻抗疏漏宜W质目=王相扃超虹扁例总取为朔MRI:22例MOGAD患儿首次发病时完善了头颅和脊髓MRI,伴有视力下降的患儿均完善了眼眶MRI；8例复发病程组患儿中，累及脊髓4例（4/8）、皮质及皮质下白质3例（3/8）、脑室旁白质3例（3/8）、深部白质2例（2/8）、基底节2例（2/8）、丘脑2例（2/8）、脑干2例（2/8）、视神经2例（2/8）。14例单相病程组患儿中，累及丘脑6例（6/14）、皮质及皮质下白质5例（5/14）、基底节区3例（3/14）、小脑3例（3/14）、脊髓3例（3/14）、视神经3例（3/14）、深部白质3例（3/14）、脑干2例（2/14）、脑室旁白质2例（2/14）、胼胝体2例（2/14）。详见表1。二、治疗1.急性期治疗：22例MOGAD患儿共32次急性发作期，31次予一线免疫治疗，仅1例单相病程患儿在首次发作时未予一线免疫治疗。对13例单相病程患儿，在首次发作时同时予糖皮质激素冲击和人免疫球蛋白静脉输液（以下简称“输注”）；8例复发病程患儿中，对5例在首次发病时同时予糖皮质激素冲击及人免疫球蛋白冲击，3例单独予糖皮质激素冲击；对8例复发病程患儿在第一次复发时均重复一线免疫治疗，对7例同时予糖皮质激素冲击和人免疫球蛋白冲击，对1例单独予糖皮质激素冲击；对2例2次复发患儿，在第二次复发时同时予糖皮质激素冲击和人免疫球蛋白输注。单相病程组首次发病急性期糖皮质激素冲击次数为(1.77±0.83)次，糖皮质激素总疗程(6.15±3.72)个月；复发病程组首次发病急性期糖皮质激素冲击次数为(2.±0.93)次，复发病程组有4例在服糖皮质激素减量过程中复发：1例减量至5mg时复发、2例减量至10mg时复发、1例减量至15mg时复发，其余4例糖皮质激素治疗总疗程(5.75±5.5)个月(表1)。2.缓解期治疗：8例复发患儿中，7例长期维持治疗，其中6例在第一次复发后加用MMF，1例在第二次复发后加用MMF。1例在加用MMF后出现第二次复发，继续服MMF同时加用间歇人免疫球蛋白输注(总量1g/kg，分1~2d，每月1次)。三、随访1.一般资料：对复发病程组8例患儿随访(24.±2.14)个月，单相病程组14例患儿随访(25.±4.17)个月；复发患儿首次发病到复发间隔3.13~14.4(6.48±3.12)个月，6个月内复发者5例，6~12个月复发者2例，13~18个月复发者1例。复发病程组8例中3例第一次复发前4周内有发热或呼吸道感染病史。2例第二次复发患儿中，1例第二次复发前4周内有呼吸道感染史。2.临床症状：所有患儿在一线免疫治疗后急性发作期症状完全或部分缓解。复发病程组8例复发前mRS评分均为0分，单相病程组14例至末次随访mRS评分仅1例为1分，余13例均为0分。8例复发病程患儿第一次复发时mRS评分为（1.99±1.25）分，4例出现首发症状以外的新症状，另4例为首发症状的复发。2例第二次复发患儿症状与既往发作相同，mRS评分分别为1、4分。血清及脑脊液MOG-IgG抗体滴度：8例复发病程组患儿及8例单相病程组患儿定期检测血清MOG-IgG。复发病程患儿第一次复发前，3例血清抗体滴度上升，3例滴度不变，2例滴度下降；8例单相病程患儿中，2例血清抗体滴度不变，6例滴度下降，无滴度上升者（表2）。8例复发病程患儿的18次急性发作中，共15例次检测脑脊液MOG-IgG，其中9例次阳性。MRI结果：单相病程组患儿除1例未治疗及4例急性期影像学正常，余9例急性期后监测影像学较起病时均完全或部分缓解，至随访末影像学阴性7例，另2例病灶范围明显缩小但仍遗留有白质异常信号，有1例在随访过程中出现单侧局部脑膜强化但无临床症状，2个月后复查消失，余患儿在随访过程中均未见新发病灶（图1）。复发病程患儿中除2例急性期影像学正常，余6例中4例第一次复发前复查影像学，其中2例未见明确病灶、另2例病变明显缩小；2例第二次复发前影像学均转阴。8例复发病例第一次复发时，均出现新病灶，累及视神经4例（4/8）、脊髓3例（3/8）、小脑2例（2/8）、丘脑1例（1/8）、脑干1例（1/8）、皮质及皮质下白质1例（1/8）；2例第二次复发时亦均出现新病灶，1例累及皮质及皮质下白质和脊髓，另1例累及皮质及皮质下白质和视神经。8例复发病程患儿至随访末，影像学转阴5例，病灶范围明显缩小3例（复发1次患儿2例，复发2次患儿1例），其中1例遗留有白质异常信号，2例遗留视神经异常信号（图2，表3）。图1抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病单相病程组患儿影像学。首次发作时小脑(A)、皮质下白质(B)病灶，随访末小脑(C)、皮质下白质(D)遗留病灶(箭头)Figure1ImagingofantimyelinoligodendrocyteglycoproteinimmunoglobulinGantibodyrelateddiseasesinchildrenwithmonophasiccourse.Atthefirstattack,thelesionsofcerebellum(A)andsubcorticalwhitematter(B)wereshown.Attheendoffollow-up,theresiduallesionsofcerebellum(C)andsubcorticalwhitematter(D)wereshown(arrows)图2抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病复发病程组患儿影像学。首次发作时双侧丘脑（A）病灶（箭头），复发时双侧丘脑（B）、小脑（C）病灶（箭头），随访末影像学阴性（D、E）Figure2ImagingofantimyelinoligodendrocyteglycoproteinimmunoglobulinGantibodyrelateddiseasesinchildrenwithrecurrentcourse.Atthefirstattack,thelesionsofthalamic(A)wereshown(arrows).Atrecurrence,thelesionsofthalamic(B)andcerebellar(C)wereshown(arrows).Attheendoffollow-up,negativeimaging(D,E)wasshown表a儿奎抗匏鞋或突肢质阳胞糖蜜白免疫坛蛋Bs杭体相关疾病箪相和其戋房程组焉侈学恢复憧况｛例)Table3ImagingrecoveryofartimyelinO'ligodendracyteglycoproteinimnnunccilobulinGantibodyrelateddiseasesinchildrenbetweenmonophasicandrecurrertcoursegroups(n)嫩72琶宸病程阻5=或，5-3注：绢间埼采用用帕椰契.无检恐宣P=o.62O：里诡屋沮病例总舞为铜，除外了未治疗1倒步专哇耙宫像字E幸4例预防复发治疗疗效分析：7例加用MMF患儿，用药均超过半年，可用于评估应用MMF前后年复发率。加用MMF前病程0.66（0.46,0.81）年，年复发率2.06（1.36，2.34）次/年；加用MMF后病程39（1.01，1.64）年，年复发率0（0，0）次/年。1例应用间歇人免疫球蛋白输注患儿，加用前病程0.85年，年复发率2.35次/年；加用后病程1.25年，无复发。联合MMF后免疫状态监测及安全性：7例加用MMF患儿中6例未再复发，其中5例加用后6个月复查血清IgG为（6.21±2.01）g/L;1例加用MMF3个月后复查血清IgG及B细胞绝对计数较急性期下降，至随访末尚未完善加用MMF后6个月复查；1例加用MMF后6个月出现第二次复发，复发时观察到血清IgG水平明显升高达15.9g/L。对7例联合MMF患儿随访9~24个月，监测血常规、肝肾功能、电解质等，无反复感染，耐受性好。讨论MOGAD是具有多种临床表型的一组获得性脱髓鞘综合征，儿童多见［9］。该病的临床表型与年龄相关，学龄前儿童以ADEM表型多见，年长儿则以视神经炎、脊髓炎、AQP4-IgG阴性NMOSD等多见［10,11］。MOGAD多为单相病程，复发病例少见，复发率报道不一，为17%~48%。本组病例复发率为36.4%，复发与首发症状不同的占4/8，与文献报道一致［7，10，12,13］。本组病例平均复发时间为6个月左右，较成人更长［7］。本研究两组病例间发病年龄、性别、首次发病时临床症状、核磁病灶受累区域、外周血白细胞计数、脑脊液蛋白量、脑脊液细胞数、mRS评分、糖皮质激素冲击次数、糖皮质激素应用总疗程、是否输注人免疫球蛋白、是否有前驱感染史及是否合并抗核抗体阳性均差异无统计学意义。有研究报道，患者急性期抗体滴度与病情严重程度呈正相关，与是否复发无关［14,15,16］。血清MOG-IgG滴度升高、持续阳性者容易复发，抗体滴度下降提示复发几率低［6,7,17,18,19］。本研究结果提示血清MOG-IgG滴度变化与疾病活动及病程相关，和文献报道一致。抗体滴度升高或持续不降对复发有预测意义。血清MOG-IgG阳性是诊断MOGAD的必备条件，少数MOGAD患者仅脑脊液MOG-IgG阳性［7］。本研究发现，复发病程组患儿首次发病时脑脊