药物制剂技术课件

藥物製劑技術

1.藥物製劑技術定義

制藥專業主幹課程：藥效成分提取技術生物制藥工藝藥物化學藥物製劑技術藥理學藥物分析藥品品質檢驗技術是講授藥物製劑工藝基本理論、藥劑處方設計及製備生產技術的一門課程。

2．藥物製劑技術有關的常用術語：

藥物（drugs）：是指能夠用於治療、預防或診斷人類和動物疾病以及對機體生理功能產生影響的物質。

藥物最基本的特徵：

具有防治的活性，故在藥物研發的上游階段又稱之為活性物質（activeingredients）。

藥物來源：

中藥（Chineseherbaldrugs）:天然藥物naturaldrugs,來源於我國民間經典收載的中藥材、中成藥和草藥等。化學藥物（chemicaldrugs），即通常所說的西藥，是通過化學合成途徑而得到了具有治療或診斷的化合物。生物技術藥物（biotechnicalsdrugs）系指通過基因重組、發酵、核酸合成等生物技術獲得的藥物，如細胞因數藥物、核酸疫苗、反義核酸等。

藥物劑型

簡稱劑型：劑型是藥物臨床使用的最終形式，是所有基本製劑形式的集合名詞。如片劑、注射劑、膠囊劑、粉針劑、軟膏劑、栓劑等。

藥物製劑

簡稱製劑：是指劑型確定以後的具體藥物品種。例如注射用青黴素鈉、阿莫西林膠囊、重組人胰島素注射液、牛黃解毒丸、銀翹解毒片等。藥物製劑具有一定的品質標準，應符合藥典或國家頒佈的相關標準。輔料或賦形劑:如在片劑中用到的填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等，一些液體製劑中用到的溶媒、增溶劑、助懸劑、乳化劑、pH調節劑、等滲劑、矯味劑、防腐劑等等。輔料必須是生理惰性的（inertia），其作用除了賦予製劑的成型和穩定外，還有助於療效的發揮。3.藥劑學的工作內容化工原料合成生物體

生物技術中藥材

粉碎提取分離

原料藥劑1、確定給藥途徑2、確定劑型3、設計處方5、研究製備工藝6、研究製劑穩定性7、製劑品質控制4、研究提取工藝4.藥劑學的宗旨:

製備安全、有效、穩定、使用方便的藥物製劑。5.劑型的重要性：

①改變藥物作用性質：有些藥物製成液體製劑後由於水解而不穩定，因此宜採用固體製劑。

②調節藥物作用速度：急診患者需藥效迅速，宜採用注射劑、氣霧劑等。③降低藥物毒副作用:

紅黴素在胃酸中分解並刺激性較大，製備腸溶製劑可以克服上述問題④提高藥物治療效果:如胰島素等多肽類藥物在胃腸道中受到酶破壞而被分解，鏈黴素在胃腸道中不吸收，這類藥適合製備注射劑,

硝酸甘油具有顯著的肝臟首過效應，口服生物利用度只有8％,可採用舌下給藥。紅黴素在胃酸中5min後只剩下3.5%的效價，可製成腸溶片服用。

6.藥物的給藥途徑胃腸道給藥途徑

藥物製劑口服後，進入胃腸道，經胃腸道吸收發揮藥效。非胃腸道給藥途徑

1、注射給藥：靜脈、肌肉、皮下。

2、呼吸道給藥

3、皮膚給藥：局部作用或經皮吸收發揮全身作用。

4、粘膜給藥：局部作用或經粘膜吸收發揮全身作用。

5、腔道給藥：直腸、陰道、尿道、鼻腔、耳道。注：根據2000年版《中華人民共和國藥典》（一部）統計注：根據2000年版《中華人民共和國藥典》（二部）統計7.藥物劑型的分類我國2005年版藥典一部（中藥）附錄收載了26種劑型，二部（化學藥）附錄收載了21種劑型，三部（生物製品）附錄收載了13種劑型。

這些劑型基本包括了目前國際市場流通與臨床所使用的常見品種，還沒有包括一些發展中的劑型，如脂質體、微球等。7.藥物劑型的分類㈠按形態分類

1、液體劑型如芳香水劑、溶液劑、注射劑、合劑等。

2、固體劑型

如散劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑等。

3、半固體劑型如軟膏劑、糊劑等。

4、氣體劑型氣霧劑、吸入劑等。7.藥物劑型的分類㈡按分散系統分類1．分子型：藥物以分子或離子(直徑＜1nm)態均勻地分散在分散介質中形成的劑型。分散介質：液體又稱為溶液型。分散溶媒：主要是水、乙醇、丙醇、丙二醇等藥用有機溶劑或液體分散複合溶媒。氣體（如芳香吸入劑、氣霧劑）半固體（如油性藥物的凡士林軟膏等）的劑型

。固體固體分散技術（固溶體）7.藥物劑型的分類㈡按分散系統分類2．膠體溶液型：固體藥物：不均勻（溶膠）高分子藥物：均勻（高分子溶液）液體製劑，分散相的直徑在1～100nm之間。如溶膠劑、膠漿劑、塗膜劑等。7.藥物劑型的分類㈡按分散系統分類3．乳狀液型：是指液體分散相分散在液體分散介質中組成的不均勻分散系統的液體製劑。分散相的直徑通常在0.1～50µm之間，如乳劑、靜脈乳劑、部分滴劑、微乳等。

7.藥物劑型的分類㈡按分散系統分類4．混懸液型：是指固體藥物分散在液體分散介質中組成的不均勻分散系統的液體製劑。分散相的直徑通常在0.1～50µm之間，如洗劑、混懸劑等。

7.藥物劑型的分類㈡按分散系統分類5．氣體分散型：是指液體或固體藥物分散在氣體分散介質中形成的不均勻分散系統的製劑，如氣霧劑、噴霧劑等。7.藥物劑型的分類㈡按分散系統分類6．固體分散型：是指藥物與輔料混合呈固態的製劑，如散劑、丸劑、膠囊劑、片劑等。這類製劑在藥物製劑中佔有很大的比例。

7.藥物劑型的分類㈡按分散系統分類7．微粒型：主要特點：粒徑微米級（如微囊、微球、脂質體、乳劑等）納米級（如納米囊、納米粒、納米脂質體，亞微乳等）。

7.藥物劑型的分類㈡按分散系統分類

1、溶液型芳香水劑、溶液劑、糖漿劑、甘油劑、醑劑、注射劑。

2、膠體溶液型膠漿劑、火棉膠劑、塗膜劑。

3、乳劑型口服乳劑、靜脈注射乳劑、部分搽劑。

4、混懸劑合劑、洗劑、混懸劑。

5、氣體分散劑氣霧劑。

6、固體分散劑散劑、顆粒劑、丸劑、片劑。

7．微粒型：微囊、微球、脂質體、納米囊、納米粒、納米脂質體，亞微乳

7.藥物劑型的分類㈢按給藥途徑分類

1、經胃腸道給藥劑型

溶液劑、乳劑、混懸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑。

2、非經胃腸道給藥劑型

⑴注射給藥：注射劑、粉針劑、輸液劑⑵呼吸道給藥：噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑。⑶皮膚給藥：外用溶液劑、洗劑、貼劑。⑷粘膜給藥：滴眼劑、眼用軟膏、含漱劑、舌下含片。⑸腔道給藥：軟膏劑、栓劑、氣霧劑。

第一節

概述

一、表面現象

（一）介面、表面和介面現象、表面現象的含義

介面是指物質的相與相之間的交界面。

通常將有氣相組成的氣—固、氣—液等介面稱為表面。

相（phase）是指體系中物理和化學性質均勻的部分。（二）表面張力（surfacetension）和介面張力：

一個玻璃杯灌滿水後，將硬幣順著杯子的邊緣放入杯中，你會發現杯中已裝入數數枚硬幣後，儘管水面高出杯口，堆起來很高，呈現向上凸起的形狀，但仍不溢出來。這是因為液體表面層存在表面張力，好像在水的表面上覆蓋了一層彈性膜。當把小物體放入水中後，雖然水已超出杯口，“堆”的很高，但仍沒有破壞“彈性膜”，因此水也不會溢出來。

表面張力的產生，從簡單分子引力觀點來看，是由於液體內部分子與液體表面層分子(厚度約10－7cm)的處境不同。液體內部分子所受到的周圍相鄰分子的作用力是對稱的，互相抵消，而液體表面層分子所受到的周圍相鄰分子的作用力是不對稱的，其受到垂直於表面向內的吸引力更大，這個力即為表面張力。

表面張力是指一種使表面分子具有向內運動的趨勢，並使表面自動收縮至最小面積的力。

σ

表面張力fb

剛好使皂膜破裂時的力L

活動金屬杆的長度σ=fb/2L

（三）表面自由能

W=f×△S=σ×2L×△SW=σ×△A

W為所做的功，或稱增加的表面自由能σ為表面張力；

△A為增加的表面積。

(四)液體的鋪展

鋪展是指一滴液體能在另—種不相溶的液體表面上自動形成—層薄膜的現象。鋪展係數與介面張力有如下的關係：

S=σ底-（σ鋪+σ底·鋪）S為正值，則發生鋪展現象。S為負值，則不發生鋪展現象。表面張力小的液體可以在表面張力大的液體表面上鋪展，反之則不能鋪展。

思考：如果降低σ底·鋪，鋪展係數會如何？兩液體會怎樣？(五)固體的潤濕

潤濕（wetting）是指液體在固體表面上的粘附現象。

完全不潤濕不能潤濕能潤濕完全潤濕二、表面活性劑

（一）表面活性劑的含義表面活性劑：

能使液體表面張力顯著降低的物質。

表面活性劑分子結構的特點：①它們大都是長鏈的有機化合物，烴鏈長度一般不少於8個碳原子；②分子中同時具有親水基團和親油基團。

（二）表面活性劑分子在溶液中的正吸附

正吸附：表面活性劑在濃度較低時，基本集中在表面形成單分子層，其在表面層的濃度大大高於溶液內的濃度，並使溶液的表面張力降低到水的表面張力以下。這種表面活性劑在溶液表面層聚集的現象稱為正吸附。

(三)表面活性劑在固體表面的吸附

表面活性劑溶液與固體接觸時，其分子很容易在固體表面產生吸附，使固體表面狀態和性質發生改變。

第二節表面活性劑的分類

一、離子型表面活性劑

(一)陰離子表面活性劑

(二)陽離子表面活性劑

(三)兩性離子表面活性劑

二、非離子表面活性劑

(一)陰離子型表面活性劑：

带负电荷。起表面活性作用的是陰離子。1．肥皂類

為高級脂肪酸鹽，通式為(RCOO—)nMn+，良好的乳化能力，一般用在外用製劑中。2．硫酸化物

系硫酸化油和高級脂肪醇硫酸酯類，通式為R·O·SO3－M+。有較強的乳化能力。對粘膜有刺激性，主要作為外用軟膏的乳化劑。

3．磺酸化物

通式為R·SO3-M+。

(二)陽離子表面活性劑

：

带正电荷。起表面活性作用的是陽離子。

潔爾滅、新潔爾滅、氯化苯甲烴銨等。本類因有很強的殺菌作用，故主要用於皮膚、粘膜、手術器械等的消毒。某些品種如苯紮氯銨，可作為抑菌劑用於眼用溶液。

(三)兩性離子表面活性劑：

結構中同時具有正電荷和負電荷基團。卵磷脂是天然的兩性離子表面活性劑。主要來源於大豆和蛋黃。

(四)非離子表面活性劑

脂肪酸甘油酯、蔗糖酯、司盤、

吐溫、

賣澤

、

苄澤

、

普流羅尼克第三節

表面活性劑的特性

(一)膠束的形成臨界腔束濃度CMC：表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度。

膠體粒子範圍（1～100nm）臨界濃度通常在0.02%～0.5%左右。

2．膠束的結構

（二）親水親油平衡值（HLB值）：表示表面活性劑親水或親油能力大小的值。

非離子表面活性劑的HLB值為0～20，疏水性最大的石蠟的HLB值定為0，親水性最大的聚氧乙烯的HLB值定為20，其他的表面活性劑的HLB值則介於0～20之間。HLB值越大，其親水性越強，HLB值越小，其親油性越強。非離子表面活性劑的HLB值具有加和性，因而可利用以下公式來計算兩種和兩種以上表面活性劑混合後的HLB值：

不同HLB值的表面活性劑的用途

第四節

表面活性劑的生物學性質

⒈

表面活性劑對藥物吸收的影響

低濃度，增加藥物在胃腸道體液中的潤濕性。濃度增加到臨界膠束濃度以上時，藥物被包裹在膠束內而不易釋放，或因膠束太大，不能透過生物膜，則會降低藥物的吸收。

表面活性劑有溶解生物膜脂質的作用，增加上皮細胞的通透性。第四節

表面活性劑的生物學性質

⒉

表面活性劑與蛋白質的相互作用

蛋白質在鹼性介質中羧基解離使其帶負電荷，會與陽離子表面活性劑結合；在酸性介質中，其鹼性基團則帶正電荷，會與陰離子表面活性劑結合。

另外表面活性劑還可使蛋白質產生變性。

第一節藥物的溶解

相似相溶原理：指溶質與溶劑極性程度相似的可以相溶。

溶劑的分類：1.極性溶劑

（ε＝30～80）

水、甘油、二甲基亞碸等

2.非極性溶劑

（ε=0～5）

氯仿、苯、液狀石蠟、植物油、乙醚等

3.半極性溶劑

（ε=5～30）

乙醇、丙二醇、聚乙二醇和丙酮等

溶解度是指在一定溫度下（氣體在一定壓力下），一定量溶劑的飽和溶液中能溶解溶質的量。溶解速度是指在某一溶劑中單位時間內溶解溶質的量。第二節影響藥物溶解度與溶解速度的因素

（一）影響溶解度的因素1、藥物的分子結構藥物在溶劑中的溶解度是藥物分子與溶劑分子間相互作用的結果。根據“相似相溶”，藥物的極性大小對溶解度有很大的影響，而藥物的結構則決定著藥物極性的大小。

（一）影響溶解度的因素

2、溶劑溶劑通過降低藥物分子或離子間的引力，使藥物分子或離子溶劑化而溶解，是影響藥物溶解度的重要因素。（一）影響溶解度的因素3、溫度

溫度對溶解度的影響取決於溶解過程是吸熱還是放熱。如果固體藥物溶解時，需要吸收熱量，則其溶解度通常隨著溫度的升高而增加。絕大多數藥物的溶解是一吸熱過程，故其溶解度隨溫度的升高而增大。但氫氧化鈣溶解正相反。

（一）影響溶解度的因素5、粒子大小一般情況下，藥物的溶解度與藥物粒子的大小無關。但是，對於難溶性藥物來說，一定溫度下，其溶解度與溶解速度與其表面積成正比。即小粒子有較大的溶解度，而大粒子有較小的溶解度。但這個小粒子必須小於1µm，其溶解度才有明顯變化。但當粒子小於0.01µm時，如再進一步減小，不僅不能提高溶解度，反而導致溶解度減小，這是因為粒子電荷的變化比減小粒子大小對溶解度的影響更大。

（一）影響溶解度的因素4、晶型

多晶型晶格能

①具有最小晶格能的晶型最穩定，稱為穩定型，有著較小的溶解度和溶解速度；②其他晶型的晶格能較穩定型大，稱為亞穩定型，它們的溶解度和溶解速度較穩定型的大。③無結晶結構的藥物通稱無定型,由於無晶格束縛，自由能大，因此溶解度和溶解速度均較結晶型大。（一）影響溶解度的因素6、溶劑化物：藥物在結晶過程中，因溶劑分子加入而使結晶的晶格發生改變，得到的結晶稱為溶劑化物（如：丙醇溶劑化物）。如溶劑是水，則稱為水化物（5-氨基咪唑-4-羧酸胺水化物）。溶劑化物和非溶劑化物的熔點、溶解度和溶解速度等不同，多數情況下，溶解度和溶解速度：

水化物<無水物<有機溶劑化物（一）影響溶解度的因素7、pH值

弱酸性藥物隨著溶液pH升高，其溶解度增大；

弱鹼性藥物的溶解度隨著溶液的pH下降而升高。

兩性化合物在等電點＝pH時，溶解度最小。

（一）影響溶解度的因素

8、同離子效應

向難溶性鹽類的飽和溶液中，加入含有相同離子的化合物時，其溶解度降低。

（一）影響溶解度的因素9、其他：電解質溶液中加入非電解質（如乙醇等），由於溶液的極性降低，電解質的溶解度下降；非電解質中加入電解質（如硫酸銨），由於電解質的強親水性，破壞了非電解質與水的弱的結合鍵，使溶解度下降。另外，當溶液中除藥物和溶劑外還有其他物質時，常使難溶性藥物的溶解度受到影響。故在溶解過程中，宜把處方中難溶的藥物先溶於溶劑中。

（二）、影響溶解速度的因素

固體溶解是一個溶解擴散的過程，一般用單位時間內溶液濃度增加量表示，其符合Noyes-Whintney方程：式中，dc/dt是溶出速度，S為藥物粒子的表面積，CS為溶質在溶出介質中的溶解度，C為t時間溶液中溶質的濃度，D為擴散係數，V是溶出介質體積，h為擴散層厚度，而K則是溶出速度常數。（二）、影響溶解速度的因素1、藥物的粒徑

粒徑小，表面積大，溶出速度快；孔隙率高，溶出速度大；2、藥物的溶解度CS

溶解度增大，能增加溶出速度。3、溶出介質的體積V

溶出介質（溶劑）的體積與溶出速度成反比。4、擴散係數D

擴散係數越大，溶出速度越快。5、藥物的濃度C

溶液中藥物的濃度（C）越小，溶出速度越快。6、擴散層的厚度h

越大，溶出速度越慢。第三節增加藥物溶解度的方法一、製成鹽類：一些難溶性的弱酸或弱鹼藥物，其極性小，在水中溶解度很小或不溶。若加入適當的堿或酸，將它們製成鹽類，使之成為離子型極性化合物，從而增加其溶解度。

第三節增加藥物溶解度的方法二、增溶作用

增溶是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大並形成澄清溶液的過程。

增溶劑：具有增溶能力的表面活性劑。

第三節增加藥物溶解度的方法三、助溶作用助溶：系指難溶性藥物與加入的第三種物質在溶劑中形成可溶性的絡合物、複鹽、締合物等，而增加藥物溶解度的現象。這加入的第三種物質稱為助溶劑。助溶劑可溶於水，多為低分子化合物（不是表面活性劑）。例如：

碘在水中的溶解度為1：2950，而在10%的碘化鉀溶液中可製成含碘5%的水溶液，這是由於碘化鉀與碘形成了溶解度較大的絡合物所致。

I2+KI=KI3常用的助溶劑有以下幾種：（1）有機酸及其鈉鹽（2）醯胺類（3）無機鹽類第三節增加藥物溶解度的方法四、改變溶媒或選用混合溶劑某些分子量較大，極性較小而在水中溶解度較小的藥物，如果更換半極性或非極性溶劑，可使其溶解度增大。例如，樟腦不溶於水，而能溶於醇、脂肪油等，故不宜製成樟腦水溶液，而可製成樟腦醑或樟腦搽劑。

粉體的基本性質

形態和比表面積

粒徑與粒度分佈

粉體的密度

孔隙率和填充率

流動性粉體學在藥劑中的應用一、粉體的基本性質（一）定義粉體是無數個固體粒子的集合體在制藥行業常用研究範圍：1µm~10mm

納米級別的研究正在深入發展粉（Powders):≤100µm

粒（Particles):＞100µm（二）形態和比表面積形態：球形、立方形、片狀、柱狀、鱗狀、棒狀、針狀、塊狀、纖維狀等。比表面積：單位重量（體積）粉體所具有的表面積一、粉體的基本性質一級粒子：單一粒子——結晶、實體顆粒

二級粒子：單一粒子的聚結物——造粒物（三）粒徑與粒度分佈

粒徑：粒子的大小，是決定粉體其他性質的最基本的性質。粒度分佈：反應粒子大小的均勻程度。一、粉體的基本性質

真密度：ρp=W/Vp

粒密度：ρg=W/Vg

堆密度：ρb=W/Vb一、粉體的基本性質（四）粉體的密度真密度ρp=W/Vp不包括顆粒內外空隙的體積

ρg=W/Vg粒密度不包括顆粒之間空隙的體積

ρb=W/Vb堆密度(松密度）粉體所占容器的體積孔隙率：粉體中孔隙容積所占的比例

ε=（Vb–Vp）/Vb一、粉體的基本性質（五）孔隙率和填充率一、粉體的基本性質（五）孔隙率和填充率

填充率

g=1–ε休止角和流速表示休止角一、粉體的基本性質（六）流動性

hr

一、粉體的基本性質（六）流動性

判斷哪堆粉末流動性好？AB休止角測定一、粉體的基本性質（六）流動性

PT－R型粉體性質測定儀休止角

一、粉體的基本性質（六）流動性

≤30°流動性好≤40°基本滿足≥40°流動性差流速:單位時間內粉體由一定孔徑的孔或管中流出的速度。一、粉體的基本性質（六）流動性

影響流動性的因素

粒子大小及分佈粒子形態及表面粗糙性含濕量加入助流劑、潤滑劑一、粉體的基本性質（六）流動性

二、粉體學在藥劑中的應用1．在處方設計中的應用保證藥物製劑的品質：溶出、崩解、穩定性、外觀、活性物質的均勻性、強度等。保證生產過程的順利進行：流動性、充填性、壓縮成形性、粘沖、退片等。2．在固體製劑生產工藝中的應用

控制參數：粒度、粒度分佈、流動性、充填性、濕含量、上下衝壓力、模壁殘留壓力等，最終得到合格產品。二、粉體學在藥劑中的應用3.便於控制固體製劑的品質,有利於GMP的實施，推動自動化、連續化、現代化生產。4.促進現代技術與新劑型的發展納米技術在製劑中的研究領域需要去探討。提高溶出度-促進藥物的吸收、膠體製劑的發展、粉末吸入劑、難溶性藥物的溶液製劑等二、粉體學在藥劑中的應用

概述篩檢程式及過濾裝置助濾劑一、概述固液混合物固體微粒多孔性介質液體過程機理篩析作用、深層截留作用二、篩檢程式與過濾裝置篩檢程式垂熔玻璃濾器砂濾棒微孔濾膜濾器板框壓濾機等垂熔玻璃濾器組成：硬質中性玻璃細粉燒結而成類型：漏斗、濾球、濾棒特點：性質穩定，不易吸附、脫落，不影響pH值，可熱壓滅菌，適於預濾、精濾。二、篩檢程式與過濾裝置二、篩檢程式與過濾裝置垂熔玻璃濾器不足：易碎，價高，操作壓力不能太高規格：孔徑（大小）分1—6號常用規格：3號—常壓過濾

4號—加壓/減壓過濾

6號—除菌過濾二、篩檢程式與過濾裝置垂熔玻璃濾器漏斗濾球濾棒二、篩檢程式與過濾裝置砂濾棒組成：矽藻土濾棒、多孔素瓷濾棒（白陶土燒結）特點：價低，濾速快，適於粗濾不足：吸附性強，影響藥液的pH，易脫砂，不易清潔二、篩檢程式與過濾裝置砂濾棒二、篩檢程式與過濾裝置微孔濾膜濾器組成：各種纖維、高分子材料等特點：濾材薄，孔徑小、均勻面積大，阻力小，速度快截留能力強，不易脫落，吸附不影響藥液，交叉污染少適於精濾，除菌（熱原），應用廣不足：孔徑小，容易堵塞，膜穩定性不佳二、篩檢程式與過濾裝置微孔濾膜濾器內裝微孔濾膜

進液口

出液口二、篩檢程式與過濾裝置微孔濾膜濾器二、篩檢程式與過濾裝置微孔濾膜濾器圓筒形膜濾器板框壓濾機組成：若干濾板、濾布、濾框交替排列特點：面積大，加壓，速度快，截留量大，經濟耐用，適於大生產二、篩檢程式與過濾裝置板框壓濾機過濾裝置減壓過濾加壓過濾高位靜壓過濾

二、篩檢程式與過濾裝置加壓過濾二、篩檢程式與過濾裝置加壓濾過裝置二、篩檢程式與過濾裝置加壓過濾特點：壓力穩定，濾速快，效果好，產量高，保持正壓，對濾層影響小，有利於防止外界污染，適於大生產，應用最多二、篩檢程式與過濾裝置減壓過濾

矽藻土

滑石粉

活性炭紙漿三、助濾劑概述滅菌方法無菌操作空氣淨化技術

一、概述滅菌法：殺滅或除去所有微生物（包括致病和非致病的）繁殖體和芽胞的方法。目的：除去或殺滅微生物，不影響藥物的穩定性、治療效果和用藥的安全。

滅菌：用物理/化學方法將所有致病和非致病的微生物繁殖體和芽胞全部殺滅。

防腐：低溫或化學藥品防止和抑制微生物生長繁殖。

消毒：用物理/化學方法將殺死病原微生物。一、概述二、滅菌方法

幹熱滅菌法

濕熱滅菌法物理滅菌法

射線滅菌法濾過滅菌法

氣體滅菌法化學滅菌法藥液法二、滅菌方法物理滅菌法

火焰滅菌法幹熱滅菌法幹熱空氣滅菌法火焰滅菌法

直接在火焰中燒灼滅菌的方法。特點：滅菌迅速、可靠、簡便適用範圍：耐火焰的物品：金屬、玻璃等用具的滅菌；不適用藥品的滅菌幹熱滅菌法幹熱滅菌法幹熱空氣滅菌法

高溫幹熱的空氣中進行滅菌的方法。特點：滅菌溫度較高，時間較長適用範圍：玻璃、金屬製品，油脂類，部分固體藥品等；不適用橡膠、塑膠及大部分藥品的滅菌幹熱滅菌法幹熱空氣滅菌法已烯雌酚注射用油溶液150℃，1h幹熱空氣滅菌例：物理滅菌法

熱壓滅菌法流通蒸氣滅菌法濕熱滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法濕熱滅菌法熱壓滅菌法用壓力大於常壓的飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。特點：效果好而可靠，能殺滅所有繁殖體和芽胞濕熱滅菌法熱壓滅菌法範圍：能耐高壓蒸氣的藥物製劑、玻璃、金屬容器等。輸液多用此法。

熱壓滅菌法熱壓滅菌的條件與標準一般可按如下滅菌條件進行選擇：

115℃、68kPa、30min121℃、98kPa、20min126℃、137kPa、15min熱壓滅菌法熱壓滅菌的設備臥式熱壓滅菌櫃立式熱壓滅菌櫃手提式熱壓滅菌器熱壓滅菌設備注意事項：①必須使用飽和蒸氣②必須將滅菌器內的空氣排除③滅菌時間的計算必須要正確④一定要注意安全操作表壓=蒸氣分壓+空氣分壓有空氣，熱蒸氣壓就小飽和的濕熱蒸氣潛熱大，穿透力強時間必須是全部藥液達到要求溫度時開始計算滅菌後，停止加熱，關閉蒸氣必須使蒸氣壓力降到0，鍋內壓力和大氣壓相等後稍稍打開鍋門，冷卻10—15min，再全打開鍋門，避免壓差太大，溫差太大而造成安全問題，或使物品衝擊、玻璃瓶炸裂等三、無菌操作1.操作前準備化學滅菌（甲醛、臭氧等）射線滅菌（紫外線）2.操作注意不是滅菌過程，而是保持無菌狀態四、空氣淨化技術潔淨度級別塵粒數/米30.5µm5µm100級≤350001萬級≤350000≤200010萬級≤3500000≤2000030萬級≤10500000≤60000粉碎篩分粉碎、篩分與捏合粉碎、篩分與捏合一、粉碎

定義主要是借助機械力將大塊的固體物料粉碎成適宜程度碎塊和細粉的操作過程。粉碎、篩分與捏合一、粉碎目的增加藥物的有效面積來提高生物利用度調節粉末的流動性改善不同藥物粉末混合的均勻性還可以減輕粉末對創面的刺激性粉碎、篩分與捏合一、粉碎粉碎方式和設備幹法粉碎和濕法粉碎（水飛法）方式迴圈粉碎與開路粉碎單獨粉碎和混合粉碎低溫粉碎等藥物水細粉漂浮於水面或混懸於水中混懸液粗粉研磨水研磨傾出較細粗粉混懸液合併沉降上清液細濕粉乾燥粉碎極細粉傾出粉碎、篩分與捏合一、粉碎粉碎方式和設備

機械式粉碎機粉碎設備球磨機

流能磨

研缽粉碎方式和設備機械式粉碎機機械式粉碎機（粉碎室）粉碎方式和設備球磨機（a）轉速太慢（b）轉速適當（c）轉速太快加料鬥產品出口粉碎室噴嘴空氣流能磨粉碎、篩分與捏合二、篩分

定義

借助篩網孔徑大小將物料進行分離的方法。篩分的目的是為了獲得較均勻的粒子群粉碎、篩分與捏合二、篩分篩分方式和設備

藥篩的種類編織篩沖眼篩《中國藥典》2005版標準篩規格篩號篩孔內徑（平均值）μm目號一號篩2000±7010二號篩850

±2924三號篩355

±1350四號篩250

±9.965五號篩180

±7.680六號篩150

±6.6100七號篩125

±5.8120八號篩90

±4.6150九號篩75

±4.1200工業用篩常用“目”表示，目是以一英寸（25.4mm）長度上所含篩孔數目的多少篩分的方法：手工和機械篩分兩種篩分的設備：圓型振盪篩粉機懸掛式偏重篩粉機等粉碎、篩分與捏合二、篩分篩分方式和設備

篩分方式和設備

圓型振蕩篩粉機篩網上部重錘彈簧電機下部重錘捏合與制粒掌握常用的捏合、制粒方法熟悉捏合、制粒中常用的設備瞭解制粒的目的意義學習目標一、捏合固體粉末少量液體塑性物料混合均勻的原輔料均勻混合濕法制粒的前處理過程又可稱“制軟材”，以“捏之成團，抖之即散”為宜制粒混合槽攪拌槳固定軸槽型混合機制粒制粒減速器轉臂錐形筒體加料口螺旋杆部件出料口雙螺旋錐型混合機制粒二、制粒定義制得的軟材以適宜的方式通過適宜的篩(10～14目),製成均勻的顆粒。制粒小量生產，用手壓或搓過篩網大量生產，用制粒機制粒制粒方法

濕法制粒制粒方法幹法制粒

噴霧制粒

制粒濕法制粒

擠壓制粒轉動制粒濕法制粒高速攪拌

流化床制粒制粒濕法制粒擠壓制粒搖擺式制粒機刮刀模滾壓輪顆粒c環模式輥壓擠壓制粒制粒濕法制粒擠壓制粒制粒濕法制粒流化床制粒可同時完成混合—制粒—乾燥等過程，又稱“一步制粒機”

利用物料粉末粒子，在原料容器(流化床)中呈環形流化狀態，受到經過淨化後的加熱空氣預熱和混合，將粘合劑溶液霧化噴入，使若干粒子聚集成含有粘合劑的糰粒，由於熱空氣對物料的不斷乾燥，使團粒中水分蒸發，粘臺劑凝固，此過程不斷重複進行，形成理想的、均勻的多微孔球狀顆粒。一步制粒機流化床制粒流化床制粒噴霧制粒噴霧制粒機噴霧制粒機

概述乾燥的方法和設備

定義

一、概述利用熱能將濕物料中的水分汽化除去，從而獲得乾燥物品的工藝過程。乾燥的基本原理

乾燥過程:包括傳熱過程和傳質過程。

一、概述熱能從擴散表面傳至物料內部濕分從物料內部傳至擴散表面一、概述熱能傳遞水分汽化水分擴散影響乾燥的因素外部條件控制：溫度、濕度、表面積、壓力等內部條件控制：物料性質、濕含量等一、概述

·

常壓乾燥減壓乾燥噴霧乾燥沸騰乾燥冷凍乾燥紅外線乾燥微波乾燥吸濕乾燥二、乾燥方法和設備

常壓乾燥二、乾燥方法和設備

廂式乾燥器蒸汽入口冷凝器乾燥箱抽氣泵冷凝液接收器冷凝水排出口水減壓乾燥器二、乾燥方法和設備

減壓乾燥噴霧乾燥器二、乾燥方法和設備

噴霧乾燥二、乾燥方法和設備

沸騰乾燥二、乾燥方法和設備

冷凍乾燥

冷凍低溫低壓液體固體氣體

昇華二、乾燥方法和設備

冷凍乾燥O壓力（Pa)溫度（℃）610.380.0098-40水冰水蒸氣13.33ACB···凍幹箱擱板控制面板箱體(內有冷凝器、冷凍機、熱交換器、真空泵和閥門、電器控制元件等)紅外線乾燥器二、乾燥方法和設備

紅外線乾燥液體藥劑的優點：

①藥物在介質中的分散度大。與人體的接觸面積大，故吸收快，起效迅速，生物利用度較高。②可避免局部藥物濃度過高，從而減少某些藥物對人體的刺激性。③給藥途徑多，既可用於內服，亦可外用於皮膚、粘膜和人體腔道。④便於分取劑量。⑤用藥方便，特別適用於嬰幼兒和老年患者。

液體藥劑的缺點：

①藥物分散度大，同時受分散介質的影響，化學穩定性較差，易引起藥物的分解失效。②水性液體藥劑易黴敗，需加入防腐劑。③非均相液體藥劑存在不穩定的傾向。④體積較大，攜帶、運輸、貯存不方便。

二、液體藥劑分類

(一)按分散系統分類⒈

均相液體藥劑：

藥物以離子或分子形式分散。(1)低分子溶液劑：離子或小分子藥物。

藥物粒子<1nm，為均相澄明溶液。(2)高分子溶液劑：高分子化合物。粒子大小1~100nm（納米），均相溶液。二、液體藥劑分類

(一)按分散系統分類⒉

非均相液體藥劑

固體或液體藥物以微粒形式分散。

(1)溶膠劑：多分子聚合形成的膠體微粒。

藥物粒子大小1~100nm，

(2)混懸劑：難溶性固體藥物以微粒的形式分散。

藥物粒子>100nm，(3)乳劑：不溶性液體藥物以液滴的形式分散。

藥物粒子>100nm，

(二)按給藥途徑與應用方法分類

1內服液體藥劑

如合劑、糖漿劑、混懸劑、乳劑、滴劑等。2．外用液體藥劑

(1)皮膚用液體藥劑：如洗劑、搽劑。

(2)腔道用液體藥劑：包括耳道、鼻腔、口腔、直腸、陰道、尿道用液體藥劑。如洗耳劑、滴耳劑、洗鼻劑、滴鼻劑、含漱劑、塗劑、滴牙劑、灌腸劑、灌洗劑等。第二節

液體藥劑的溶劑和附加劑

溶劑：對於低分子溶液劑和高分子溶液劑而言可稱為溶劑。

分散介質（分散媒）：對於溶膠、混懸劑、乳劑而言，則藥物不是溶解而是分散，故可稱之。

一、液體藥劑常用溶劑

(一)極性溶劑(二)半極性溶劑(三)非極性溶劑一、液體藥劑常用溶劑

(一)極性溶劑⒈水

藥物製劑應使用藥典規定的純化水。

⒉甘油

無色粘稠性澄明液體，有甜味，毒性小，可用於內服藥劑，更多地則是應用於外用藥劑。在水溶劑中加入一定比例的甘油，可起到保濕、增稠和潤滑的作用。⒊二甲基亞碸（DMSO）能促進藥物在皮膚和粘膜上的滲透。分子式:（CH3）2SO

分子量:78.13一、液體藥劑常用溶劑

(二)半極性溶劑⒈

乙醇

作為外用，有個缺點，如果皮膚有破口，就會很疼。優點是有防腐作用,不像水那樣易黴變。溶解範圍寬。⒉丙二醇

性質與甘油相似，但粘度較甘油小，可作為內服及肌內注射用藥的溶劑。丙二醇的水溶液能促進藥物在皮膚和粘膜上的滲透。但丙二醇有辛辣味，口服應用受到限制。

⒊聚乙二醇(PEG)

常用分子量為300—600的聚乙二醇。一、液體藥劑常用溶劑

(三)非極性溶劑⒈脂肪油

精製植物油。能溶解油溶性藥物。脂肪油可用作內服藥劑的溶劑，如維生素A和D溶液劑（用滴管滴，兒童用的）。脂肪油易酸敗。

⒉液體石蠟

⒊乙酸乙酯

常用作外用藥劑的溶劑⒋肉豆蔻酸異丙酯

常用作外用藥劑的溶劑。

二、液體藥劑的防腐

(一)防腐的重要性微生物污染

細菌黴菌酵母菌大腸桿菌金黃色葡萄球菌

銅綠假單胞菌（二）防腐措施

⒈防止污染

如果污染了，即使滅了菌。也會有細菌毒素，黴菌毒素殘留。⒉添加防腐劑防腐劑：能抑制微生物生長繁殖的物質。

殺菌劑：能破壞和殺滅微生物的物質。

(4)常用的防腐劑：

1)羥苯酯類：也稱尼泊金類，用量＜0.05%。2)苯甲酸及其鹽：苯甲酸未解離的分子抑菌作用強，故在酸性溶液中抑菌效果較好，最適pH值為4，

3)山梨酸及其鹽：

4)苯紮溴銨：又稱新潔爾滅，系陽離子型表面活性劑。只用於外用藥劑中，

三、液體藥劑的矯味與著色

（一）矯味劑

⒈甜味劑⒉芳香劑⒊膠漿劑⒋泡騰劑⒈甜味劑掩蓋藥物的鹹、澀和苦味天然甜味劑：蔗糖單糖漿及芳香糖漿

醫院中經常用.甜菊苷

天然甜味劑，甜度約為蔗糖的300倍，無熱量甜味劑。甘油、山梨醇、甘露醇亦可作甜味劑。合成甜味劑：糖精鈉甜度為蔗糖的200~700倍，易溶於水中，常用量為0.03％，常與其他甜味劑合用。

蛋白糖（阿司帕坦）甜度為蔗糖的150～200倍，並具有清涼感。可用於低糖量、低熱量的保健食品和藥品中。阿司帕坦（aspartame）⒉芳香劑芳香揮發性物質(香料)，如檸檬、茴香、薄荷油等，香精：是在人工香料中添加適量溶劑調配而成，如蘋果香精、桔子香精、香蕉香精等。

⒊膠漿劑膠漿劑具有粘稠緩和的性質，可干擾味蕾的味覺而具有矯味的作用。常用的有海藻酸鈉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等的膠漿。

⒋泡騰劑系利用有機酸(如枸櫞酸、酒石酸)與碳酸氫鈉混合，遇水後產生大量二氧化碳，由於二氧化碳溶於水呈酸性，能麻痹味蕾而矯味。

(二)著色劑⒈天然色素

常用的無毒天然植物性色素有焦糖、葉綠素、胡蘿蔔素和甜菜紅等；礦物性的有氧化鐵(外用使藥劑呈膚色)。2．合成色素

價格低廉，但大多數毒性較大，用量不宜過多。我國准予使用的食用色素主要有以下幾種：莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅、胭脂藍和日落黃，其用量不得超過萬分之一。外用色素有伊紅、品紅、美藍等。

四、為增加藥物溶解度而加的附加劑

（一）增溶劑：表面活性劑。

（二）助溶劑

(三)潛溶劑

（一）增溶劑：表面活性劑。對於以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB為15～18。常用的增溶劑為聚山梨酯類（吐溫類）和聚氧乙烯脂肪酸酯類（賣澤類）等。

（二）助溶劑某些難溶性藥物可在藥劑中加入第三種物質，形成分子間的絡合物、複鹽或締合物，增加藥物的溶解度。這第三種物質稱為助溶劑。助溶劑多為低分子化合物，不是表面活性劑。如碘在水中的溶解度為1﹕2950，加適量的碘化鉀後，碘與碘化鉀形成分子間的絡合物KI3，明顯增加碘在水中的溶解度，能配成含碘5%的水溶液。

(三)潛溶劑潛溶：使用兩種和多種混合溶劑，可以提高某些難溶藥物的溶解度。在混合溶劑中各溶劑達到某一比例時，藥物的溶解度出現極大值，這種現象稱為潛溶，這種溶劑稱潛溶劑。與水形成潛溶劑的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。例如，甲硝唑在水中的溶解度為10%（w/v），如果使用水-乙醇混合溶劑，則溶解度提高5倍。

五、其他附加劑抗氧劑：在液體製劑中為了增加藥物的穩定性，有時需要加入抗氧劑如焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等，pH調節劑：如枸櫞酸、氫氧化鈉等，金屬離子絡合劑：如依地酸二鈉等。

第三節

低分子溶液劑

一、芳香水劑

二、溶

液

劑

三、糖漿劑

一、芳香水劑（一）概述定義：見書96頁。芳香水劑一般作矯味、矯臭和分散劑使用。芳香水劑不穩定，易發生氧化（含揮發油，）、分解、揮發、黴變，故不宜久貯。(二)制法1．溶解法

2．稀釋法

3．水蒸氣蒸餾法

二、溶

液

劑

定義：見書97頁溶質為非揮發性的低分子化學藥物。溶劑多為水，也可為乙醇或油。供內服或外用。滴劑：如果是用滴管以小體積計量或以滴計量的口服溶液劑、混懸劑、乳劑則稱為滴劑。

二、溶

液

劑

(二)制法溶解法：固體藥物先行粉碎，加熱促溶，溶解度小的藥物及附加劑應先溶，不耐熱的藥物宜待溶液冷卻後加入。稀釋法：高濃度溶液或易溶性藥物濃貯備液用稀釋法制備成溶液劑。

提問：①如果藥物不易溶解，怎麼辦？②如果藥物很苦，怎麼辦？③如果藥物易氧化，怎麼辦？增溶劑、助溶劑、改變溶劑加點乙醇矯味劑抗氧劑三、糖漿劑

糖漿劑：系指含有藥物、藥材提取物和芳香物質的濃蔗糖水溶液，供口服應用。含糖量應不低於45%(g/ml)。

(二)制法⒈熱溶法：

⒉冷溶法：

⒊混合法

混合法系將藥物與單糖漿均勻混合而製成。

四、甘

油

劑

甘油為溶劑，專供外用。甘油具有粘稠性、吸濕性和防腐性，粘附於皮膚、粘膜，能使藥物滯留患處而延長藥物局部療效。因而甘油劑常用於口腔、耳鼻、喉科用藥。甘油吸濕性大，應密閉保存。常用的有硼酸甘油、苯酚甘油、碘甘油和酚碘甘油.五、醑劑

醑劑：指揮發性藥物製成的乙醇溶液。可供內服或外用。藥物濃度5％～10％，亦有20％。乙醇濃度60％～90％。

第四節

高分子溶液劑

二、高分子溶液的製備

溶脹：由於溶劑分子緩慢進入高分子而使其體積逐漸增大的過程。有限溶脹：首先水分子滲入到高分子化合物的分子間的空隙中，與高分子中的親水基團發生水化作用而使其體積膨脹，這一過程稱為有限溶脹。第四節

高分子溶液劑

二、高分子溶液的製備

無限溶脹：由於高分子空隙間存在水分子，降低了高分子分子間的作用力（範德華力），溶脹過程繼續進行，最後高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液，這一過程稱為無限溶脹。無限溶脹的過程也就是高分子化合物逐漸溶解的過程。無限溶脹常需加以攪拌或加熱才能完成。

第六節

混懸劑

定義：見書。混懸劑的分散介質多為水，也有用植物油。

藥物製成混懸劑的情況：①不溶性藥物需製成液體藥劑應用；②藥物的劑量超過了溶解度而不能製成溶液劑③兩種溶液混合由於藥物的溶解度降低而析出固體藥物或產生難溶性化合物；④與溶液劑比較，為了使藥物緩釋長效。⑤必須製成外用液體製劑（例如爐甘石洗劑）。但對於毒劇藥物或劑量太小的藥物，為了保證用藥的安全性．則不宜製成混懸劑應用。

幹混懸劑：它是將難溶性藥物與適宜輔料製成粉末狀或顆粒狀藥劑，臨用前加水振搖即可分散成混懸液。其主要是有利於解決混懸劑在保存過程中的穩定性問題，並可簡化包裝，便於貯藏和攜帶。

羅紅黴素幹混懸劑

二、混懸液的穩定性

（一）混懸微粒的沉降增加混懸劑的穩定性的措施：①盡可能減小微粒半徑。採用適當方法將藥物粉碎得愈細愈好。②加入高分子助懸劑，既增加了分散介質的粘度，又減少微粒與分散介質之間的密度差，同時助懸劑被吸附於微粒的表面，形成保護膜，增加微粒的親水性。③加入低分子助懸劑如糖漿、甘油等，減少微粒與分散介質之間的密度差，同時也增加混懸劑的粘度。

(二)混懸微粒的荷電與水化混懸微粒也可因某些基團的解離或吸附分散介質中的離子而帶電荷，又因微粒表面荷電，水分子在微粒周圍定向排列形成水化膜。由於微粒帶相同電荷的排斥作用和水化膜的存在，阻礙了微粒的合併，增加混懸劑的穩定性。

（三）混懸微粒的潤濕若為疏水性藥物，不能為水潤濕，較難分散，可加入潤濕劑改善疏水性藥物的潤濕性，從而使混懸劑易於製備並增加其穩定性。如加入甘油研磨制得微粒，不僅能使微粒充分潤濕，而且還易於均勻混懸於分散媒中。常用的潤濕劑是HLB值在7～11之間的表面活性劑．如聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類等。此外，乙醇、甘油等也可作潤濕劑。（四）絮凝與反絮凝為了使混懸劑處於穩定狀態，可以使混懸微粒在介質中形成疏鬆的絮狀聚集體，方法是加入適量的電解質，使混懸微粒形成絮狀聚集體。此過程稱為絮凝，為此目的而加入的電解質稱為絮凝劑。絮凝狀態下的混懸微粒沉降雖快，但沉降體積大．沉降物不易結塊，振搖後又能迅速恢復均勻的混懸狀態。

向絮凝狀態的混懸劑中加入電解質，使絮凝狀態變為非絮凝狀態的過程稱為反絮凝。為此目的而加入的電解質稱為反絮凝劑，反絮凝劑可增加混懸劑流動性，使之易於傾倒，方便應用。

(五)結晶增大與轉型結晶增大混懸劑中存在溶質不斷溶解與結晶的動態過程。混懸劑中固體藥物微粒大小不可能完全一致，小微粒由於表面積大，在溶液中的溶解速度快而不斷溶解，而大微粒則不斷結晶而增大，結果是小微粒數目不斷減少，大微粒不斷增多。加入抑制劑，以阻止結晶的溶解與增大，以保持混懸劑的穩定性。轉型具有同質多晶性質的藥物，若製備時使用了亞穩定型結晶藥物，在製備和貯存過程中亞穩定型可轉化為穩定型，可能改變藥物微粒沉降速度或結塊。

(六)分散相的濃度和溫度在相同的分散介質中分散相濃度增大，微粒碰撞聚集機會增加，混懸劑的穩定性降低。溫度變化不僅能改變藥物的溶解度和化學穩定性，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩定性。冷凍會破壞混懸劑的網狀結構，使穩定性降低。

四、混懸劑的製備

1．分散法：將固體藥物粉碎、研磨成符合混懸劑要求的微粒，再分散於分散介質中製成混懸劑。

2．凝聚法：是借助物理方法或化學方法將離子或分子狀態的藥物在分散介質中聚集製成混懸劑。

1．分散法

小量製備可用研缽，大量生產時可用乳勻機、膠體磨等機械。

水飛法：可使藥物粉碎成極細的程度而有助於混懸劑的穩定。現代固體分散技術，如藥物微粉化技術，應用於混懸劑的製備，可使混懸微粒更細小，更均勻，混懸劑的穩定性更好，生物利用度更高。氣流粉碎機，粉碎的藥物可同時進行分級，可得到5μm以下均勻的微粉；膠體磨能將藥物粉碎至小於1μm的微粉。

2．凝聚法(1)物理凝聚法：此法一般是選擇適當溶劑將藥物製成過飽和溶液，在急速攪拌下加至另一種不同性質的液體中，使藥物快速結晶，

(2)化學凝聚法：將兩種藥物的稀溶液，在低溫下相互混合．使之發生化學反應生成不溶性藥物微粒混懸於分散介質中製成混懸劑。用於胃腸道透視的BaSO4就是用此法製成。

五

混懸劑的品質評定

(一)微粒大小的測定1．顯微鏡法系用光學顯微鏡觀測混懸劑中微粒大小及其粒度分佈。如用顯微鏡照相法拍攝微粒照片，方法更簡單、更可靠、且具有保存性。通過不同時間所拍攝照片的觀察對比，可考察混懸劑貯存過程中的微粒變化情況。2．庫爾特計數法

本法可測定混懸劑微粒的大小及其粒度分佈。此法方便快速。

(二)沉降體積比的測定沉降體積比：是指沉降物的體積與沉降前混懸劑的體積之比。檢查方法是：用具塞量筒盛供試品50ml，密塞，用力振搖1min，記下混懸物開始高度H。靜置3h，記下混懸的最終高度H，沉降體積比按下式計算。F值在0～1之間，F值愈大混懸劑愈穩定。《中國藥典》2000年版規定，口服混懸劑(包括幹混懸劑)的沉降體積比應不低於0.90。(四)重新分散試驗將混懸劑置於帶塞的100ml量筒中，密塞，放置沉降，然後360°、20r／min的轉速轉動，經一定時間旋轉，量筒底部的沉降物應重新均勻分散。重新分散所需旋轉次數愈少，表明混懸劑再分散性能愈好。

第七節

乳劑

定義見書。乳劑中水或水性溶液稱為水相，用W（water）表示；另一與水不混溶的相則稱為油相，用O（oil）表示。普通乳劑

液滴大小0.1～10μm。亞微乳：0.1～1.5μm，靜脈注射用的乳劑應為亞微乳。微乳(或稱膠團乳劑、納米乳)：＜0.1μm，為透明液體。穩定。

乳劑的類型：水包油型O／W型油包水型

W／O型複合乳劑，W／O／W型

O／W／O型乳劑的基本組成乳劑是由水相、油相、乳化劑組成的液體藥劑。

乳劑形成和保持穩定的主要條件

(一)提供乳化所需的能量機械能→液滴的介面自由能。(二)加入適宜的乳化劑⒈降低兩相的介面張力

⒉形成牢固的乳化膜

⒊確定形成乳劑的類型

（三）具有適當的相比分散相濃度10%～50％。(二)乳化劑的種類1．天然乳化劑

高分子化合物，它們來源於植物和動物。具有較強親水性，能形成O／W型乳劑，由於粘性較大，能增加乳劑的穩定性。2、表面活性劑

HLB值3～8者為W／O型乳化劑，HLB值8～16者為O／W型乳化劑。3．固體微粒乳化劑

不溶性固體微粉，可聚集於油水介面上形成固體微粒膜而起乳化作用。4、輔助乳化劑

四、乳劑的穩定性

(一)分層液滴上浮或下沉。原因：分散相和分散介質之間的密度差造成的。a減小液滴半徑，b減少分散相與分散介質之間的密度差，c增加分散介質的粘度。(二)絮凝：乳劑中分散相液滴集中在一起成疏鬆團塊的現象。四、乳劑的穩定性

(三)轉相

O／W型→W／O型W／O型→O／W型。原因：乳化劑的性質改變。

添加了反類型的乳化劑。相容積比的影響。(四)合併與破壞

五、乳劑的製備

(1)幹膠法：膠：乳化劑。如果乳化劑先與油混合研勻，就是幹膠法，

(2)濕膠法：而如果乳化劑先與水混合溶解，就是濕膠法。

(3)新生皂法：利用植物油所含的硬脂酸、油酸等有機酸與加入的氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺等，在加熱(70℃以上)條件下生成新生皂作為乳化劑。五、乳劑的製備

(4)兩相交替加入法：

(5)機械法：機械具有較大的動力，提供較多的能量，所以不需要考慮混合順序。(6)微乳的製備：油、水、乳化劑，還含有助乳化劑（烷烴或醇）等。

(7)複合乳劑的製備：二步乳化法。

2．乳劑中藥物的加入方法原則：水溶性藥物，加到水相，油溶性藥物則加到油相中。

在油、水兩相中均不溶的藥物，可用親和性大的液相研磨藥物，再製成乳劑。或製成細粉後加入乳劑中。

口服液灌封間二、特點：

（1）藥效迅速，劑量準確，作用可靠。

（2）適用於不宜口服的藥物。

（3）適用於不宜口服給藥的患者。（4）產生局部的定位作用。二、特點：

（5）定向作用。（靶向藥物），

（6）使用不便，注射疼痛。

（7）生產過程複雜，需要較高的設備條件，所以生產費用大，價格貴；另外特殊注射劑常產生水解、氧化、固體粒子聚結變大或油滴合併破裂等穩定性問題。中藥製成注射劑的較少。二、分類

（一）按分散系統分類溶液型、混懸液型、乳濁液型、粉末型（即粉針）。

（二）按給藥途徑分類

肌肉靜脈皮內皮下脊椎腔穴位關節腔腹腔動脈內表皮給藥表皮給藥：

德國新技術：無針注射器三、注射劑的品質要求

（1）無菌：不應有任何活的微生物。（2）無熱原：（3）澄明度合格：（4）pH值：pH要求與血液相等或接近，一般應控制在pH4-9範圍內。（5）滲透壓：血液的滲透壓相等或接近，低滲一般是不適宜的，特別是輸液劑；脊椎注射的藥液必須等滲，大量輸入體內的應等滲或稍偏高滲。三、注射劑的品質要求

（6）安全性：（7）穩定性：

（8）不溶性微粒：在可見異物檢查合格後，注射劑還要檢查不溶性微粒。用光阻法和顯微計數法。（9）其他：含量、色澤、裝量。

第二節

熱原

熱原：微生物的屍體及其代謝產物，是微生物的一種內毒素，能引起恒溫動物和人體異常體溫升高的熱性物質。熱原的主要成分是脂多糖一、熱原的性質和除去熱原的方法1、耐熱性：熱原比較耐熱，需要比滅菌的溫度高的溫度才能將熱原破壞。

高溫法：注射用針頭、針筒及玻璃器皿等，先洗滌潔淨烘乾後，再在180℃加熱2小時或250℃加熱30分鐘以上處理破壞熱原。一、熱原的性質和除去熱原的方法2、水溶性：熱原能溶於水，似真溶液。但其濃縮液帶有乳光，故帶有乳光的水和藥液，熱原不合格。生產時所用的各種管道可用大量注射用水沖洗以除去熱原。一、熱原的性質和除去熱原的方法3、不揮發性：熱原不揮發，但可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水中。

蒸餾法：利用熱原的不揮發性來製備注射用水，但熱原又具有水溶性，所以蒸餾器要有隔沫裝置，擋住霧滴的通過，避免熱原進入蒸餾水中。一、熱原的性質和除去熱原的方法4、濾過性：熱原與細菌的毒素一樣，能通過一般濾器進入濾液中，即使是微孔濾膜也不能截留。超濾裝置也可除去熱原。（分子量10×105

）超濾法：超濾膜的膜孔僅為3.0-15nm，故可有效去除藥液中的細菌與熱原。

反滲透法：用醋酸纖維素膜和聚醯胺膜製備注射用水可除去熱原，與蒸餾法相比，具有節約熱能和冷卻水的優點。

源水

高壓進水加壓水未透過半透膜透過水排出或再迴圈低壓純化水反滲透原理一、熱原的性質和除去熱原的方法

5、可吸附性：活性炭能吸附熱原，從而將熱原濾過除去；

活性炭吸附法：即在配藥液時加入0.1-0.5%（溶液體積）的針用一級活性炭，煮沸並攪拌15分鐘，即能除去大部分熱原。

一、熱原的性質和除去熱原的方法6、不耐強酸、強鹼、強氧化劑：熱原能被鹽酸、硫酸、氫氧化鈉、高錳酸鉀、重鉻酸鉀等所破壞。酸堿法：因熱原能被強酸、強鹼或強氧化劑等破壞，所以玻璃容器、用具及輸液瓶等均可使用重鉻酸鉀硫酸清潔液浸泡以破壞熱原。一、熱原的性質和除去熱原的方法7、超聲波的破壞性：超聲波能一定程度上破壞熱原。洗瓶子時常在超聲波的水池中一、熱原的性質和除去熱原的方法8、陰樹脂的吸附性：熱原在水溶液中帶負電，可被陰樹脂所交換。

離子交換法：除去藥液中熱原的方法一、熱原的性質和除去熱原的方法9、大分子化合物：利用分子篩分離。凝膠過濾法：凝膠為一分子篩，利用熱原與藥物分子量的差異，將兩者分開。除去藥液中熱原的方法。

第三節純化水的製備

純化水

系指用蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得供藥用的水。

一、離子交換法

（一）離子交換樹脂的類型我國醫藥生產中，常用的樹脂有兩種:762型苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂，717型苯乙烯強鹼性陰離子交換樹脂。

三、電滲析法當原水含鹽量高達3000mg/L時，離子交換法不宜制純化水，但可採用電滲析法處理。原理：將陽離子交換膜(樹脂)裝在陰極端，顯示負電場；陰離子交換膜(樹脂)裝在陽極端，顯示正電場。在電場作用下，負離子向陽極遷移，正離子向陰極遷移，從而去除水中的電解質而得純化水。

第三節注射劑的溶劑和附加劑

一、注射用水:不含熱原，專供注射的重蒸餾水和高純水。

注射用水要求：1.WHO對注射用水的要求除了多一項無熱原外，與純化水一樣2.用蒸餾方法製備

（反滲透法美國藥典收載為製備注射用水的法定方法，但中國藥典仍沒收載。）3.储存時間應少於24小時4.必须制訂具體的微生物限度

（一）注射用水的品質要求①符合一般蒸餾水藥典規定，②熱原試驗，尤其在製備靜脈注射劑時注射用水的品質要求更應嚴格控制。《中國藥典》（2000年版）規定：每ml中內毒素含量不得超過0.5EU，（內毒素的量用內毒素單位（EU）表示）。③pH要求5.0-7.0，④氨含量不超過0.00002%。

二、注射用油：精製的植物油。

注射用油：應無異臭、無酸敗味；色澤不得深於黃色6號標準比色液；在10℃時應保持澄明，皂化值應為185-200，碘值應為79-128，酸值不大於0.56，不得檢出礦物油，含水量及雜質均不得超過0.2%。

皂化值表示油中游離脂肪酸和結合成酯的脂肪酸總量，過低表明油中脂肪酸分子量較大或含不皂化的雜質較多；過高表明脂肪酸分子量較小，親水性較強。碘值反映油中不飽和鍵的多少，過高表示含不飽和鍵多，油易氧化酸敗；過低表示含有較多的蠟類雜質。

酸值表示游離脂肪酸的多少，過高表示油脂酸敗嚴重，可影響某些藥物的穩定性，且有刺激性。

三、注射用非水溶媒

水溶性非水溶媒：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等；油溶性非水溶媒：油酸乙酯、乳酸乙酯、二甲基乙醯胺和苯甲酸苄酯等。

以上各種非水溶媒均應符合注射用或藥用規格，不能用化學試劑代替。

第五節注射劑附加劑

（一）、增加主藥溶解度的附加劑（二）、防止主藥氧化的附加劑（三）、抑制微生物增殖的附加劑（四）、調整pH值的附加劑（五）、調整滲透壓的附加劑

(六)、減輕疼痛與刺激的附加劑(七)、幫助主藥混懸與乳化的附加劑（一）、增加主藥溶解度的附加劑思考：1.增溶劑2.助溶劑3.改變溶媒、4.製成鹽類、5.改變部分分子結構（二）、防止主藥氧化的附加劑

1.抗氧劑水溶性抗氧劑有亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等。油溶性抗氧劑有二丁甲苯酚、丁羥大茴香醚等。2.惰性氣體高純度的惰性氣體有氮氣和二氧化碳。（二）、防止主藥氧化的附加劑

3.金屬離子絡合劑微量金屬離子（主要是Cu2+、Fe2+、Pb2+、Mn2+）可催化氧化反應的進行。這些金屬離子可能來自原料、輔料、溶媒或制藥器械等。常用一些金屬絡合劑，來消除金屬離子對藥液的影響。常用的有：EDTA-Na2（依地酸二鈉）、EDTA-CaNa（依地酸鈣鈉）。

EDTA-Na2

依地酸二钠（三）、抑制微生物增殖的附加劑

大多數注射劑均經過滅菌，且每一安瓿均一次用完，無需使用抑菌劑。但某些採用低溫間歇滅菌、濾過除菌、無菌操作法製備和多劑量裝的注射劑均必須加入抑菌劑。但供靜脈注射、脊椎注射的注射劑則不許加抑菌劑。常用的抑菌劑為苯甲醇、三氯叔丁醇。加有抑菌劑的注射劑仍需滅菌。

（四）、調整pH值的附加劑

常用的有鹽酸、硫酸、枸櫞酸及其鹽類和氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉等。緩衝劑有磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉等。在選擇pH值調整劑時一般採用與主藥同離子的酸或作用後能產生水的堿，避免反調。

（五）、調整滲透壓的附加劑

1.等滲：應調節成等滲或偏高滲。常用的等滲調整劑有:氯化鈉、葡萄糖（五）、調整滲透壓的附加劑

2.等張：凡對紅細胞膜不產生破壞而仍能保持紅細胞原有大小的溶液稱為等張溶液，等張溶液絕對不溶血。由於細胞膜不是典型的半透膜，有些藥物的等滲溶液如鹽酸普魯卡因、煙醯胺等，使用時仍可發生不同程度的溶血，因而有人提出了等張的概念。

(六)、減輕疼痛與刺激的附加劑

有的注射劑由於藥物本身的刺激性或其他原因，如K＋、鞣質，對組織產生刺激或疼痛，故應加局部止痛劑。常用