兽医药理学课件一章论

兽医药理学

第一章总论陈海兰

2

是专门研究药物与动物机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理的一门学科。是药理学的一个分支。药物机体Pharmacodynamis(药效学)Pharmacokinetics(药动学)

兽医药理学(VeterinaryPharmacology

）药效学：药物效应动力学（Pharmacodynamics）研究药物分子对机体的作用规律及药物防病治病的原理药动学：药物代谢动力学（Pharmacokinetics）研究机体对药物的处置过程，即药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程中药物浓度随时间变化的规律4

作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄药物效应动力学（Pharmacodynamics）

药物代谢动力学（Pharmacokinetics）

5第一节药效动力学Pharmacodynamics第一节药物的基本作用第二节量效关系第三节构效关系第四节药物作用机制一、药物的基本作用药物作用（drugaction)：药物与机体细胞间的初始反应，是动因，分子反应机制，有其特异性药理效应(pharmacologicaleffect)：药物作用的结果，表现为机体生理、生化功能的改变，对不同脏器有其选择性7心肌收缩加强心率加快血压升高

肾上腺素（Ad）α-R

药物作用药理效应8药物作用的基本表现兴奋性的改变新陈代谢的改变反应性的改变兴奋性的改变兴奋（stimulation）：使机体机能增强兴奋药（stimulants)：e.g.咖啡因抑制（depression）：使机体机能减弱，抑制药（depressants)：e.g.氯丙嗪药物通过其兴奋或抑制作用调节和恢复机体功能被病理因素破坏的平衡，而达到治疗疾病的目的药物为外因，机体为内因10靶点结合

药物机体生理、生化功能或形态的变化

药理效应药物作用(action)

作用机制(actionmechanism)

兴奋exicitation抑制inhibition药理作用与效应的关系11新陈代谢的改变有些药物通过调节机体的新陈代谢，改变体液成分而发挥作用。

肾上腺素——血糖胰岛素——血糖12反应性的改变少数药物还能改变机体的反应性。如免疫抑制药和免疫调节药。药物作用方式按作用范围分类局部作用（localaction）:指药物吸收入血液以前在用药部位产生的作用，e.g.普鲁卡因全身作用（systemicaction，generalaction）：指药物自用药部位经吸收进入全身循环后分布到作用部位而产生的作用，又称吸收作用（absorptiveaction）药物作用方式按作用顺序（原理）分类：直接作用（directaction）:又称原发性作用（primaryaction），药物直接作用于器官组织的靶位后所产生的效应间接作用（systemicaction，generalaction）：又称继发作用（secondaryaction），药物作用于器官组织的靶位后所产生的效应又引发了其它另一种效应，常通过神经反射或体液调节引起咖啡因兴奋CNS消除疲劳精神振奋强心苷心力加强利尿直接作用间接作用药物作用的选择性药物作用的选择性（selectivity）：在治疗剂量时，药物吸收入血液后对某一器官或组织的作用特别强，而对其他组织的作用很弱或不起作用的现象。e.g.缩宫素原因药物对不同组织亲和力不同，如碘在不同组织的代谢速率不同受体分布的不均一性药物作用的两重性治疗作用（therapeuticaction）：符合用药目的或能达到防治效果的药物作用不良反应（adversereaction)：与用药目的无关或对动物产生有害的作用药物作用两重性：大多数药物在发挥治疗作用的同时，都存在不同的不良反应治疗作用对因治疗（etiologicaltreatment）：针对引起疾病发生的原因进行治疗，以彻底治愈疾病，亦称治本对症治疗（sympomatictreatment）：应用药物改善疾病的临床症状，亦称治标治疗原则：急则治其标，缓则治其本不良反应副作用（sideeffect）毒性作用（toxiceffect）：急性、慢性、特殊变态反应（allergy），又称过敏反应继发性反应（secondaryreaction）后遗效应（residualeffect）二、药物的构效关系和量效关系

（一）

药物的构效关系构效关系（SAR）：药物结构与药理效应直接的密切联系称构效关系。E.g.拟似药和拮抗药化学结构化学反应药理作用基本结构官能团光学异构体肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素普萘洛尔（二）药物的量效关系

在一定范围内，随着药物剂量或浓度的增加或减少，药物的药理效应也相应增强或减弱，这种剂量与药理效应在一定范围内成比例的关系，叫做量效关系，或浓度-效应关系（Concentration-effect

relationship）。五、药物的量效关系无效量最小有效量（minimaleffectivedose）或阈剂量（thresholddose）：能引起药物效应的最小剂量半数有效量（medianeffectdose，ED50）：对50%个体有效的剂量有效量

Effectivedose：治疗量或常用量。临床上常用于防止疾病，既可获得明显疗效，而又比较安全的剂量。五、药物的量效关系极量（maximaldose）：引起最大效应（maximaleffect,Emax）或最大效能（maximalefficacy）的剂量最小中毒量（minimaltoxicdose）致死量（lethaldose）：能引起死亡的剂量半数致死量（medianlethaldose，LD50）：引起半数动物死亡的剂量《中国兽药典兽药使用指南》25LD50与ED50的比值，称为药物的治疗指数（Therapeuticindex，TI）。即：治疗指数=LD50/ED50从该指数的大小可以估算一个药物的安全程度，此数值越大药物越安全。26图2－1剂量与药物作用关系示意图量效曲线A：剂量或浓度表示药量B：对数剂量或对数浓度表示药量E：效应强度（E/Emax）C：药物浓度28剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应最大效应(maximumeffect)

药物浓度

效应强度

29

量效关系曲线表明：①当药物剂量过小，达不到阈值量时，药物就不会产生任何药理效应；②药物必须达到一定的剂量才能产生效应；③在一定范围内，随着药物剂量或浓度的增加，药物作用强度也相应增加，直至达到最大效应；④药物效应的增加是有一定极限的，此极限就是最大效应。药物达到最大效应后，剂量再加大，药物效应也不会增加。量效曲线强度（potency）：量效曲线在横轴上的位置，达到一定效应时所需的剂量，其值小则效价强度越大。效能：药物的最大效能，跟斜率有关量反应与质反应量反应（graderesponse）：药理效应的强弱可以用数字或量分级表示，e.g.心率、血压、血细胞、体温、血糖浓度量效关系可用量效曲线表示量反应与质反应质反应（quantalresponse）：在一定的药物浓度或剂量下，使单个患畜产生特殊的效应，以有或无、阳性或阴性表示，也称全或无反应（allornoneresponse），e.g.死亡、睡眠、惊厥研究对象：群体量效曲线：横坐标为剂量对数（浓度），纵坐标为阳性反应频数时，一般为常态分布曲线；如改用累计频数为纵坐标，可以得到S型曲线，成为质反应量效曲线斜率表示群体中的药效学差异，不表示个体患畜从阈值到最大效应的剂量范围。安全性评价指标治疗指数（therapeuticindex，TI）=LD50/ED50（值大，表示药物安全）安全范围（Marginofsafety）：ED95~LD5之间的距离，评价药物的安全性更好ED95:95%有效量LD5:5%致死量34三、药物作用机制

药物作用原理/机制，是指药物在何处起作用和如何起作用以及为什么起作用的问题。是药效学研究的主要问题。35作用于受体对酶的抑制或促进作用影响细胞膜的通透性影响核酸代谢影响活性物质的释放参与或干扰细胞物质代谢过程影响免疫机能改变理化环境受体机制受体（receptor）：对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性结合的生物大分子功能：与配体结合及传递信息重要位点：配体结合部位（ligandbindingdomain），又称结合位点（bindingsite），及效应部位（effectordomain）特点：饱和性（saturability），特异性（specificity），可逆性（reversibility）分类：细胞膜受体、细胞核受体受体机制配体（ligand）：对受体具有选择性结合能力的生物活性物质内源性活性物质：神经递质、激素、活性肽、抗原、抗体外源性活性物质：药物及毒物38药物与受体的继发性变化D+R=DRE

由于受体种类不同,这种变化有以下几种情况：①激活细胞膜上的酶②改变细胞膜的通透性③调节蛋白质的合成细胞膜受体根据受体蛋白的结构、信息传导方式和效应性质等可分为G蛋白偶联受体离子通道受体络氨酸激酶受体细胞因子受体40G-蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor)G-蛋白是鸟苷酸结合调节蛋白的简称，实际上是一大类具有信号传导功能的蛋白质的总称。作用特点缓慢而复杂。一个受体可与多个G-蛋白相偶联，当受体与激动剂结合后，只有通过G-蛋白的传导，才能将信号传递至效应器，调节许多细胞功能。神经递质受体、自体活性物质受体、神经肽受体、趋化因子受体等41G-蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor)42离子通道的受体(ligandgatedionchannel

receptor)又称配体门控通道型受体。它们存在于快速反应细胞的膜上，均由数个亚基组成，其中的几个亚基组成离子通道。当受体与激动剂结合后，导致离子通道开放，促进细胞内、外的跨膜流动，产生去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。乙酰胆碱受体、GABA受体、甘氨酸受体、谷氨酸/天冬氨酸受体等43离子通道的受体(ligandgatedionchannel

receptor)44酪氨酸激酶活性的受体

Ligand-regulatedtransmembraneenzymereceptor

亦称跨膜酶受体，由单一肽链组成。胞外：糖基化肽链，配体结合部位中间：疏水的跨膜区胞内：膜内区具有络氨酸激酶活性，能激活胞内蛋白激酶，增加DNA和RNA合成，加速蛋白合成。各种生长因子的受体，如表皮生长因子、胰岛素样生长因子、神经生长因子等45酪氨酸激酶活性的受体

Ligand-regulatedtransmembraneenzymereceptor

46细胞因子受体由α和β两个亚基组成，α亚基与细胞因子的选择性以及低亲和结合有关，β亚基与信号转导以及高亲和结合有关细胞因子与受体结合后，通过第二信使（Ca2+、GTP、cAMP、磷脂和蛋白激酶）将信号转导至细胞核，触发或抑制一些基因的表达，从而改变细胞蛋白质合成模式包括白介素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、催乳素、生长刺激激素等受体细胞核受体自N端到C端具有A至F6个相同的结构区主要包括甾体激素受体、视黄素受体、甲状腺受体及过氧化酶增殖因子受体配体进入细胞后，与核受体结合，形成复合物，在细胞核产生作用，调节信号转导和基因转录过程特点：细胞效应很慢，若干小时后才开始产生细胞功能的改变受体的调节受体的数量和活性经常代谢更新并处于动态平衡状态，因各种生理、药物、病理因素的变化而受到调节维持内环境稳定调节方式：脱敏（desensitization）：在使用一种激动剂期间或之后，组织或细胞对激动剂的敏感性或反应性下降，又称向下调节（downregulation），e.g.受体磷酸化，受体内移（internalization）增敏（hypersensitization）：敏感性或反应性增强，又称向上调节（upregulation），e.g.受体激动剂的水平降低，拮抗剂的应用受体学说药物配体与受体结合相互作用的方式和产生药理的定量分析方法的假说或模型占领学说（occupationtheory）速率学说（ratetheory）诱导契合学说（inducedfittheory）二态模型（two–statemodel）受体学说（1）占领学说：药物与受体之间的相互作用是可逆的；药物与受体结合产生效应必须具有亲和力和内在活性；药物浓度与效应关系服从质量作用定律。（2）速率学说：药物的生物效应决定于药物与受体的结合速率和解离速率（单位时间内药物与受体接触的次数）。受体学说（3）诱导契合学说：药物与受体蛋白结合，可使蛋白质三级结构产生可逆的改变，像锁与钥的关系。（4）二态模型：同一受体有两种状态，即静息态和激活态，它们可以相互转换，处于动态平衡。药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用过程，包括以下两个步骤：①药物与受体的相互结合；②药物与受体结合后的继发性变化药物（D）受体（R）复合物（DR）生物效应（E）+53药物与受体结合后，可能会兴奋受体，产生药理效应，这种药物叫激动剂（Agonist）或兴奋剂（Stimulant）；也可能会阻断受体，产生对抗作用，这种药物称拮抗剂（Antagonist）或阻断剂（Blockingagent）。对受体具有亲和力，但内在活性不强，其最大效能比激动剂低得多，这种药物称部分激动剂（Partialagonist)。54

药物与受体结合后，是否引起生物效应，主要取决于以下两个因素：①药物是否具有亲和力(Affinityforce)。亲和力是指药物与其作用物（受体、酶等）的结合力；②药物是否具有内在活性(Intrinsicactivity)，亦称效应力(Efficacy)，是指药物产生生物效应的能力。55对酶的抑制或促进作用酶的抑制：咖啡因抑制磷酸二酯酶酶的激活：福司可林激活环腺苷酸酶酶的诱导：苯巴比妥诱导肝微粒体酶酶的复活：碘磷定使磷酰化胆碱酯酶复活药物作用的非受体机制56影响细胞膜的通透性作用于细胞膜上独立的离子通道普鲁卡因酰胺：稳定心肌细胞膜，抑制Na+

、K+

、Ca++的通透性，产生抗心率失常作用；苯妥因钠：稳定大脑细胞膜的通透性，产生抗癫痫作用；表面活性剂和卤素类等：降低细菌的表面张力，增加菌体细胞膜的通透性，发挥抗菌作用。57影响核酸代谢有些药物会影响核酸的代谢（如DNA或RNA的合成），而发挥作用。几乎所有抗癌药某些抗菌药物：环磷酰胺可破坏细胞的DNA58影响活性物质的释放神经递质或自身活性物质在体内的生物合成、储存、释放或消除的任何环节受干扰或阻断，均可产生明显的药理效应麻黄碱：促进肾上腺素的释放溴苄铵：抑制去甲肾上腺素的释放利血平：阻断递质进入囊泡解热镇痛药：抑制前列腺素的释放59

参与或干扰细胞物质代谢过程

维生素、氨基酸、矿物质等：直接参与正常生理、生化过程，使缺乏症得到纠正；磺胺类药物：阻断细菌的叶酸代谢，从而使敏感菌受到抑制。60影响免疫机能左旋咪唑、黄芪多糖有免疫增强作用；地塞米松、环磷酰胺、环孢素、雷公藤苷有免疫抑制作用。61脂溶性：液体石蜡（润便）渗透压：甘露醇（脱水、导泻）吸附力：药用碳（止泄）pH：抗酸药（中和胃酸，治疗消化道溃疡）螯合作用：解除重金属中毒改变理化环境62第二节药代动力学

一、

药物的转运二、药物的体内过程三、血浆药物浓度与半衰期63药代动力学

Pharmacokinetics研究机体对药物处置过程的科学，即研究药物在机体内吸收、分布、转化、代谢和排泄等过程中药物效应及血药浓度随时间变化的规律。药物在体内的吸收、分布、转化、代谢和排泄统称为药物的体内过程。64

给药途径口服、注射

储存部位游离结合

作用部位结合游离游离型药物结合型药物血浆排泄生物转化代谢产物图3－1药物体内过程示意图65一、药物的转运

药物从给药部位进入血液，从血液分布到各组织，以及自体内排泄，都要通过机体的生物膜，这一过程称为药物的跨膜转运，简称转运。换言之药物在体内的吸收、分布、排泄过程叫做药物的转运。66药物的转运形式被动转运主动转运易化扩散胞饮胞吐/吞噬作用67被动转运

Passivetransport药物由高浓度一侧转运到低浓度一侧的过程。影响因素：药物的理化性质，如分子的大小、脂溶性、极性等。形式：简单扩散滤过68简单扩散

Simplediffusion又称被动扩散，大部分药物转运的方式特点：顺浓度梯度，不消耗能量；没有饱和现象决定因素：膜两侧的浓度梯度；药物的脂溶性（解离度）酸性药物（水杨酸盐、青霉素、磺胺类）：碱性体液中浓度高碱性药物（吩噻嗪类、赛拉嗪、红霉素、土霉素）：酸性体液中浓度高69

滤过

Filtration药物通过亲水孔道的转运。在流体静压或渗透压的影响下，许多小分子、水溶性的极性物质或非极性物质，通过生物膜的膜孔而扩散。70主动转运

Activetransport一种载体介导的逆浓度或逆电化学梯度的转运过程特点：载体参与、逆浓度或电化学梯度、选择性、饱和性、消耗能量例子：强酸、强碱或大多数药物的代谢产物转运到尿液或胆汁；中枢神经脉络丛排除青霉素；无机离子如Na+、K+、Cl-的转运；青霉素、头孢菌素、丙磺舒等从肾脏的排泄等71易化扩散Facilitateddiffusion又称促进扩散，是靠载体顺浓度梯度跨膜转运的方式。特点：载体参与、顺浓度梯度、饱和性、不消耗能量例子：氨基酸（如L-多巴）、葡萄糖进入红细胞、VB12从肠道吸收图3－4

易化扩散示意图72胞饮/吞噬作用

Pinocytosis

/Phagocytosis细胞膜通过主动变型，将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的过程，称为胞饮胞吐（Pinocytosisandexocytosis）。细胞膜摄入固体颗粒的过程，称为吞噬作用（Phagocytosis）。例子：蛋白质、破伤风毒素、肉毒毒素、抗原、脂溶性维生素等73离子对转运（ionpairtransport)某些高度亲水性的药物，在胃肠道与某些内源性化合物结合，如与有机阴离子黏蛋白结合，形成中性离子对复合物，既有亲脂性，又有水溶性，可通过被动扩散穿过脂质膜，这种方式成为离子对转运。例子：磺胺类和某些季铵盐化合物74药物的体内过程：吸收、分布、生物转化和排泄吸收、分布----机体对药物的处置（disposition)生物转化和排泄----消除(elimination)二、药物的体内过程76吸收

Absorption概念：药物从用药部位进入血液循环的过程。药物的分子量越小，脂溶性越大或非解离型的比值越大，越易吸收。除静脉注射直接进入循环外，药物吸收的快慢、多少与给药途径、剂型、药物的理化性质和吸收环境有关。77常用给药途径内服给药注射给药呼吸道给药皮肤给药78内服给药药物→胃肠→毛细血管→门静脉→肝→体循环→分布

↘

淋巴管79影响药物吸收的因素（1）剂型控制吸收速率，同一药物不同剂型吸收速度如下：溶液剂＞散剂＞片剂、丸剂、胶囊剂；注射剂（水针剂）＞混悬剂＞油剂80(2)排空率影响药物进入小肠的快慢。马排空时间短牛无排空影响药物吸收的因素81（3）pH酸性药在胃中（酸性），不解离，吸收多；在肠道（碱性），解离多，吸收少碱性药在胃中，解离多，吸收少在肠道中，解离少，吸收多非解离型药物具有脂溶性，容易通过生物膜影响药物吸收的因素82反刍动物酸性药，胃吸收多；碱性药，肠吸收多。反刍动物胃内容物影响吸收。通常，药物以肠吸收为主，它的吸收面积更大。83（4）胃肠内容物的充盈度：少，吸收好（5）药物的相互作用：Ca2+、Mg2+、Fe2+、Zn2+可与四环素类、氟喹诺酮类发生螯合作用。（6）首过效应或首过消除：内服药物从胃肠道吸收经门静脉系统进入肝脏，在肝药酶和胃肠道上皮酶的联合作用下进行首次代谢，使进入全身循环的药量减少的现象。治疗全身性疾病，首过效应强的药物不宜内服给药。影响药物吸收的因素84

静脉注射肌内注射皮下注射腹腔注射

2、注射给药直肠注射乳管内注入结膜下腔注射硬膜外注射85注射给药的特点优点：药物吸收快、血药浓度升高迅速、进入体内的药量准确；缺点：组织损伤、疼痛、潜在并发症、不良反应出现迅速，处理相对困难；适用：需要药物迅速发生作用，因各种原因不能经口服药的病人。86静脉注射无吸收过程病情急重多采用静脉滴注立即可产生药效，并可以控制用药剂量肌肉注射和皮下注射约30min内达到峰值，吸收速率取决于注射部位的血管分布状态。87腹腔注射仔猪补液用直肠给药无首过效应，但吸收不规则88图3－7

给药方式与血药浓度的关系8989

时间

血浆药物浓度(mg/L)

口服

静脉注射

一次给药90气体或挥发性液体麻醉药、其他气雾剂型药物。优点：吸收快，无首过效应，治疗呼吸道感染效果好。缺点：用药剂量难掌握，给药方法比较复杂。3.呼吸道给药91浇淋剂或透皮剂，是经过皮肤吸收的一种剂型。以二甲基亚砜、氮酮为基质促进药物的吸收。药物必须是脂溶性，因需要被动扩散吸收。药物浓度高，则吸收多。浇淋剂生物学利用度不足20%。4.皮肤给药92分布Distribution是指药物从全身循环转运到各器官、组织的过程。药物分布多呈不均匀性，而且经常处于动态平衡，各器官、组织的浓度与血浆浓度一般呈平行关系。药物分布有选择性，且分布与作用不一定平行。

93

（1）药物的理化性质：如脂溶性、pKa、分子量（2）血液和组织间的浓度梯度：药物被动扩散多（3）组织血流量：大，浓度高，如肝、肾、肺（4）药物对组织的亲和力：碘在甲状腺、硫喷妥钠在脂肪，四环素与Ca2+络合在骨组织pKa当药物50%解离时的pH值。影响分布的因素94

药物与血浆蛋白结合药物进入血浆中有一部分与血浆蛋白结合，称结合型药物；有一部分则保持游离状态，称游离型药物。血浆蛋白

游离型药物发挥作用，结合型药物暂时失去药理作用。结合型不易通过血管壁。药物的储存形式，延长半衰期。药物与血浆蛋白的结合是可逆的，游离型与结合型药物经常处于动态平衡。95

饱和性：药物与血浆蛋白结合有一定的限量，剂量过大超过饱和时，游离型药物大量增加，可引起中毒。竞争性抑制现象：同时使用两种对血浆蛋白均有较高亲和力的药物，如抗凝药双香豆素与保泰松合用，产生出血不止。96组织屏障血脑屏障：毛细血管壁+神经胶质细胞，脉络丛

（血浆与脑细胞），（血浆与脑脊液）巴比妥类、氯丙嗪类易通过与血浆蛋白结合的药物不能通过胎盘屏障：胎盘绒毛血流与子宫血窦间屏障。麻醉药、士的宁、拟胆碱药、抗胆碱药易通过97药物残留

由于药物分布和储存于脂肪、肝、肾、肌肉和骨骼等组织，这些组织常作为药物残留的检测材料。98（三）生物转化概念：药物在体内经化学变化生成代谢产物的过程。转化部位主要在肝脏血浆、肾、肺、脑、皮肤、胃肠粘膜和胃肠道微生物也能进行部分药物的生物转化。99转化方式（过程）：分两步进行第一步包括氧化、还原、水解反应，第二步为结合反应（葡萄糖醛酸、醋酸、硫酸、氨基酸）；解毒作用。各种药物在体内的生物转化过程不尽相同有的只经第一步或第二步反应有的则有多种反应还有一些药物大部分或全部不经过生物转化而以原形药物从体内排出体外。100结果1.活化由无活性药物变为活性药物，或活性较低变为活性较强药物。如：百浪多息→氨苯磺胺；乌洛托品→甲醛和氨；水合氯醛→三氯乙醇。2.灭活由活性药物转化为无活性药物。大多数药物经转化后药理活性降低或消失。101结果3.生物毒性作用少数药物经过第一步转化后，能生成有高度反应性的中间体，使毒性增强，甚至产生“三致”作用和细胞坏死等作用。如：苯并芘→环氧化物有很强的致癌作用102药酶：参与药物生物转化的酶肝微粒体酶系（药酶）

催化氧化、还原、水解和结合反应。

细胞色素P-450氧化酶系，有200种酶，在肝脏中活性最强。非微粒体酶系

醇、醛的氧化；酮的还原；酯和酰的水解；胃肠道微生物菌群介导水解和还原反应。103药酶的诱导和抑制药酶兴奋剂：有些药物能增强药酶的活性，促进药物的转化，使其药理效应下降。如苯巴比妥、安定、苯妥因、水合氯醛、氨基比林、保泰松、苯海拉明等。酶的诱导使药物本身或其他药物的代谢速率提高，使药理效应减弱，易产生耐受性。104药酶抑制剂：能抑制药酶活性或酶的合成减少，从而使药物本身或其他药物的作用增强或时间延长的药物。如：氯霉素、有机磷杀虫剂、乙酰苯胺、对氨基水杨酸、异烟肼等。临床上同时使用两种药物时，应该注意对酶的影响。如氯霉素可使戊巴比妥的代谢减慢，血中浓度升高，麻醉时间延长。药酶的诱导和抑制105注意肝功能不全时，药酶生成不足或活性降低，药物转化阻碍。药酶有种属差异，如家禽无氧化酶，用巴比妥麻醉时间持久。106（四）排泄概念：是指药物的代谢产物或原形通过各种途径从体内排出的过程。方式：药物的消除包括生物转化和排泄。极性药物和低脂溶性药物主要以排泄消除。器官：最重要的排泄器官是肾脏。有些由胆汁排出。1071、肾排泄是极性高的代谢物或原形药的主要排泄途径。（1）竞争性抑制：青霉素与丙磺舒(同一载体)（2）利用重吸收原理解毒急救或增强药效，通过调节尿液pH进行。如酸性药物在碱性尿液中高度解离、重吸收少，排泄快。（3）泌尿道治疗或降低毒副作用。如青、链霉素以原形从尿液排出。用磺胺药须配合碳酸氢钠。1082、胆汁排泄分子量300以上并有极性基团的药物主要从肝进入胆汁排泄。（与葡萄糖醛酸结合）肝肠循环：药物经血液循环到达肝胆管进入肠道，具有脂溶性药物被重吸收进入血液再循环的过程。109存在肝肠循环的药物，作用持久，半衰期延长。临床应用要注意减量。如己烯雌酚、消炎痛、红霉素、吗啡等。肝肠循环的代谢物仍由尿排出。1103、乳腺排泄大部分药物可以通过乳汁排泄，一般为被动扩散机制。碱性药物在乳中的浓度高于血浆，如红霉素、TMP、阿托品、吗啡。临床利用过奶防治幼畜胃肠道疾病，也要注意防止中毒。奶牛用抗生素后要遵循弃奶期。1114、其他排泄途径肺排泄，如乙醇唾液、汗腺、卵巢也排泄一些药物112三、药动学的基本概念药物代谢动力学：是研究药物在体内的浓度随时间发生变化的规律的一门学科。血药浓度与药时曲线速率过程房室模型1131、血药浓度药物的血中浓度通常是指血浆中的浓度。因为大多数药物的药效强度与血浆药物浓度是平行一致的，因此，血浆药物浓度常常是反映作用部位药物浓度的可靠指标，也是药效强度的指标。血药浓度随时间发生变化，常以血药浓度来研究药物在体内的变化规律。1142、血药浓度与药物效应生物相利用度：代表作用部位达到的药物浓度。一种药物以相同剂量给予不同家畜时，常可观察到药效的强度和维持时间有很大的差别。说明不同种属动物对药物在体内的处置过程存在差异。血药浓度与药物效应的关系比剂量与效应的关系更为密切。1153、血药浓度—时间曲线药物在血浆中的浓度是随时间而变化的，血药浓度随时间而变化的规律，可用时效或时量曲线来表示。如以横坐标代表时间，以纵坐标代表血药浓度或药效，就可绘出一条时效/时量曲线。从曲线可定量地分析药物在体内的动态变化与药物效应的关系。

116血药浓度—时间曲线一般将非静注药分为三个期：（1）潜伏期：反映药物的吸收、分布过程。静脉注射给药无潜伏期。（2）持续期：指药物维持有效浓度的时间。（3）残留期：体内药物已降到有效浓度以下，但尚未完全从体内消除。117118血药浓度—时间曲线持续期和残留期的长短均与消除速率有关残留期长反映药物在体内有较多的贮存，要注意反复用药可引起蓄积作用或中毒，另一方面在食品动物要确定较长的休药期。残留长，休药期也长。血药浓度—时间曲线峰浓度（Cmax）：药物在体内吸收达到最高浓度称之为峰浓度。吸收等于消除，达到暂时的平衡。峰时（tmax）：药物达到峰浓度所需要的时间。120（二）速率过程根据药物转运与药量或浓度之间的关系，可将药物在体内的速率过程分为一级、零级和米—曼氏速率过程121（1）一级速率过程指药物在体内的转运或消除速率与药量或浓度的一次方成正比，即单位时间内按恒定的比例转运或消除。122（2）零级速率过程指体内的药物的转运或消除与浓度或药量的零次方成正比，即转运速率是恒定的。是载体转运的特点，即当药物剂量过大时，即出现饱和限速，而成为零级动力学过程。123（3）米—曼氏速率过程指一级速率与零级速率过程相互转变的一种速率过程，在高浓度时为零级速率过程，在低浓度时为一级速率过程。有些药物以酶催化进行生物转化或以载体转运方式进行转运，当药物剂量过大时即可出现饱和现象，此时药物浓度变化速率达到恒定，类似酶动力学的米—曼氏过程。124（三）房室模型为定量分析药物在体内的动力学变化，将机体概念化为一个系统，系统内部根据药物转运和分布的特点分为若干房室。将具有相同或相似速率过程的部位，视为一个房室。一般分为一室、二室、三室模型。125房室模型一室模型：单次静注的血药浓度与时间数据在半对数座标纸上作图为一直线。二室模型：药物以较快速率分布的称为中央室，以较慢速率分布的称为周边室，大多数药物在体内的转运和分布的动力学特征符合此模型。三室模型：少数药物以更缓慢的速率从中央室分布到周边室，或与某组织结合的很牢固，此时药时曲线呈三相指数衰减，称三室模型。126药动学主要参数及其意义1、消除半衰期（Eliminationhalflife，t1/2)指体内药物浓度或药量下降一半所需要的时间，用t1/2β或t1/2Ke表示。常用单剂量静脉注射给药测定药物半衰期意义：（1）是制定给药间隔时间的重要依据（2）是预测稳态浓度时间和消除时间的主要参数。

1272、药时曲线下面积（AUC）

（Areaundertheconcentration-timeCurve）反映到达全身循环的药物总量。大多数药物AUC和剂量成正比；AUC常用作计算生物学利用度和其他参数的基础参数。1283、表观分布容积（Vd）

Apparentvolumeofdistribution它是假想药物浓度均匀分布于各种组织体液，且与血药浓度相同，在这个假想的条件下，药物分布所需的体积称为Vd。Vd并不代表真正的容积，只用于推测药物在体内分布范围的广泛程度或药物与组织中生物高分子的结合程度，它与血药浓度有关。1293、表观分布容积（Vd）

Apparentvolumeofdistribution血药浓度越高，Vd越小，反之，Vd越大。药物在体内均匀分布，则Vd约为0.8～1.0L/kg。一般来说，Vd值小的药物毒性小，治疗剂量大，Vd值大的药物毒性大，治疗剂量小。1304、体清除率（CιB)

（Bodyclearance）指在单位时间内机体通过各种消除过程消除药物的血浆容积。具有相同消除率的药物，Vd越小，t1/2β越短。1315、峰浓度

（Peakconcentration,Cmax)药物在体内吸收达到的最高浓度。峰时（Peaktime,tmax):药物达到峰浓度所需要的时间1326、生物利用度(Bioavailability)指药物制剂被机体吸收利用的程度，即药物以一定剂型从给药部位吸收进入全身循环的速率和程度。它是由静注给药和同一药物在血管外给药（如肌注、内服）所测得的AUC比值。绝对生物利用度：内服AUC/静注AUC相对生物利用度：内服AUC/标准AUC133生物利用度它能反映药厂制剂质量的优劣。首过效应强的药物生物学利用度低。生物学利用度超过100%，则该药物可能存在肝肠循环。

生物利用度

=

×

100%给药量实际吸收量134药物残留的概念1、药物残留或化学物质残留(Drugorchemicalresidue)：给动物应用药物或化学物质后，药物或化学物质的原形及其代谢物蓄积或贮存在动物的细胞、组织、器官内，这些物质即为残留。135药物残留的概念2、日许量（Acceptabledailyintake,ADI)3、允许残留量或最大残留限量（Tolerancelevel）：是指允许在食品表面或内部残留药物或化学物质的最高量（或浓度）。药物残留的概念3、休药期(Withdrawaltime)、廓清期（Clearanceperiod)、消除期(Depletionperiod）指畜禽停止给药到许可屠宰或它们的产品（乳蛋）许可上市的间隔时间。休药期随动物种属、药物种类、制剂形式、用药剂量及给药途径等不同而不同。137第三节

影响药物作用的因素及合理用药药物方面动物方面饲养管理和环境因素138一、药物方面的因素首过效应生物利用度（一）剂量：量效关系（二）剂型：注射剂＞混悬剂＞油剂；

溶液剂＞乳化剂＞片剂、丸剂药物方面的因素140（三）给药方案(Drugregimen)

给药剂量

给药途径

时间间隔

疗程药物方面的因素1、给药剂量药物的常用量要求在安全范围内。它影响生物利用度和药效出现的快慢。如：人工盐小剂量健胃、大剂量泻下。

碘酊低浓度杀菌（2%），高浓度刺激（10%）。

巴比妥类药物小剂量产生催眠作用，随着剂量增加可表现出镇静、抗惊厥和麻醉作用。药物方面的因素1422、给药途径同一药物不同的给药途径，可以影响药物吸收的速度和利用程度，可以影响药效出现时间和维持时间，甚至可以引起药物性质的改变。肾上腺素内服无效，必须注射给药。链霉素内服很难吸收，全身治疗必须注射给药。

硫酸镁内服泻下，静脉注射有镇静和抗惊厥作用。首过效应强的药物全身用药时应选择肠外途径给药1443、时间间隔根据半衰期和消除速率来确定。大多数药物治疗疾病时必须重复给药以维持药物在血液中的最低有效浓度。1454、疗程为了达到治疗目的，大多数药物必须按一定的剂量和时间间隔反复用药一段时间，这段时间称疗程。如抗生素2-3天为一个疗程；磺胺类3-5天为一个疗程。（四）联合用药及药物相互作用联合用药是指同一时间或短期内先后应用两种以上的药物。目的是提高疗效或减轻药物的不良反应。药物相互作用是指某一种药物的作用由于其他药物的存在而受到干扰，使该药的药理作用发生变化。1461471、药效学的相互作用（1）协同作用：两药合用的效应大于单药效应的代数和，即1+1＞2（2）相加作用：两药合用的效应等于它们分别作用的代数和，即1+1=2（3）拮抗作用：两药合用的效应小于它们分别作用的总和，即1+1＜2或1+1=01482、药动学的相互作用：吸收、分布、生物转化、排泄的影响因素。3、体外的相互作用配伍禁忌：两种以上药物混合使用或药物制成制剂时，可能发生体外的相互作用，出现使药物中和、水解、破坏失效等理化反应，这时可能发生混沌、沉淀、产生气体及变色等外观异常的现象。临床上在混合使用两种以上药物时一定要慎重。149配伍禁忌（1）药理性（疗效性）配伍禁忌：药理作用互相抵消或毒性增强。咖啡因与中枢抑制药氯丙嗪。（2）物理性配伍禁忌：析出、分离、潮解、熔化。樟脑酊与水；抗生素与活性炭等。（3）化学性配伍禁忌：沉淀、变色、液化、产气、爆炸、燃烧。葡萄糖与氨苄西林；碳酸钙与四环素；碘酊与红汞。150151二、动物方面的因素1、种属差异：动物的种类不同，对药物的敏感性不同。吗啡对猫、马、虎兴奋，对人、犬、小鼠抑制。2、生理因素：不同年龄、性别、怀孕或哺乳期动物对同一药物的反应往往有一定差异。拟胆碱药、泻药等不能用于怀孕动物。1521533、病理状态：各种病理因素都能改变药物在健康机体的正常转运与转化，影响血药浓度，影响疗效。某些药物对病理状态下的机体起作用，如解热药、尼可刹米、洋地黄。（1）病理情况下对药物较为敏感，如洋地黄（2）瘦弱、营养不良的动物对同样剂量的药物比较敏感（3）肝功能障碍、肾功能不全易出问题1544、个体差异：高敏性：同种动物群体中的少数个体对药物特别敏感。耐受性：另有少数个体对药物特别不敏感。特异质：个别动物出现变态反应，如个别马、犬对青霉素的过敏反应。三、饲养管理和环境因素1、患畜的饲养管理合理的饲料管理是预防疾病、保障畜群健康的基本条件，对患病畜禽，在喂饲饮水、栏舍卫生、安静方面应加以护理。1552、环境的应激反应环境温度、光照的改变、音响和空气污染的刺激、饲料的转换、饲养密度的增加、管理制度的更改及动物迁移、长途运输都可导致环境应激，影响药物疗效。1563、病原菌的耐药性病原菌与化疗药多次长期反复接触过程中形成的对药物的敏感性逐渐降低，甚至消失的现象。157158四、合理用药原则1、正确诊断2、用药要有明确指征不能滥用抗菌药物3、了解所用药物在靶动物的药动学知识4、预期药物的疗效和不良反应5、避免使用多种药物和固定剂量的联合用药6、正确处理对因治疗和对症治疗的关系7、避免动物源食品中的兽药残留159第四节兽药管理行政管理机构：中国兽药监察所负责全国的兽药质量监督、检验工作。是全国兽药监察业务技术指导中心，全国兽药检验的最高技术仲裁单位。各省、自治区、直辖市设立相应的兽药药政部门和兽药监察所分别从事辖区内的兽药管理工作和兽药质量监督、检验工作。160法律法规兽药国家标准：《中华人民共和国兽药典》是我国兽药的国家标准，是国家对兽药质量规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定技术依据。161《中国兽药典》（1990，2000年版），分一部、二部：一部收载：化学药品、抗生素、生化制品及各类制剂二部收载：中药材和成方制剂2005，2010年版分一部、二、三部：一部收载：化学药品、抗生素及各类制剂二部收载：中药材和成方制剂三部收载：生物制品162兽药GXP管理1.GMP(