脑影像暴露基因组学

摘要人类行为和疾病症状的多样性与人脑结构与功能的个体差异有关，但个体差异的形成机制尚不清楚。本文提出了一个新的研究方向——脑影像暴露基因组学（NIMEG），系统介绍了NIMEG的概念与内涵、研究内容与方法、面临机遇与挑战及研究科学与临床意义。NIMEG研究将有助于认识人类行为个体差异的形成原因及神经精神疾病的发病机制，进而促进神经精神疾病的预防、诊断及治疗。人脑是感觉、运动、语言、认知、情绪的处理中心，正常人脑对这些信息处理能力的个体差异造成了人类行为表现的多样性。神经精神疾病患者是整个人类群体的一部分，其表现出的不同形式的行为异常是由于不同疾病损害了不同的人脑结构与功能导致了不同的人脑处理能力异常。由于人脑的各种处理能力取决于人脑的结构与功能，因此，明确人脑结构与功能个体差异形成的原因不仅有助于理解人类行为表现多样性的机制，也有助于揭示神经精神疾病的发病机制。人脑结构与功能的个体差异是由大量的遗传变异、各种各样的环境暴露以及十分复杂的遗传遗传、环境环境及遗传环境的交互效应共同作用的结果。由于单个遗传变异、环境暴露或交互作用对人脑影响的效应微弱，因此需要非常大的样本量才能发现可靠的效应。以MRI为代表的神经影像技术已成为在体评估人脑结构与功能的重要工具，研究脑影像表型的个体差异是目前研究人脑结构与功能个体差异的主要方法。随着中国人影像遗传学研究（Chinese

imaginggenetics，CHIMGEN）和英国生物样本库（UnitedKingdombiobank，UKBB）等同时采集遗传、环境、影像及行为的大数据的出现，使得从整个基因组和暴露组中识别影响人脑结构与功能的遗传因素、环境因素及其交互作用成为可能。在此背景下，本文提出了脑影像暴露基因组学（neuroimagingexposogenomics，NIMEG）的概念，以推动从基因组和暴露组广度研究人脑结构与功能个体差异形成的原因。本文将从NIMEG的概念与内涵、研究内容与方法、面临机遇与挑战及科学与临床意义4个方面进行介绍。一、NIMEG的概念NIMEG是指基于多维度的大样本数据在基因组和环境暴露组广度系统研究遗传因素、环境因素及其交互作用如何影响神经影像所刻画的人脑结构与功能的一门新兴交叉科学。应该从以下4个方面理解NIMEG概念的内涵：1.多维度大样本数据：NIMEG强调在多维度大样本数据中进行研究，笔者建议样本量至少在10000例。多维度数据应该包含脑影像数据、基因组数据和环境暴露组数据。脑影像数据是指利用各种神经影像技术获得的能够反映人脑结构、功能、连接或网络特性的脑影像表型数据。例如，基于结构MRI提取的体积、厚度、表面积，基于功能MRI提取的激活、自发活动、功能连接以及基于扩散MRI提取的脑白质完整性、解剖连接等。基因组数据是指利用基因芯片技术、外显子测序技术及全基因组测序技术获得的包含整个人类基因组信息的遗传数据。暴露组是指生命全周期中所有环境暴露的总和，分为一般外部环境暴露、特殊外部环境暴露和内部环境暴露。一般外部环境暴露是指个体生活区域内气候、空气污染等物理环境因素和人口密度、经济等社会经济因素；特殊外部环境暴露是指个体的饮食、吸烟、饮酒等生活方式以及心理创伤等心理社会因素；内部环境暴露是指人体内在的环境或过程，包括代谢、肠道菌群等。2.基因组和暴露组广度研究：虽然遗传影像关联研究已经由候选基因分析阶段（只研究单个遗传变异）发展到基因组广度关联研究阶段（同时分析数百万个遗传变异），但是环境影像关联研究尚停留在候选暴露分析阶段。因此，NIMEG强调应该在基因组广度和暴露组广度研究遗传和环境因素对神经影像表型的影响，以最大限度地减少人为选择部分感兴趣指标进行研究所带来的选择性偏差。3.系统研究主效应和交互效应：NIMEG强调系统研究遗传和环境因素的主效应及其交互效应。由于遗传、环境、遗传遗传、环境环境及遗传环境交互作用5个方面涵盖了造成人脑结构与功能个体差的所有原因，从这5个方面系统研究可以更加全面地认识人脑结构与功能个体差异的形成原因。4.多学科合作：NIMEG至少涉及影像医学、分子遗传学、流行病学、神经科学、神经病学、生物信息学、环境科学、计算机学及生物医学工程等多个学科门类。只有这些学科的研究人员密切合作、协同发力，才能推动NIMEG的快速发展。二、NIMEG研究内容与方法NIMEG主要研究内容包括：（1）人脑影像表型的基因组广度关联研究（genomewideassociationstudy，GWAS）；（2）人脑影像表型的环境暴露组广度关联研究；（3）人脑影像表型的基因组广度遗传遗传交互作用研究；（4）人脑影像表型的暴露组广度环境环境交互作用研究；（5）人脑影像表型的基因组暴露组广度遗传环境交互作用研究。1.人脑影像表型的GWAS：在NIMEG主要研究内容中，人脑影像表型GWAS的方法最为成熟，已经建立了较为公认的分析处理流程。基于大样本神经影像遗传学数据，研究者已经对数千个神经影像表型进行了GWAS分析，发现了很多影响人脑结构与功能的遗传变异，极大丰富了对人脑结构与功能遗传机制的认识。例如，既往研究发现，与离子存储与运输有关的基因影响皮层下核团的磁敏感性，与细胞外基质和表皮生长因子有关的基因影响脑白质的完整性，与轴突发育有关的基因影响桥脑交叉纤维结构。2.人脑影像表型的环境暴露组广度关联研究：虽然人们发现了空气污染与局部脑区的皮层厚度有关、铅暴露与皮层表面积有关、绿色空间暴露与前额叶皮层活动有关、社会经济状态与脑表面积有关、城市生活与局部脑激活有关等，但这些研究都不是真正意义的暴露组广度关联研究。暴露组广度研究的关键是要体现出影像指标和环境暴露的多维度性以及环境暴露的时间动态性。尽管环境暴露的多维度性仍表现不足，最近一项研究分析了由4种环境因素构建的城市化分数对人脑结构与功能的影响，不仅发现平均城市化分数对神经影像表型存在影响，还发现了人脑结构与功能对城市化暴露最敏感的年龄窗。3.人脑影像表型的遗传与环境交互作用研究：针对疾病等性状，研究者已经开发了贝叶斯高阶交互工具包等软件用于研究基因组广度的遗传遗传交互作用，删除/替换/添加算法等软件用于研究多个环境因素之间的交互作用，结构线性混合模型等软件用于研究基因组广度的遗传环境交互作用。但是，目前尚无针对暴露组广度环境环境交互作用及基因组暴露组广度遗传环境交互作用研究而设计的分析软件。现有的交互作用分析软件是否适用于脑影像表型也不清楚。为此，研究者需要开发针对脑影像表型交互作用的分析软件，并将其用于人脑影像表型的基因组广度遗传遗传交互作用研究、暴露组广度环境环境交互作用研究及基因组暴露组广度遗传环境交互作用研究。三、NIMEG面临的机遇与挑战1.机遇：除了人脑影像表型的GWAS取得较大进展以外，NIMEG其他研究方向仍然处于尚待开展状态。然而，这些未知领域的探索需要具备必要的研究条件，其中多维度大数据就是最重要的限制条件。近年来，以CHIMGEN和UKBB为代表的同时包含神经影像、基因组及环境暴露评价的大样本数据的出现，为全面开展NIMEG研究提供了重要机遇。此外，2021年中国脑研究计划已经正式启动，在收集NIMEG研究所需的大数据方面进行了布局，将来将突破因为样本数量和指标维度不足所带来的限制，进而推动NIMEG其他研究方向取得实质性进展。2.挑战：虽然随着多维度大数据的积累使得NIMEG迎来重大发展机遇，但是NIMEG研究仍然面临诸多挑战，主要包括：（1）采集完整的暴露组数据。理论上采集完整的暴露组数据应该包括被试从母亲怀孕到参加试验整个生命周期的各种各样的环境评价数据，而实际上绝大多数研究仅采集了生命周期中某一段时间的少数环境暴露数据。形成这种局面的原因是任何研究也不可能涵盖可能影响人脑结构与功能的所有环境因素以及母亲怀孕以后的每个时间点环境暴露。针对这些问题的解决方案包括纵向评价早期环境暴露，基于卫星图片估算既往的环境暴露等。（2）测量误差、数据缺失与中心间差异。在资源有限的情况下，样本量与指标测量精度相互制约，使得大样本数据由于未选用最佳测量方法而出现指标测量误差较大的问题。通常解决该问题的方法是使用最准确的测量工具采集小部分被试的数据，用于校正这类测量误差。大样本数据可因为各种各样的原因出现数据缺失，建议使用链等式多变量插补等方法插补缺失的数据。此外，多中心数据在中心之间的差异不容忽视，建议使用适宜的工具进行标准化。（3）非欧洲祖先人群的代表性不足。目前，所有GWAS均是基于欧洲祖先人群进行的，由于不同祖先人群在等位基因频率、连锁不平衡结构等方面的异质性，其结果能否外应用于其他祖先人群尚不清楚。虽然最近研究者提出了跨种族GWAS的概念并成功应用到血细胞遗传关联研究中，但尚未应用到研究人脑影像表型。因此，开展非高加索人脑影像表型的GWAS研究以及跨种族GWAS研究是今后重要的方向。（4）统计分析方法。除了GWAS分析比较成熟以外，其他NIMEG研究方法均面临挑战。例如，如何从高度相关的环境暴露变量中找出具有因果效应的环境变量；如何准确识别环境暴露及其相关交互效应的敏感年龄窗以及如何解析各类复杂的交互作用等。因此，不同领域的专家需要密切合作建立合理有效的NIMEG分析方法是该领域取得重要进展的关键。四、脑影像暴露基因组学研究意义明确人脑结构与功能个体差异形成的原因具有重要的科学意义。发现影响人脑结构与功能的遗传与环境因素将为研究人脑工作机制提供新线索、为益智药物及策略研发提供新靶点。此外，发现影响人脑结构与功能的可改进环境因素及其敏感年龄窗将为精准保护儿童脑发育免受不良环境因素影响提供科学依据。明确人脑结构与功能个体差异形成的原因也具有重要的临床意义。NIMEG研究发现的影响人脑结构与功能的遗传因素、环境因素、遗传遗传、环境环境以及遗传环境交互作用有助于脑疾病的预防、诊断与治疗。例如，可以从NIMEG研究发现中筛选出与脑疾病有关的遗传因素、环境因素及其交互作用，再利用孟德尔随机化等方法筛选出风险因素➝脑➝疾病的因果关联通路。就某种脑疾病而言，基于遗传➝影像➝疾病的因果通路可筛选出更可靠的遗传和影像标记物，用于机器学习等模型，可提高对该疾病诊断、治疗及预后的预测效果；基于环境➝影像➝疾病的因果