影像组学在胰腺癌的应用及研究进展

摘要

影像组学是目前胰腺癌影像领域的热点研究方向之一，已逐步应用于胰腺癌的诊断、鉴别诊断、疗效评估及预后预测等方面。但胰腺癌影像组学仍存在数据质量参差不齐、缺乏验证等问题亟待解决。本文就影像组学在胰腺癌中的应用及研究进展展开综述。胰腺癌是一种极为凶险、高度恶性的消化道肿瘤，其发病呈明显年轻化趋势，我国胰腺癌发病率和病死率逐年上升，发病率占我国恶性肿瘤的第6位，死亡率占第9位。影像学检查在胰腺癌的检出、准确诊断、鉴别诊断、评估手术获益、疗效评估及预后预测等多个临床诊疗环节均发挥重要作用，而传统的影像检查只能显示病变和器官简单的特征，如形态、大小、强化方式等，尤其在评估胰腺癌放化疗及新辅助治疗疗效等方面存在一定局限性。影像组学源于计算机辅助诊断（computeraideddiagnosis，CAD），可提取肉眼无法识别的高通量影像特征，将图像转化为具有高分辨率、可发掘的空间数据，并应用自动化数据特征化算法对影像数据进行更深层次的挖掘、预测、分析，从而全面、无创地识别病变异质性，反映病变的生物学行为，进而辅助医师做出最准确的诊断。此外，影像组学可与其他数据（如病理数据、基因数据）联合，从而更好地区分病变表型、预测病变治疗反应及预后。影像组学的流程主要包括收集数据、数据标注、特征提取、算法建模及模型应用5个方面。一、影像组学在胰腺癌诊疗中的应用现状及研究进展1.胰腺癌的诊断及鉴别诊断：早期准确地检出、诊断胰腺癌，避免错过最佳的手术时期，对于胰腺癌患者的预后具有重要的临床意义。纳入了190例胰腺癌及190例胰腺正常患者，训练集（n=255例）中胰腺癌125例，验证集（n=125例）中胰腺癌60例，利用手动三维分割全胰腺组织的CT纹理分析建立的随机森林二元分类的模型在训练集诊断胰腺癌的准确度为99.2%（124/125），验证集中的准确度为100.0%（60/60），基于全胰腺组织的纹理分析可以帮助检出胰腺癌。但需注意的是，该研究中胰腺癌病变直径（4.1±1.7）cm，这部分患者放射科医师一般均较容易诊断，将来仍需进一步尝试将该方法应用于评估小胰腺癌和等密度胰腺癌的检出中，且应与放射科医师检出的准确度进行比较。除了检出胰腺癌，影像组学也可用于准确鉴别胰腺癌与其他易误诊为胰腺癌的疾病，包括胰腺神经内分泌肿瘤、胰腺淋巴瘤和自身免疫性胰腺炎。胰腺癌及胰腺神经内分泌肿瘤是临床上常见的两种胰腺实性占位，其影像学表现有一定程度重叠，而两者的手术指征、方式及预后等存在一定差异，因此在临床决策前无创准确区分两者具有重要的临床意义。大部分研究结果支持影像组学鉴别诊断两者的价值优于常规的临床及影像学特征的结论。的研究共纳入67例不典型胰腺神经内分泌肿瘤及80例胰腺癌患者，结果显示，影像组学联合常规临床影像信息可以很好鉴别两者，其诊断的受试者操作特征（recieveroperatingcharacteristic，ROC）曲线下面积（areaundercurve，AUC）在训练集和验证集中分别为0.96和0.88。需指出的是，上述不同研究中的胰腺神经内分泌肿瘤的入组条件有差异，且均属于回顾性研究，研究的样本量较小，并缺少前瞻性验证。纳入了15例淋巴瘤和30例胰腺癌患者，研究发现CT纹理特征与常规影像学特征病变大小对于两者的鉴别诊断效能相当，AUC分别为0.70、0.82。2019年利用PET-CT的纹理分析鉴别诊断胰腺癌及自身免疫性胰腺炎，发现基于影像组学特征的模型诊断准确性高于临床指标模型，AUC分别为0.93、0.82，而与综合模型相当（AUC为0.92），进一步证明了影像组学在胰腺癌鉴别诊断中的价值。目前尚缺乏鉴别胰腺癌及慢性肿块型胰腺炎及沟槽性胰腺炎等的相关研究，而准确区分胰腺炎性及肿瘤性病变具有重要的临床意义。此外，准确判断淋巴结转移和胰周血管周围的软组织成分，对于胰腺癌的准确分期及指导手术治疗具有重要意义，这部分仍有待进一步的研究探索。2.胰腺癌治疗疗效评估：目前临床上广泛采用肿瘤治疗反应标准（responseevaluationcriteriainsolidtumors，RECIST）评估胰腺癌治疗疗效，但其主要基于病变大小，而胰腺癌经过治疗后，可表现为肿瘤中纤维成分和肿瘤活性成分比例的改变，肿瘤大小无明显变化。准确评估及预测胰腺癌治疗疗效成为临床诊疗路径中的难点之一。影像组学在非小细胞肺癌及结直肠癌治疗后疗效评估中，显示出了良好的预测效果。目前，已有学者将影像组学应用于胰腺癌疗效的评估及预测中，主要包括评估化疗、新辅助治疗和立体定向全身放射治疗后疗效及患者的预后预测。尝试利用影像组学评估胰腺癌新辅助治疗疗效（n=17），结果表明影像组学参数峰度值可以帮助明确患者是否对治疗反应，而传统临床及影像学指标无法评估治疗是否有效。在一项纳入45例新辅助治疗患者的研究中同样证实，影像组学特征可以帮助预测新辅助治疗反应，有意义的影像组学特征是表面体积减去值、GLCMIDM减去值和GLCM对比度（风险比分别为1.077、0.159和0.982，P值分别为0.011、0.005和0.012）。在一项纳入100例接受立体定向全身放射治疗的胰腺癌患者的研究中发现，CT影像组学特征可以帮助识别低风险和高风险患者。上述研究结果均表明影像组学在胰腺癌疗效评估及预测中具有一定的前景，且初步显示对于疗效预测及评估有价值的影像组学特征主要有峰度值、偏度值和熵值。这些特征可以反映肿瘤异质性，但仍需更大样本量的研究进一步证实，且需要进一步寻找稳定性、重复性好的影像组学特征评估疗效。3.胰腺癌预后预测：有学者采用CT的影像组学特征和PET-CT的影像组学特征评估胰腺癌的预后，包括可切除胰腺癌根治性切除术后及不可切除胰腺癌患者的晚期预后。尝试利用PET-CT影像组学特征预测胰腺癌根治性切除术后患者的预后，结果表明更高的熵值（风险比=5.59，P=0.028）是不良预后的独立危险因素，而传统的影像学指标（风险比=0.98，P=0.875）不能用于预测胰腺癌患者的预后。在纳入30例胰腺癌的研究中发现，非相似性和归一化逆差与总生存时间具有相关性。其他多个研究结果也均证实，术前病变的CT影像组学特征与根治性切除术后胰腺癌的预后之间具有相关性。其中样本量最大的一项关于胰腺癌根治性切除术后预后的研究中纳入了161例患者，按照Cox回归分析建立两个生存模型，模型一主要依据CA199的水平和术前病变的影像组学特征，模型二则主要依据CA199水平、术前病变的影像组学特征和Brennan评分（病理成分评估），最终两个模型的C-index分别为0.69和0.74。有学者尝试利用影像组学评估局部晚期不可切除胰腺癌患者的预后，利用CT纹理特征预测不可切除胰腺癌化疗后的预后（n=41），结果表明，CT纹理特征与无进展生存时间和总生存时间相关，且纹理特征与治疗前的纹理特征集与病变大小联合可较好预测患者的预后。虽然大多数研究均表明术前影像组学特征可以用于预测胰腺癌患者预后，但报道，胰腺癌（n=99）的所有CT纹理特征与胰腺癌的无进展生存时间均无相关，而传统的影像学特征即门静脉期更低的CT值提示胰腺癌侵袭性更强，级别更高，淋巴结转移风险更大，预后更差。总之，目前多数研究均表明了影像组学在胰腺癌预后预测中的价值，包括胰腺癌术后预后及不可切除胰腺癌预后的预测，但不同研究结果之间仍存在一定差异，影像组学对于胰腺癌预后的价值仍有待更大样本量的研究证实。4.胰腺癌影像基因组学：微观的基因、蛋白质模式改变以及分子改变都会在肿瘤宏观影像学特征上表现出来，影像与基因之间存在着密切关系。目前，影像基因组学在肺癌、乳腺癌及脑肿瘤等的基因表型研究较多，也初步应用于胰腺癌的研究中。纳入35例胰腺癌患者，利用术前CT影像组学特征可以预测手术病理标本SMAD4基因的表达，此外CT影像组学特征与肿瘤的间质含量相关（R2=0.731），而SMAD4基因的表达和肿瘤间质与肿瘤的预后和治疗反应有一定关联。影像组学可以无创预测胰腺癌的基因表型，可视化肿瘤微环境，为胰腺癌临床个体化治疗带来了曙光，但这部分仍属于起步阶段，仍有待进一步深入分析研究。5.其他：入组117例胰腺癌术后患者，利用术前门静脉期的CT影像组学特征预测术后胰瘘风险，结果表明基于术前门静脉期的影像组学特征构建的模型预测胰瘘的准确度在训练集和验证集中分别为0.825和0.761，两者均显著高于临床常用的胰瘘风险评分。笔者认为该研究结果有望进一步应用于临床中，提高术后胰瘘预测的准确性。除此之外，常规形态学影像特征无法准确鉴别胰腺癌术后术区软组织成分是术后反应还是肿瘤复发，笔者认为影像组学有望解决这一难题。二、挑战1.数据数量和质量问题：前期影像组学研究的样本量普遍较小，多数研究样本量不超过100例，数据质量也存在较大的差异。多中心联合数据库的建立与分享及云数据可为影像组学研究提供充足优质的数据资源。2.图像分割方法：胰腺癌具有浸润性生长的特点，肿瘤边界欠清，准确分割病变难度较大，目前仍多采用手动或半自动的分割方法。深度学习无需对病变的标注，但对样本量要求高，随着数据资源的累积，有望解决胰腺图像分割的问题。此外，目前图像分割仍局限于肿瘤本身，忽略了瘤周环境、术后术区组织等对预后的影响，如何多角度、全面利用影像数据提供更多信息仍有待进一步探索。3.特征稳定性、可重复性和冗余：多种参数包括不同设备、不同参数设置、层厚、重建方法等均会对影像组学特征产生影响。此外，影像组学可获得海量的特征，如何从海量的特征中识别出辨识度高、独立性强、稳定性及可重复性高的特征仍需大量的工作。4.影像组学的进一步实际临床应用：虽然，影像组学广泛应用于不同系统的研究中，但如何将其应用于临床、切实解决临床需求并改善患者的预后仍长路漫漫。三、总结和展望影