顽固高血压课件

顽固性高血压12顽固性高血压还是叫难治性高血压定义：Resistant,ordifficlulttotreatTreatresistant治疗顽固的高血压AmericanHeartAssociation(AHA)definedresistanthypertensionina2008scientificstatement.5AHA顽固性高血压定义：顺应服用3类不同降压药，包括一个利尿剂，最大耐受量，血压仍不达标。3类治疗顽固的高血压-apparenttreatmentresistanthypertension

(aTRH)hasbeenusedintheliteraturetoencompasspatientswithBP≥140/90mmHgwhotake≥3antihypertensivemedications,包括白大衣高血压，以及降压药依从性不太好的高血压患者

12

and

13

Lastly,theterm

refractoryhypertension

mayrefertopatientswhoseBPremainsuncontrolledafter≥3visitstoahypertensionclinicover6months.

144剂量？服药时间？糖尿病患者，慢性肾病患者达标一样（2014，JNC-8）5询证医学验证的降压药用量(jnc8)

开始日剂量,mgRCT靶剂量,mg每日次数ACEI：卡托普利50150-2002

依那普利5201-2

捷赐瑞10401ARB：

依普沙坦

400600-8001-2

坎地沙坦412-321

洛沙坦501001-2

缬沙坦40-80160-3201

厄贝沙坦753001β阻滞剂：阿替洛尔25-501001（12.5mgbid，依据心率调整药量，心率55-70次/分）

倍他乐克50100-2001-2

CCB：氨氯地平2.5101

地尔硫卓缓释120-1803601

尼群地平10201-2噻嗪类：苯氟噻嗪5101

氯噻酮12.512.5-251

氢氯噻嗪

12.5-2525-100a1-2

吲哚帕胺1.251.25-2.51

中国不能完全按指南，最大保护国人，降压，价格(efficiency)6Dateofdownload:7/14/2014From:ResistantHypertension:

AReviewofDiagnosisandManagementJAMA.2014;311(21):2216-2224.doi:10.1001/jama.2014.5180First-Line3-DrugTreatmentWithDiureticTherapyforResistantHypertensionFigureLegend:7Dateofdownload:7/14/2014From:ResistantHypertension:

AReviewofDiagnosisandManagementJAMA.2014;311(21):2216-2224Fourth-andFifth-LineDrugTherapyforResistantHypertensionFigureLegend:8TimeCourseofBP&HRChangeWhileonAntihypertensiveTherapy持续延迟效应2月，确定为半年不达标9theterm

refractoryhypertension

mayrefertopatientswhoseBPremainsuncontrolledafter≥3visitstoahypertensionclinicover6months.

14ProceedingsfromDukeResistantHypertensionThinkTankSreekanthVemulapalli,

MDa,

JamyArd,

MDb,

GeorgeL.Bakris,

MDc,

DeepakL.Bhatt,

MD,MPHd,

AlanS.Brown,

MDe,

WilliamC.Cushman,

MDf,

KeithC.Ferdinand,

MDg,

JohnM.Flack,

MD,MPHh,

JeromeL.Fleg,

MDi,

BarryT.Katzen,

MDj,

JohnB.Kostis,

MDk,

SuzanneOparil,

MDl,

ChetB.Patel,

MDa,

m,CarlJ.Pepine,

MDn,

IleanaL.Piña,

MD,MPHo,

KrishnaJ.Rocha-Singh,

MDp,

RaymondR.Townsend,MDq,

EricD.Peterson,

MD,MPHa,

m,

RobertM.Califf,

MDa,

m,

ManeshR.Patel,

MDa,

m,

AmericanHeartJournal

Volume167,Issue6,June2014,Pages775–788.1011诊断：排除诊断法

Treatment-resistanthypertensiondiagnosis拟诊为证实测量准确，最佳药物依从，真正顽固性

＞

解除干扰血压的＞

排除继发性＞治疗高血压生活习惯高血压顽固高血压12测量准确夜间高血压晨峰高血压隐蔽高血压白大衣高血压：30%，

家测，或24小时血压监测13排除生活习惯的干扰盐干扰降压的物质：止疼药，甘草，滴鼻药，前列腺肥大-α受体兴奋剂……酒肥胖14排除继发性高血压RenalparenchymaldiseaseRenalarterydiseaseAldosteronismHyperthyroidismHypothyroidismCoarctationoftheaortaCushing'ssyndromePheochromocytoma15并非所有血压没控制的高血压

都是“治疗顽固的高血压”没有控制的高血压包括:治疗药物不足顺应性差没有发现的继发性高血压真正治疗顽固的高血压resistanceCalhounDA,etal.Circulation.2008;117:e510-e526.ManciaG,etal.EurHeartJ.2007;28:1462-1536.治疗顽固的高血压占15%-20%*Patientswhorequire

4antihypertensiveagentstoachieveBPcontrolarealsoconsideredtreatmentresistant,accordingtosomesources.1PowerOverPressure高估16患病率10%-15%？

AnanalysisoftheNationalHealthandNutritionExaminationSurveyfoundthattheprevalenceofuncontrolledhypertensivepatientstaking≥3antihypertensivemedicationshasincreasedfrom15.9%(1998-2004)to28.0%(2005-2008)oftreatedpatients(P

<.001).

17实际患病率比以前报告的低得多20万新诊断高血压患者中，治疗顽固的高血压占1.9%，Among205,750newlydiagnosedhypertensivepatientsinthecombinedKaiserdatabases,1.9%werefoundtohaveaTRH,definedasuncontrolledBPon≥3antihypertensivemedicationsorcontrolledBPon≥4antihypertensivemedications,plus≥80%medicationadherenceatone-and-a-halfyearsoffollow-up.

（Kaiser北加利福尼亚

与

KaiserColorado数据库）18顽固性高血压-高CVD风险平均随访3.8年,CV事件,死亡,心梗,充血性心衰,脑中风,慢性肾病,aTRH组明显增高(18%vs13.5%;

P

<.001);a矫正混淆因素,aTRH仍然是CV事件的高危因素([HR]1.47;95%CI1.33-1.62).

1519风险高69,055例高血压研究（internationalReductionofAtherothrombosisforContinuedHealthRegistryofindividualswithknownatherothromboticCVdiseaseormultipleriskfactorsforatherosclerosis）发现，高血压患者中aTRH,患病率12.7，与没有aTRH的高血压患者比较,aTRH患者心血管死亡，心肌梗死，脑中风风险增高

。多因素分析(HR1.11;95%CI1.02-1.20)(P

=.017),非致命性脑中风风险增加26%(HR1.26;95%CI1.10-1.45)(P

=.0008)，心衰住院

风险增加36%(HR1.36;95%CI1.23-1.51)(P

<.0001).20家测血压，12小时动态血压监测白大衣高血压30%隐蔽性高血压10%晨峰血压升高21顽固性高血压-最常用的4类降压药1.RAAS靶向药物:

ACEIs,ARBs,直接肾素抑制剂,β-阻滞剂,利尿剂:肾功2.CCBs:扩张动脉,减少周围阻力

3.α-阻滞剂:降低去甲肾上腺素的突触后缩血管效应,没有询证医学证据临床会获益4.作用于中枢的药物，减少交感输出。

可乐宁(0.075mgqd),

利美尼定（Rilmenidine)1mgqd,

莫索尼定（Moxonidine)0.2mg-0.6mgqd,

副作用比可乐定轻

甲基多巴22顽固性高血压降压药选择真正顽固性高血压：噻嗪利尿剂，氯噻酮；其他2类：CCB，ACEI或ARB，达到推推荐剂量（JAMA，JNC-8）VongpatanasinW.Resistant

hypertension:areviewofdiagnosisandmanagement.

JAMA.2014Jun4;311(21):2216-24.利尿剂：双氢克尿噻，没有氯噻酮，有糖尿病选吲达帕胺有高尿酸：保钾利尿剂以上治疗不达标，加螺内酯或依普利酮（50-100mg）qd不论血醛固酮高还是不高关于β-阻滞剂，α受体阻滞剂23利尿剂剂量一般推荐12.5mg-25mg，但是临床试验最有效剂量50mg或50mg以上

；ameta-analysisofrandomizedtrialswithambulatorybloodpressuremonitoring(ABPM)outcomesindicatedthatitwaslessefficaciousatthesedosesthanat50mg.34

（）。氯噻酮25mgqd，24小时平稳降压，将夜间血压，由于双克50mgqd。24利尿剂最佳使用方式1.根据肾功能加利尿剂:eGFR2.无效加量(双克每天不要超过25mg;每天<12.5mg不会增加糖尿病风险),3.有糖尿病:吲哚帕胺不增加糖尿病风险4.尿酸高或痛风:阿米洛利,氨苯蝶啶,科素亚+12.5mg双克),醋氮酰胺5.更换利尿剂25利尿剂eGFR<30ml/分：噻嗪类没有效，加重肾功能障碍；建议换袢利尿剂：速尿，每日2-3次，美托拉宗加利尿剂，达标率比补钾利尿剂高的多(77%vs46%;

P=.002）

3826袢利尿剂“抗利钠利尿反跳效应”reboundantinatriureticeffect(brakingphenomenon)攀利尿剂血浆半衰期相当短（托拉塞米torsemide除外），利尿药效很快消失，若一天一次，在下一次给药前既已消失，钠重吸收增加，完全抵消前一次药的利钠利尿作用。

因此，治疗效果大打折扣。克服方法：若用短效袢利尿剂，每日要多次给药。拖拉塞米：作用时间长，一日一次没有反跳，减少左心室肥厚效果好）27噻嗪类螺内酯，速尿

，阿米洛利传统老药联合治疗

，特别是钠平衡与RAS,影响血压控制的主要因素；新策略：使用作用于不同肾节段的利尿剂联合治疗顽固性高血压（sequentialnephronblockage，SNB)（JCardiovascPharmacol.1997;29:367-372）；另一策略：联合不同RAS阻断剂（sequentialRASblockage(SRASB：ACEI+β阻滞剂)[Circulation.2004;109:2492-2499],目的减少负反馈带来的降压消极效应。速尿螺内酯Amiloride-sensitivesodiumchannel(ENaC)subunitsinthelatedistalconvolutedtubules,connectingtubules,andcollectingductsinthe

kidneys

(thesamefortriamterene)序贯治疗尝试噻嗪283年随访,利尿剂与beta1阻滞剂没有显著升高血糖为农民找便宜降压药国家863项目：河南大别山地区农村高血压、脑中风危险因素早期识别与干预。293年随访,利尿剂与beta1阻滞剂没有显著增加糖尿病发生率为农民找便宜降压药国家863项目：河南大别山地区农村高血压、脑中风危险因素早期识别与干预。30亚临床与临床类盐皮质类固醇增多占aTRH多达20%，2008AHA顽固性高血压专家共识推荐醛固酮拮抗剂作为治疗的组成部分

an4031加醛固酮受体拮抗剂是aTRH血压进一步下降aTRH：利尿剂+ACEI或ARB，再加螺内酯12.5-50mg/dayofspironolactone，6周平均降低21/10mmHg，6个月治疗平均降压

25/12mmHg

Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial–BloodPressureLoweringArm,spironolactonewasassociatedwitha21.9/9.5mmHgreductioninBP(95%CI:20.8-23.0/9.0-10.1mmHg;

P

<.001)intheapproximately1,400patientswhoreceivedthisagentastheirfourth-linedrug.

4232噻嗪利尿剂（抑制肾脏远曲小管Na-Cl共转运体），能够逆转这些病征。

提示KLHL3与CUL3

在此肾远端单位部位表达,KLHL3

与CUL3突变与本病之间存在一种机制上的联系,增加

Na-Cl重吸收,导致高血压、高血钾、代谢性酸中毒。噻嗪利尿剂PHAII，小剂量噻嗪利尿剂有效。醛固酮33患者60岁男，

血清肌酐高，没有用醛固酮受体拮抗剂血压190-210/110-130mmHg降压药：

早晚奥美沙坦20mg，20mg氢氯噻嗪12.5mgX缓释倍他乐克47.5mgX施慧达5mgX拜阿司匹林100mgX特拉唑嗪X4mg舒降之X20mg4周以后，155-130/80-85mmHg34RegionCompoundStatusGlobalNeutralendopeptidaseinhibitor(withARB)Phase2/3EUDopamineβ-hydroxylaseinhibitorPhase2USEndothelialnitricoxidesynthasemodulatorPhase2JapanIkappaBkinaseβinhibitorPhase2EUNa+/K+

ATPasemodulatorPhase2USNatriureticpeptidereceptoragonistPhase2EUPhosphodiesterase5inhibitorPhase2NAUricosuricagent(w/diuretic)Phase2EUVaccine(angiotensinI)Phase2APACORL1receptoragonist(w/diuretic)Phase1USPhosphodiesterase5inhibitorPhase1USVIP2receptoragonistPhase1EUVaccine(angiotensinII)Suspendedinphase2EU,EuropeanUnion;

US,UnitedStatesNA,notapplicable;

APAC,AsiaPacific;

Na

+

/

K

+,sodiumpotassium;

ATPase,.13类新的降压药在1-3期临床试验35疗效精准医学询证医学EffectivenessEfficiencyEfficacy36排除继发性高血压：顽固性高血压病例70岁，男性，慢性肾病III期，血脂异常，来高血压门诊看顽固性高血压高血压病史39年，一直到5-6年前血压一直控制很好，1）用药：替米沙坦，氢氯噻嗪，阿替洛尔。

尽管已经用到最大量，但是收缩压仍然185-210mmHg，舒张压90-100mmHg之间。2）替米沙坦，氢氯噻嗪，阿替洛尔+Aliskiren：血压仍不能控制；3）替米沙坦，氢氯噻嗪，阿替洛尔+Aliskiren+氨氯地平：出现下肢水肿，停氨氯地平；37改新的6个药的治疗方案：缬沙坦,160mgqd;eplerenone,50mgbid;carvedilol,25mgbid;hydralazine,100mgtid;clonidine,0.1mgbid;bumetanide,1mgqd,家测血压（<135/85,夜间<110/70）仍然大于180/90mmHg.38EffectofCommonMedicationsontheAldosterone-ReninRatio(ARR)a升高ARRb的药：β-阻滞剂,中枢α2

激动剂,直接肾素抑制剂,非类固醇抗炎药

减低ARR的药：保钾利尿剂,c

螺内酯,c

依普利酮,c

排钾利尿剂,ACEI,ARB,dihydropyridine钙拮抗剂

对ARR影响小的降压药：异搏定,肼苯哒嗪,哌唑嗪,多沙唑嗪,特拉唑嗪terazosina内分泌学会指南b影响ARR的药至少停药2周；用影响ARR小的降压药取代C至少停药4周。JAMA.

2014;312(2):184-185.39患者没有服草药，也没有服非类固醇抗炎药，饭菜中没有格外加盐。无失眠、打鼾史；2006年肾动脉造影无肾动脉狭窄（多少年需要重复造影？），用降压药依从性好。体检：坐位血压210/92mmHg，心率s58次/分，立位血压202/91mmHg心率54次/分（体位性低血压定义？）

，四肢脉搏正常，无腹水与颈静脉怒张；血清钾3.5mEq/L;估测肾小球滤过率48mL/min/1.73m2

(正常,>90mL/minper1.73m2).血钾低正常提示原发性醛固酮增多症；为了检查原醛，调整降压药；

停用已知改变血浆肾素与醛固酮水平的药物（内分泌学会建议），包括依普利酮,缬沙坦,布美他尼停药6周,取代他们的是多沙唑嗪，肼苯哒嗪，卡维地洛，可乐宁。406周后进行原醛筛查试验：血清醛固酮52ng/dL，明显升高(正常<16ng/dL;转变成pmol/L,X27.75)，而血浆肾素活性明显抑制，该实验室化验方法可以查到的下限1ng/mL/小时(正常,2.9-10.8ng/mL/小时)确诊试验：静脉盐水抑制试验（方法，2000ml，4小时），尽管盐负荷，血清醛固酮仍然26ng/dL（应当抑制在50%以上）；原醛腺瘤？定位诊断：腹部增强CT显示8mm-10mm直径的结节，两侧，无恶性特征（恶性特征？）分侧肾上腺静脉取血化验醛固酮：右侧分泌高醛固酮。治疗：右侧肾上腺切除，血压明显降低（血钾与血压恢复的·比例与时间？），术后只需要2个降压药，血压控制在<140/90mmHg.41Dateofdownload:7/14/2014Copyright©2014AmericanMedicalAssociation.Allrightsreserved.From:ResistantHypertension:

AReviewofDiagnosisandManagementJAMA.2014;311(21):2216-2224.doi:10.1001/jama.2014.5180SecondaryFormsofHypertensionAssociatedWithResistantHypertensionFigureLegend:顽固性高血压当中继发性高血压4243309例16-30岁（平均24.0±5.2岁）青年难治

性高血压住院（2002-2008年）患者病因分析

青年难治性高血压有40%能找到原因，解除病因，免得终生服药。比率原发性高血压185例59.9%

继发性高血压占124例40.1%

肾动脉性高血压88例28.5%

主动脉缩窄13例4.2%

原醛9例2.9%

肾实质高血压5例1.6%

Liddle综合征3例1.0%

其他原因3例1.0%

未分类3例1.0%

其他原因：1例白大衣高血压，1例柯兴氏，1例肾素瘤

吴燕，惠汝太等，未发表资料，2010

Liddle氏综合征：我室已经确诊4个家系汪一波,惠汝太等，ClinicalEndocrinology2007患者22岁，男，13岁查体发现高血压，2006年来阜外就诊,血压:

160/120mmHg，4个降压药无效。化验:血钾：3.05mEq/L, 24小时尿钾：37mmol（血钾<3.5mEq/L时，24小时尿钾

>30mEq，提示存在高醛固酮血症） 双肾上腺增强CT：正常； 双肾超声：无异常； 血浆肾素活性（PRA）：立位0.03ngAI/ml/小时， 血醛固酮：78.5pg/ml（参考值63.0－239.6pg/ml）

24小时尿醛固酮：0.42ug（参考值1.0－8.0ug）治疗反应：安体舒通160mg/天；两周，血压、血钾无反应。44

临床特点少年高血压（95％有继发原因）降压药反应不好：难治性高血压低血钾,高血压：提示原醛或GRA（血、尿醛固酮高）血、尿醛固酮正常安体舒通治疗无效，但血压也没加重。CT：肾上腺无占位病变，无增生拟诊：非原醛低血钾高血压：

（1）

Liddle氏综合征：上皮钠通道突变；

(2)妊娠加重的高血压：盐皮质类固醇受体突变；

（安体舒通加重高血压）（3）AME（类盐皮质类固醇增多症）：11βHSD2突变，（噻嗪类/螺内酯有效，本例螺内酯无效）45Liddle氏综合征是一种罕见的常染色体遗传病，由上皮钠通道C－末端β-或γ-亚单位截短或错义突变所致；上皮钠通道由基因SCNN1B

或SCNN1G编码；这些突变使上皮钠通道不能被胞饮失活，导致钠通道持续激活，钠重吸收增加，高血压，低血钾46噻嗪利尿剂醛固酮ENaC4748

49Liddle氏综合征：最常见的单基因高血压诊断：周围血基因组DNA上皮钠通道基因突变治疗：低钠饮食，ENaC抑制剂：阿米洛利5mg-10mgqd）；氨苯蝶啶：100mg，两周后血压维持在130-120/80-70mmHg，血钾>4.0mEq/L。去美国留学。可以做选择性生育！！盐皮质类固醇受体拮抗剂无效5051分泌盐皮质类固醇醛固酮分泌糖皮质类固醇肾上腺性激素肾上腺髓质嗜铬细胞分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，儿茶酚胺激素。

52盐敏感单基因高血压负担

单基因高血压患病率糖皮质激素可以抑制的醛固酮增多症（GRA）罕见Liddle氏综合征

罕见（4个家系）AME-拟盐皮质类固醇增多症：

原发目前报告100例左右，

但是高甘草摄入很多，抑制11βHSD-2盐皮质激素受体突变：妊娠高血压综合征患病率为6.1%，年出生1600万

S810L

（江西二附院，中华高血压杂志

2008年3期），

妊娠高血压患病率也已达到5%-10%

，年80万-160万

MR突变妊娠高血压占妊娠高血压的6%（5万-10万）Gordon综合征罕见

先天性肾上腺皮质增生典型病例的患病率约为10/10万（14万），而非典型的患病率约为典型的10倍（140万），并有种族特异性。53典型的患病率约为10/10万，而非典型的患病率约为典型的10倍，并有种族特异性。160万患者1、21-羟化酶缺乏症，占典型病例的90％—95％，

21-羟化酶基因定位于第6号染色体短臂（6p21.3），与HLA基因族紧密连锁，由A基因（CYP21A）和B基因（CYP21B）两个基因座构成，CYP21B又称CYP2，是21—羟化酶的编码基因：

CIP21A又称CYP21p，是无功能的假基因。表现三种类型：

（1）单纯男性化型

（2）失盐型

（3）非典型型

2、11β-羟化酶缺陷，约占本病的5％—8％，3、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症4、17-羟化酶缺乏症8/37先天性肾上腺皮质增生-

盐敏感高血压,伴性腺紊乱54继发性高血压发病年龄血浆肾素活性醛固酮K＋遗传方式致病基因病因治疗糖皮质激素可以抑制的醛固酮增多症（GRA）20－30↓↑↓常染色体显性CYP11B2嵌合CYP11B1基因；治疗：地塞米松Liddle氏综合征<30↓↓↓常染色体显性SCNN1B,SCNN1G

治疗：阿米洛利氨苯蝶啶AME-拟盐皮质类固醇增多症儿童或成人↓↓↓常染色体阴性11βHSD-2，甘草。治疗：螺内酯，补钾、限钠，激素纠低钾盐皮质激素受体突变

<20或30↓↓↓常染色体显性MR，6%妊娠高血压，螺内酯加重高血压，终止妊娠Gordon综合征，家族性高钾性高血压或Ⅱ型假性低醛固酮<20或30，高血钾、高血氯、低肾素性高血压↓↓/-↑常染色体显性WNK1、WNK4

噻嗪类利尿剂非常有效先天性肾上腺皮质增生儿童或青春期↓↓/-↓/-常染色体阴性CYP11B1CYP17临床表型：皮质-临床+生化+影像，10个致病基因，生殖系突变55肾上腺髓质-高血压

嗜铬细胞瘤9万-11万，每年新病例1万目前至少已有10个致嗜铬细胞瘤基因被克隆，造成20%的嗜铬细胞瘤1）RET（proto-oncogene）重排突