版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领
文档简介
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治
疗中国专家共识2023版
肺癌是目前全球最常见和致死率最高的恶性肿瘤。2020
年全球肺癌新发病例高达220.7万余例,肺癌造成的死亡人
数高达179.6万余例;肺癌是我国男性最常见的癌症,2020
年我国约有81.6万的新增肺癌病例,约有71.5万人死于肺
癌。
非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)
是肺癌中最常见的组织学类型,在肺癌中占比超过85%0国
内约70%的肺癌患者确诊时已是晚期,失去手术机会。
以箱类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的传统
标准方案,但对应的5年生存率依然不足5%。在过去几十年
间,越来越多的证据显示肿瘤新生血管生成在多种实体肿瘤
的生长、增殖和转移中发挥着关键作用。抗血管生成药物可
作用于肿瘤微环境,使现有肿瘤血管退化,同时抑制肿瘤新
生血管生成。临床数据显示,抗血管生成药物与其他NSCLC
系统治疗药物(包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗)联
合使用可发挥更好的抗肿瘤作用,延缓耐药,且不良反应可
控。
目前已有3个抗血管生成药物在我国获批用于治疗晚期
NSCLC,包括血管内皮生长因子(vascularendothelial
growthfactor,VEGF)抑制剂贝伐珠单抗、重组人血管内皮
抑制素和小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinase
inhibitor,TKI)安罗替尼。这3种药品均已进入国家医保
目录。因此,随着我国抗血管生成药物的不断发展以及药物
可及性的不断提高,抗血管生成药物已经成为晚期NSCLC患
者不可或缺的治疗手段之一,有必要总结符合我国临床实际
的共识内容,以指导我国肺癌治疗相关的临床科室合理规范
使用抗血管生成药物,进一步提高我国肺癌规范化诊疗水平。
第一部分方法学
本共识在《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国
专家共识(2020版)》的基础上,由共识专家组组长与执笔
作者基于近两年来更新或发表的晚期NSCLC领域抗血管生成
药物相关的临床研究证据,并结合临床实践,整理出共识初
稿。之后由34名指南撰写专家组成员经过专家组会议对共
识更新内容进行讨论和修改,最终确定共识推荐内容。因此,
本共识提出的推荐内容是基于现有的国内外临床高质量循
证医学证据以及专家组广泛认可的临床经验。
通过PubMed、EMBASE,万方医学数据库和中国知网进行
文献检索,检索截止时间为2022年5月31日。在PubMed和
EMBASE使用的检索式为:"bevacizumabORavastinnAND
“non-smallcelllungcancervrecombinantendostatin
ORendostar”AND“non-smallcelllungcancer”
v
“AnlotinibANDnon-smallcelllungcancero在万方
医学网和中国知网使用的检索式为:“摘要-贝伐单抗或摘要
-贝伐珠单抗”和“标题-肺癌”“摘要-重组人血管内皮抑制
素或摘要-重组人血管内皮抑素或摘要-重组血管内皮抑制
素”和“标题-肺癌”“摘要-安罗替尼”和“标题-肺癌”。
检索的文献限于系统综述、荟萃分析和随机对照临床研究,
剔除重复文献、述评、编辑点评、来信、新闻报道、叙述性
综述以及后续未发表于同行评审期刊的会议摘要。最后得到
贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素、安罗替尼相关的英文
文献分别为74篇、13篇、30篇;中文文献分别为76篇、56
篇、52篇。本共识推荐内容参照中国临床肿瘤学会(Chinese
SocietyofClinicalOncology,CSCO)证据级别及推荐等
级(表1、2)o
表1中国临床肿瘤学会关于证据级别分类
级
别
1A基于高水平证据(严谨的荟萃分析或RCT结果),
类证据专家组有统一共识
1B基于高水平证据(严谨的荟萃分析或RCT结果),
类证据专家组有小争议
2A基于低水平证据,专家组有统一认识
类证据基于低水平证据,专家组无统一认识,
2B但争议不大
类证据专家组存在较大争议
3
类证据
注:RCT为随机对照试验
表2中国临床肿瘤学会关于推荐等级的分类
级别说
明
可
及性好
的普适
性诊治
措施
(包括
适应证
明
确),
肿瘤治
疗价值
相对稳
定,基
本为国
家医保
所收
录;I
级推荐
的确
定,不
因医疗
保险而
改变,
主要考
虑的因
素是患
者的明
确获益
性
在
国际或
国内已
有随机
对照的
多中心
研究提
供的高
级别证
据,但
是可及
性差或
者效价
比低,
已超出
平民经
济承受
能力的
药物或
治疗措
施;对
于获益
明显但
价格昂
贵的措
施,以
肿瘤治
疗价值
为主要
考虑因
素,也
可作为
II级推
荐
正
在探索
的治疗
手段;
虽然缺
乏强有
力的循
证学证
据,但
是专家
组具有
一定共
识
第二部分晚期NSCLC的
抗血管生成药物的发展现状
当前NSCLC的抗血管生成治疗主要包括三大类:(1)靶
向VEGF及其受体(VEGFR)的大分子单克隆抗体;(2)靶点
包括VEGFR的多靶点小分子TKI;(3)重组人血管内皮抑制
一、靶向VEGF-VEGFR的大分子单克隆抗体
针对VEGF-VEGFR通路的大分子单克隆抗体类药物是研
究较早、应用较为成熟的血管靶向药物。贝伐珠单抗是首个
被批准应用于晚期NSCLC一线治疗的VEGF单克隆抗体。贝
伐珠单抗是人源化抗VEGF的单克隆抗体,可通过中和VEGF
从而达到抑制肿瘤血管生长的作用。多项大型、前瞻性研究
证实,贝伐珠单抗与细胞毒类药物、TKI及免疫检查点抑制
剂(immunecheckpointinhibitor,ICI)联合使用,可显
著延长患者的疾病无进展生存时间(progression-free
survival,PFS)和(或)总生存时间(overallsurvival,
OS)o
雷莫芦单抗是另一种可用于局部晚期或转移性NSCLC的
药物,该药主要靶向阻断VEGF与VEGFR2的结合,从而抑制
血管的生成及迁移。目前也有多项针对雷莫芦单抗的临床试
验证实了该药物联合化疗用于晚期NSCLC二线以及联合TKI
用于EGFR突变晚期NSCLC的治疗价值。此外,近期也有一
些小型研究显示了雷莫芦单抗与ICI联合使用能够延长既往
ICI经治患者的生存。但是由于雷莫芦单抗在国内不可及,
因此本共识推荐内容不涉及雷莫芦单抗。
二、包括VEGFR的多靶点小分子TKI
小分子TKI可与胞内段酪氨酸激酶域竞争性结合,抑制
其磷酸化过程,阻断细胞下游信号转导通路的激活,从而抑
制肿瘤血管生成。除了与血管生成关系密切的VEGF/VEGFR以
外,血小板源性生长因子/受体(platelet-derivedgrowth
factor/receptor,PDGF/PDGFR)>成纤维细胞生长因子/受
体(fibroblastgrowthfactor/receptor,FGF/FGFR)及c-
Kit等均是这类药物的作用靶点。由于不具有明显的选择性,
因此这一类药物的不良反应通常较单靶点药物明显,从而限
制了其在临床试验中的剂量。目前,除安罗替尼等少数药物
获得阳性结果外,大部分VEGFR-TKI药物在临床试验中显示
单独应用或与细胞毒类药物联合应用并不能改善晚期NSCLC
患者预后。安罗替尼是国内目前唯一一个获批用于晚期
NSCLC治疗的VEGFRTKI类药物。
三、重组人血管内皮抑制素
肿瘤血管的生长过程既受到VEGF/VEGFR等因子的正向
调节,也受到血管内皮抑制素等的负向调节,因此外源性补
充抑制血管生长的细胞因子亦可有效针对肿瘤血管生成。我
国自主生产的重组人血管内皮抑制素恩度已获批应用于肺
癌临床。
第三部分NSCLC抗血管生成药物
临床应用推荐
本共识旨在为我国的临床医师在临床使用抗血管生成
药物治疗NSCLC患者提供规范指引,因此只涉及已在我国批
准NSCLC治疗适应证的3种药物,即贝伐珠单抗、安罗替尼
及重组人血管内皮抑制素展开,推荐意见基于国内外重要临
床研究结果。对于其他无适应证的抗血管生成类药物的重要
临床研究,暂未推荐或只限于文中提及。
一、一线治疗及其维持治疗
(一)贝伐珠单抗用于晚期非鳞状NSCLC一线治疗及维
持治疗的临床证据和推荐意见
多项临床研究证实了贝伐珠单抗联合不同的含铀双药
化疗方案在晚期非鳞状NSCLC患者中的疗效。III期EC0G4599
研究共纳入878例复发性或晚期非鳞状NSCLC患者,数据显
示,卡箱+紫杉醇+贝伐珠单抗一线治疗较单纯化疗方案显著
延长患者中位OS(12.3比10.3个月,阶0.79,95%67:
0.67〜0.92,60.003)和中位PFS(6.2比4.5个月,眸0.66,
95%67:0.57〜0.77,/K0.001),提高客观缓解率(objective
responserate,ORR)(35%比15%,/KO.001)。另一项多中
心、开放标签的II期临床研究(CARNAVAL研究)证实了贝伐
珠单抗+卡箱+白蛋白紫杉醇方案在晚期非鳞状NSCLC患者中
的疗效及安全性。临床试验纳入46例晚期非鳞状NSCLC患
者,接受贝伐珠单抗+卡销+白蛋白紫杉醇治疗后达到主要终
点,ORR为56.5%;中位PFS及中位0S分别为7.79个月和
18.9个月。研究期间所有不良反应均可控,且未发生相关致
死性不良事件。
2009年发表的一项III期随机对照研究(AVAiL研究)支
持贝伐珠单抗联合顺桂1+吉西他滨双药化疗方案一线治疗在
欧洲晚期非鳞状NSCLC患者中的效果。该临床试验在1043
例患者中开展,受试者被随机分配接受仅有顺箱+吉西他滨
化疗或贝伐珠单抗(两个剂量组:7,5.15mg/kg)联合双药
化疗方案。数据显示,相比单用化疗方案组(中位PFS为6.1
个月),贝伐珠单抗联合化疗方案组的中位PFS显著延长(较
低剂量组为6.7个月,较高剂量组为6.5个月),夕值分别
为0.003和0.03,0RR也较单用化疗组提高,7.5mg/kg组、
15mg/kg组和单纯化疗组的0RR分别为34.1%.30.4%和
20.1%0
贝伐珠单抗联合培美曲塞+卡柏/顺粕对晚期NSCLC患者
的疗效在两项大型III期研究(Pointbreak研究和AVAPERL研
究)中得到确认。Pointbreak研究的意向治疗人群分析结果
显示,贝伐珠单抗+培美曲塞+卡钠方案一线治疗与贝伐珠单
抗+紫杉醇+卡粕方案达到疾病控制而接受后续维持治疗的
患者比例相当(62%比64%)。从AVAPERL研究的诱导治疗
期(贝伐珠单抗+培美曲塞+顺岸白治疗4个周期)数据来看,
这一线治疗方案用于nib期/IV期非鳞状NSCLC患者可达到
较高的疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为71.9%,
ORR达到22.7%。近期一项前瞻性II期临床试验
(UMIN000013354/CLEAR)的结果显示,在EGFR野生型晚期
或复发非鳞状NSCLC且美国东部合作肿瘤小组(Eastern
CooperativeOncologyGroup,ECOG)的体能状态
(performancestatus,PS)评分0~1分患者,CisPemBev
组与标准治疗组的中位PFS为7.6比7.0个月(的0.825,
95%夕:0.600^1.134),中位0S为23.4比21.6个月(於0.845,
95%67:0.583〜1.242),ORR为57%比55%。CisPemBev组患
者的耐受性良好,3级以上不良事件分别为67%比82%O
此外,对于亚裔或中国的晚期非鳞状NSCLC患者人群,
贝伐珠单抗联合含钠双药化疗方案显示出较西方患者人群
更好的疗效。中国的多中心随机、双盲、安慰剂对照III期
BEYOND研究,纳入276例局部晚期、转移性或复发性晚期非
鳞状NSCLC患者。结果显示,与单纯化疗组比较,贝伐珠单
抗联合含钠双药化疗组的ORR显著提高(54%比26%),中位
PFS(9.2个月比6.5个月,阶0.40,火0.001)及中位0S
(24.3个月比17.7个月,眸0.68,R0.015)显著延长。
AVAiL研究的亚组分析探索了105例亚裔患者的疗效(总体
人群1043例),结果显示应用贝伐珠单抗联合含钠双药化
疗方案的中位PFS结果(7.5mg/kg组8.5个月,15mg/kg
组8.2个月)优于研究总人群结果(7.5mg/kg组6.7个月,
15mg/kg组6.5个月)o
上述临床试验结果也得到了临床实践数据的支持。全球
多中心W期SAiL研究纳入2212例局部晚期、转移性和复
发性非鳞状NSCLC初治患者,其中有198例是中国患者。结
果发现,中国患者亚组的中位0S(18.5个月)和中位至疾病
进展时间(timetoprogression,TTP)(8.8个月)均优
于研究总人群数据(中位OS和TTP分别为14.6个月和7.8
个月)。一项中国真实世界数据研究对149例晚期非鳞状
NSCLC患者的病历资料进行分析,比较一线使用含或不含贝
伐珠单抗方案对临床结局的影响。发现与一线不含贝伐珠单
抗方案组比较,含贝伐珠单抗一线治疗将患者的中位PFS从
7.0个月延长至9.7个月(户0.018);在野生型基因患者中,
含贝伐珠单抗方案的中位PFS同样优于对照组(11.3比5.5
个月,户0.023)o
一项纳入6项RCT、共2465例患者的荟萃分析表明,
接受贝伐珠单抗+含钠化疗一线治疗的晚期NSCLC患者可在
OS(册0.87,95%n:0.70.96)、PFS(於0.65,95%67:
0.50.77)、ORR(ES=0.40,95%67:0.3广0.48)方面获益。
其中,高剂量(15mg/kg)贝伐珠单抗与卡车自+紫杉醇一线治
疗的OS和PFS均更显著延长。
一线治疗结束后,单用贝伐珠单抗维持治疗:2011年,
一项回顾性分析美国癌症网络电子病历资料的临床试验表
明,晚期非鳞状NSCLC患者接受一线标准化疗联合贝伐珠单
抗治疗后,继续使用贝伐珠单抗单药维持的中位0S与中位
PFS显著优于未接受维持治疗(20.9比10.2个月,10.3比
6.5个月,,值均〈0.001)oARIES研究(标准一线化疗晚期
非鳞状NSCLC患者1967例)表明,贝伐珠单抗维持治疗的
0S显著优于未接受维持治疗(15.6个月比11.3个月,
P<0.001)o
贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗:2013年发表的
AVAPERL研究比较了晚期非鳞状NSCLC患者一线培美曲塞+
顺销+贝伐珠单抗治疗后贝伐珠单抗单药维持与联合方案
(培美曲塞+贝伐珠单抗)维持治疗的疗效。自随机后,联合
维持组的中位PFS显著长于单药维持组[7.4比3,7个月
(盼0.48,95%以0.35^0.66,/K0.001)]。一项多中心、
随机开放标签III期PointBreak研究纳入939例未经治疗IHb
期或IV期非鳞状NSCLC患者,随机接受一线贝伐珠单抗+卡
专白+培美曲塞(PemCBev组)或贝伐珠单抗+卡销+紫杉醇
(PacCBev组)治疗,如一线治疗后无进展或达到稳定则维
持治疗(PemCBev组:贝伐珠单抗+培美曲塞,PacCBev组:
贝伐珠单抗)至肿瘤进展。结果显示,维持治疗PemCBev组
(292例)的中位OS和PFS分别为17.7个月和&6个月,
PacCBev组(298例)分别为15.7个月和6.9个月。研究中
未观察到新的安全性问题。一项随机、开放标签、平行组、
多中心III期COMPASS研究进一步确认联合维持的疗效。总体
人群中,贝伐珠单抗+培美曲塞组的中位PFS均较贝伐珠单
抗组显著延长,分别为(5.7比4.0个月,册0.67,95%/:
0.57~0.79,/K0.001),OS有延长趋势;EGFR野生型患者亚
组(册0.821,95%CI:0.678^0.994,R0.020)及<70岁亚
组(阶0.792,95%67:0.640~0.980)患者中,贝伐珠单抗
+培美曲塞联合治疗较贝伐珠单抗组的0S显著延长。多项前
瞻性H期,如UMIN0000106811/TORG1321临床试验亦表明,
维持治疗培美曲塞联合贝伐珠单抗组的PFS较培美曲塞单药
组显著延长[211d比162d,除0.559(0.336^0.929),
Log-rank60.025],与AVAPEAL研究结果基本一致。因此,
一线贝伐珠单抗联合培美曲塞和卡柏治疗后未发生疾病进
展的患者,这些研究提示继续使用贝伐珠单抗联合培美曲塞
维持治疗能够取得显著生存获益。
此外,另一项主要入组高加索裔人群的III期临床试验
(ECOG-ACRIN5508研究)纳入1516例ECOGPS0~1分的
初治111b期或IV期非鳞状NSCLC患者,在接受卡箱+紫杉醇+
贝伐珠单抗治疗后,1:1:1随机给予贝伐珠单抗单药、培
美曲塞单药或二者联合维持治疗。结果显示,贝伐珠单抗+培
美曲塞作为维持治疗较贝伐珠单抗单药维持并未显著延长
患者的中位OS(16.4比14.4个月,盼0.90,97.5%67:
0.73〜1.12,尸0.28),且3~4级总体严重不良事件(serious
adverseevent,SAE)发生率增加(51%比29%)。因此,在
高加索裔人群中,这项研究提示使用贝伐珠单抗单药维持治
疗方案。综合以上证据,推荐如下:
推荐意见1在驱动基因突变阴性且ECOGPS0~1分的
晚期非鳞状NSCLC患者中,推荐贝伐珠单抗联合含钠双药方
案作为一线治疗选择(I级推荐,1A类证据),4〜6个疗程
后达到缓解或疾病稳定,推荐使用贝伐珠单抗单药维持治疗,
直至患者不可耐受或出现疾病进展(I级推荐,1A类证据)。
如患者一线使用贝伐珠单抗+培美曲塞方案,可选择贝伐珠
单抗联合培美曲塞维持治疗直至患者不可耐受或出现疾病
进展(II级推荐,2A类证据)。
IMpowerl50研究是一项多中心、开放标签、随机、对照
III期临床研究,纳入1202例既往未经治疗的IV期非鳞状
NSCLC患者,随机分配至阿替利珠单抗+卡销+紫杉醇(ACP方
案)、贝伐珠单抗+卡箱+紫杉醇(BCP方案)、阿替利珠单抗
+贝伐珠单抗+卡柏+紫杉醇(ABCP方案)治疗,4〜6个周期
(21d为1个周期)后患者分别接受阿替利珠单抗或贝伐珠
单抗或两者联合维持治疗。结果显示,在意向治疗
(Intentiontotreat,ITT)人群中,ABCP组的中位PFS
(8.3比6.8个月,於0.61,95%以0.52~0.72)及中位0S
(19.8比14.9个月,册0.76,95%67:0.63~0.93)均优于
BCP组。在ITT野生型(intentiontotreat-wildtype,
ITT-WT)人群中,ABCP组的中位PFS(8.3比6.8个月,
於0.62,95%67:0.52~0.74,7K0.001)与中位0S(19.5比
14.7个月,晔0.8,95%67:0.67~0.95,片0.010)较BCP组
均显著改善。ABCP组的0RR也较BCP组明显提高(63.5%比
48%)o
一项前瞻性III期临床试验(NCT03307785)纳入550例无
EGFR/ALK/R0S1基因敏感突变的IIIB/IV期或复发非鳞状
NSCLC患者,随机分为2组,分别接受纳武利尤单抗+卡岸白+
紫杉醇+贝伐珠单抗(273例)或安慰剂+卡箱+紫杉醇+贝伐
珠单抗(275例)治疗6个周期(每3周为1个周期),维
持治疗纳武利尤单抗+贝伐珠单抗或安慰剂+贝伐珠单抗至
疾病进展或不可接受的毒性。主要终点为独立影像评估委员
会(independentradiologyreviewcommittee,IRRC)的
PFS。中位随访13.7个月的中期分析显示,纳武利尤单抗组
与安慰剂组的ORR分别为61.5%th50.5%,且纳武利尤单抗
组的PFS显著延长(12.1比&1个月,^0.56,96.4%67:
0.43^0.71,/K0.001),任何PD-L1表达水平的患者均可获
益。但是此研究暂未观察到两组OS的差异。
推荐意见2在驱动基因突变阴性且ECOGPS0~1分的
晚期非鳞状NSCLC患者中,推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单
抗、卡柏及紫杉醇方案作为一线治疗选择(II级推荐,1A类
证据);纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗、卡箱及紫杉醇方案
(印级推荐,2A类证据)。
EGFR-TKI如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、
奥希替尼是EGFR基因敏感突变的晚期非鳞状NSCLC患者的
一线治疗药物,然而EGFR-TKI治疗后终将出现耐药,这也成
为目前临床实践中使用EGFR-TKI的瓶颈。两项日本临床试
验为解决这一问题提供了方向。II期J025567研究纳入152
例EGFR基因敏感突变(19外显子缺失或L858R突变阳性)
的IHb期/W期非鳞状NSCLC患者,比较厄洛替尼联合贝伐珠
单抗或单用厄洛替尼的疗效及安全性。结果显示,贝伐珠单
抗联合治疗组的PFS显著优于单用厄洛替尼组(16.4比9.8
个月,阶0.52,95%67:0.35~0.76,/K0.001);且SAE差
异无统计学意义,但贝伐珠单抗联合治疗组的23级不良反
应发生率高于厄洛替尼单药组(90.7%比53.2%,W0.05),
这主要归因于23级高血压事件。但绝大部分的高血压事件
可通过抗高血压治疗得到控制。2021年,最终研究结果显示,
在EGFR基因敏感突变亚组,0S和5年0S率均有延长趋势,
但差异无统计学意义:外显子19缺失亚组为53.2比50.3个
月(盼0.79,95%67:0.44〜1.44),45%比39%;外显子21
点突变亚组为43.6比42.1个月(册0.83,95%67:
0.46~1.49),37%比32%。
2019年4月III期随机对照临床试验(NEJ026研究)进一
步确认了J025567研究的结果。临床试验纳入228例未经治
疗的EGFR基因敏感突变的晚期非鳞状NSCLC患者,包括无
症状脑转移患者。中位12.4个月随访的分析数据显示,厄洛
替尼联合贝伐珠单抗组的中位PFS相比单用厄洛替尼组显著
延长(16.9个月比13.3个月,用口).605,R0.016)。亚组
分析发现L858R突变患者中位PFS(17.4个月比13.7个月,
眸0.57,95%67:0.33~0.97)优于19外显子缺失患者(16.6
个月比12.4个月,册0.69;95%"0.4C1.16)。安全性
方面,三3级不良反应发生率在贝伐珠单抗联合治疗组和厄
洛替尼单药组分别为88%与46%,联合治疗组最常见的不良
反应是皮疹(88%比87%),其次分别为腹泻(47%比41%)、
高血压(46%比10%).蛋白尿(32%比5%)、转氨酶升高(27%
比30%)和出血(除外肺动脉高压;23%比3%)。研究期间未
观察到治疗相关的死亡事件。2020年发表的截至2019年11
月30日的0S分析数据显示,厄洛替尼联合贝伐珠单抗组和
单用厄洛替尼组分别为50.7个月(95%rZ:37.3~未达到)、
46.2个月(95%夕:38.2~未达到),生存时间均有延长,但
差异无统计学意义(方庐1.00,95%6?7:0.68~1.48)。2022年
1月,《柳叶刀-呼吸医学》(tRespiratoryMedicine)
再次发表了与此基本一致的0S分析数据。
中国人群中也观察到类似的结果。2021年发表的开放标
签、随机、多中心、III期临床研究(ARTEM机-CT0NG1509),
纳入中国14个中心的311例EGFR基因敏感突变(外显子19
缺失或L858R突变)的NSCLC患者,随机给予贝伐珠单抗+
厄洛替尼(联合组)或厄洛替尼(单药组)治疗,结果显示,
与厄洛替尼单药治疗组相比,贝伐珠单抗+厄洛替尼联合治
疗组独立影像评估(independentreviewcommittee,IRC)
的中位PFS显著延长(17.9比11.2个月,阶0.55,95%67:
0.4P0.73,/K0.001)oITT人群的治疗失败时间(timeto
treatmentfailure,TTF)分析,联合组109例(69.4%)中
断治疗,中位TTF为18.2个月;单药组126例(81.8%)中
断治疗,中位TTF为12.4个月。更值得关注的是21L858R及
脑转移亚组分析结果,21外显子L858R突变患者中,联合组
以及单药组IRC评估的PFS分别为19.5和9.7个月(除0.50,
95%。/:0.32~0.77,RO.001),差异有统计学意义(WO.05)o
脑转移患者中,联合组的PFS亦有显著改善(17.9对11.1
个月,阶0.48,95%夕:0.27^0.84,60.008),差异有统
计学意义(/K0.05)。安全性方面,联合组和单药组23级
不良反应发生率分别为54.8%与26.1%,此研究OS数据尚未
成熟。
除此之外,还有多项研究在贝伐珠单抗联合吉非替尼/
阿法替尼治疗EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者中进行了
探索,均为n期单臂研究,样本量较小。其中贝伐珠单抗联
合吉非替尼的n期临床试验结果(1年PFS率为56.7%,ORR
为73.8%,中位PFS为14.4个月)、贝伐珠单抗联合阿法替
尼的H期临床试验(ChiCTR2000034451)结果(ORR为84.2%;
DCR为100%)。另外一项n期研究(UMIN000030206/WJ0G9717L)
也探索了贝伐珠单抗联合奥希替尼用于EGFR突变晚期NSCLC
一线治疗的疗效,结果不尽如人意。BICR评估中位PFS:贝
伐联合奥希替尼、单药奥希替尼组为22.1比20.2个月
(盼0.862,95%。/:0.531^1.397,60.213);研究者评估
中位PFS:贝伐联合奥希替尼、单药奥希替尼组为24.3比
17.1个月(盼0.801,95%夕:0.504〜1.272,7^0.173)。其
中,吸烟患者贝伐珠单抗联合奥希替尼组的BICR评估中位
PFS有更好的趋势(阶0.481,95%。/:0.227〜1.019)。
纳入5项研究(其中,ARTEMIS.NEJ026.J025667.
Stinchcombeetal为贝伐珠单抗+厄洛替尼,RELAY为雷莫
芦单抗+厄洛替尼)的荟萃分析表明,与厄洛替尼单药相比,
联合抗血管生成药物显著延长PFS(方庐0.59,95%立:
0.5T0.69,W0.001)o亚组分析证实,亚洲患者获益显著
(册0.59,95%彷0.50~0.69,P<0.001)。联合治疗3~5级
不良事件增加(。件5.772,95%67:2.38〜13.94,火0.001)。
此外,一项前瞻性III期临床试验(NCT04028778/FL-
ALTER)旨在比较吉非替尼联合安罗替尼相对吉非替尼的疗
效和安全性,主要终点为PFS。计划入组310例患者,目前
正在招募中。
推荐意见3在EGFR基因敏感突变的晚期非鳞状NSCLC
患者中,推荐厄洛替尼联合贝伐珠单抗作为一线治疗选择
(II级推荐,1A类证据)。
(二)重组人血管内皮抑制素用于晚期NSCLC一线治疗
的推荐意见
我国开展的一项随机、双盲、对照、多中心临床研究纳
入了493例初治或经治的III期/IV期NSCLC患者,随机分配
给予长春瑞滨和顺柏(NP)联合重组人血管内皮抑制素(YH-
16)(试验组)与NP联合安慰剂(对照组)治疗。在486例
可评价疗效的患者中,试验组和对照组的ORR、临床获益率
(clinicalbenefitrate,CBR)、中位TTP分别为35.4%
比19.5%(/KO.001)、73.3%比64.0%(尸0.035)、6.3个
月比3.6个月(W0.001)o在初治患者中,两组患者ORR、
CBR、中位TTP分别为40.0%比23.9%(60.003)、76.5%比
65.0%(60.023)、6.6个月比3.7个月(产<0.001);在经
治患者中,两个治疗组的ORR、CBR、中位TTP分别为23.9%
比8.5%(60.034)、65.2%比61.7%(60.680)、5.7比3.2
个月(火0.001)o此外,试验组的临床症状缓解率较对照组
略高,但差异无统计学意义(处0.05),但试验组在治疗后
生活质量(qualityoflife,QoL)评分有显著提高(60.016)0
该研究表明,相比单用NP方案,YHT6联合NP方案能改善
初治以及经治的晚期NSCLC患者的治疗结局,且安全性良好。
推荐意见4对于驱动基因突变阴性,ECOGPS0~1分
的晚期NSCLC患者(包括鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC),可
一线使用重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺销治疗
2~4个周期(II级推荐,2B类证据)。在2~4个周期联合治
疗后,可选择重组人血管内皮抑制素维持治疗(III级推荐,
2B类证据)。
二、二线及以上治疗
一项随机对照III期临床试验(IFCT-1103ULTIMATE),
在166例既往接受过含岸白化疗的晚期非鳞状NSCLC患者中比
较了贝伐珠单抗联合紫杉醇和单用多西他赛的疗效。随访
28.9个月的结果显示,贝伐珠单抗联合紫杉醇作为二线或三
线治疗的中位PFS较单用多西他赛显著改善(5.4比3.9个
月,於0.61,60.005),0RR也显著提高(22.5%比5.5%,
户0.006)o另一项多中心回顾性研究进一步支持了上述研究
结果。该研究纳入了76例晚期非鳞状NSCLC患者,其中包
括了ICI治疗后进展的患者。结果显示,贝伐珠单抗联合紫
杉醇二线及三线治疗的0RR分别为39%与42%,中位PFS分
别为4个月与6个月;二线治疗的中位0S为9.4个月,三
线治疗的中位0S未达到。
此外,贝伐珠单抗联合多西他赛或培美曲塞二线治疗的
疗效已得到确认。一项n期临床试验共纳入28例既往接受
治疗的晚期非鳞状NSCLC患者。随访23.9个月的结果显示,
贝伐珠单抗联合多西他赛二线治疗的中位PFS为7.2个月,
缓解率达66.7%0另一项纳入48例既往接受过一种化疗方案
的晚期非鳞状NSCLC患者的多中心II期临床试验显示,贝伐
珠单抗联合培美曲塞二线治疗的中位PFS为4.1个月,CBR
为50%0
对于驱动基因阳性的患者,贝伐珠单抗联合含钠双药化
疗在既往靶向治疗失败患者中的疗效也已得到证实。一项前
瞻性、多中心、单臂II期临床试验表明贝伐珠单抗联合卡销
+紫杉醇方案可成为EGFR-TKI失败后的治疗选择。该研究纳
入30例EGFR基因敏感突变的Ulb/W期非鳞状NSCLC患者,
结果显示ORR与DCR分别为37%与83%,中位PFS与OS分别
为6.6与18.2个月。
一项回顾性队列研究(NCT04640935AVATAX)纳入334
例转移性非鳞状NSCLC患者,接受紫杉醇+贝伐珠单抗二线
及以上治疗。主要终点为安全性、有效性。结果显示,ORR为
40%,DCR为77%,中位PFS为5.7个月,中位OS为10.8个
月。亚组分析显示,先期ICI治疗的患者,二线的PFS显著
延长[7.0比5.2个月,/^0.01]o
多项前瞻性H期临床试验(NCT03726736/ALTER-L016.
NCT036243093/ALTER-L018)也表明,安罗替尼联合多西他赛
用于晚期NSCLC患者二线治疗有获益。主要终点PFS均显著
延长。
推荐意见5既往化疗或ICI治疗失败,且未使用过贝
伐珠单抗的晚期非鳞状NSCLC患者,可选择贝伐珠单抗联合
化疗用于二线及以上治疗(I级推荐,1B类证据)。既往经
TKI治疗失败的患者,可选择贝伐珠单抗联合化疗用于二线
及以上治疗(I级推荐,2A类证据)。
IMpowerl50研究亚组分析的结果显示,在EGFR基因敏
感突变人群中,ABCP组较BCP组的中位PFS有获益趋势(10.2
比6.9个月,小0.61;95%以0.361.03);在EGFR敏感
突变患者中,ABCP组较BCP组的0S(29.4比18.1个月,
力庐0.6;95%67:0.311.14)也有获益趋势。IMpowerl50研
究,是首个证实免疫联合贝伐珠单抗和化疗相比贝伐珠单抗
和化疗联合在EGFR基因敏感突变晚期非鳞状NSCLC人群中
获益的临床试验。
ORIENT-31研究为一项前瞻性UI期临床研究,共入组444
例EGFR基因敏感突变患者,包括一、二代EGFR-TKI治疗进
展且T790M阴性患者;一、二代EGFR-TKI治疗进展后T790M
阳性且接受三代EGFR-TKI治疗进展患者;以及一线接受三
代TKI治疗进展患者。随机分为3组治疗:A组接受信迪利
单抗联合IBI305(贝伐珠单抗生物类似物)以及培美曲塞和
顺的方案;B组接受信迪利单抗联合培美曲塞及顺柏方案;C
组仅接受培美曲塞和顺岸白化疗。主要终点为PFSo中位随访
9.8个月,A组较C组的中位PFS显著延长[6.9(6.0~9.3)
比4.3(4.r5.4)个月,阶0.464,95%67:0.337〜0.639,
火0.001];且A组较C组的关键次要疗效终点0RR、缓解持
续时间(D0R)均有提高。
目前正在中国人群中开展的IMpowerl51研究是一项随
机、多中心、双盲UI期的临床试验,纳入304例初治IV期非
鳞状NSCLC患者或具有EGFR基因敏感突变或ALK基因重排
既往接受靶向治疗进展患者。随机分为两组,A组(阿替利
珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇/培美曲塞+卡柏治疗4个周期,
维持治疗阿替利珠单抗+贝伐珠单抗土培美曲塞,每21d为
1个周期)、B组(贝伐珠单抗+紫杉醇/培美曲塞+卡箱治疗
4个周期,维持治疗贝伐珠单抗土培美曲塞,每21d为1个
周期)。主要终点为ITT人群的PFS。另一项基于IMpowerl50
设计的前瞻性III期临床试验(NCT039914031/ATLAS)已纳入
228例EGFR基因敏感突变或ALK融合的IV期非鳞状NSCLC,
至少1种TKI治疗后进展(如一、二代TKI后T790M突变则
必须三代TKI,T790M突变患者限制在30%以内),分为A组
(ABCP4或6周期+维持贝伐珠单抗,每3周1次,152例)
和B组(培美曲塞+顺柏/卡柏4或6周期+维持培美曲塞,
每3周1次,72例)。主要终点为PFS。期待这两项临床试
验的结果。
另有多项H期临床研究也证实了阿替利珠单抗+贝伐珠
单抗联合化疗用于TKI经治EGFR突变晚期NSCLC的疗效。
2020ESM0ASIA报道的ML40560研究纳入至少一种EGFR-TKI
治疗失败的转移性NSCLC患者,给予阿替利珠单抗+贝伐珠
单抗+培美曲塞+卡箱治疗,直至疾病进展。结果显示,ORR为
62.5%,中位PFS为9.43个月,1年OS率为72.5%02022ASC0
公布一项前瞻性H期临床试验(NEJ043研究)给予既往TKI
治疗EGFR基因敏感突变期非鳞状NSCLC患者ABCP诱
导+AB维持治疗,中位PFS为7.4个月(95%67:5.7〜8.2)、
中位OS为18.9个月(95%67:13.「未达到)、ORR率为56%
(95%67:43限69%)。
推荐意见6EGFR敏感突变经TKI治疗发生疾病进展后,
且无证据提示T790M突变的患者,或伴T790M突变经奥希替
尼治疗失败后的患者排除其他靶向药物治疗机会后,推荐使
用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及卡箱和紫杉醇四药方案
(in级推荐,2A类证据);或者信迪利单抗联合贝伐珠单抗
及培美曲塞和顺箱作为后线治疗选择(III级推荐,2A类证据)。
一项安慰剂对照、随机、双盲、多中心n期临床试验
(ALTER0302研究)旨在明确安罗替尼用于复发性晚期NSCLC
三线及以上的治疗效果和安全性。研究纳入117例至少接受
过二线方案治疗的复发性111b期/IV期肺鳞癌或肺腺癌患者,
ECOGPS0~2分,随机分配给予安罗替尼或安慰剂治疗。结
果显示,安罗替尼组患者(炉60)的中位PFS(4.8比1.2个
月,^0.32,火0.001)与ORR(10.0%比0,60.028)均显
著优于安慰剂组(炉57),但两组的中位0S差异无统计学意
义(9.3比6.3个月,眸0.78,P=0.232)。
后续开展的一项前瞻性、大型、多中心、随机、双盲的
III临床试验(ALTER0303研究)共437例患者接受随机分配
并完成了研究治疗。总体人群数据显示,相比安慰剂组
(/7=143),安罗替尼组(〃:294)的中位0S延长3.3个月
(9.6比6.3个月,阶0.68,六0.002);中位PFS延长4.0
个月(5.4比1.4个月,盼0.25,火0.001)。安罗替尼组
的ORR(9.2%比0.7%,/K0.001)和DCR(81.0%比37.1%,
火0.001)等次要终点也均显著优于对照组。安罗替尼在研究
中最常见的23级不良反应是高血压和低血钠症。亚组分析
显示,既往抗血管生成药物(贝伐单抗或恩度)治疗对安罗
替尼的PFS和OS无影响(贝伐珠单抗组、恩度组与未接受
贝伐珠单抗/恩度组的中位PFS分别为2.8、5.6和5.5个月,
P=0.701;中位OS分别为9.57、9.87和9.40个月,P=0.905);
有胸部放疗(CRT)史的患者从安罗替尼的治疗中PFS获益更
多(中位PFS:5.93比4.63个月,户0.027);接受安罗替
尼治疗的患者,EGFR-TKI和化疗史对0S的影响大于PFS。
此外,一项前瞻性临床研究纳入96例系统化疗后IIIB/
W期NSCLC患者,与安慰剂相比,接受安罗替尼的患者ORR
改善(12.5%比0;P=0.Oil),DCR(68.8%比31.3%;KO.001)
和生活质量评分(QLQ-C30)显著改善。
一项纳入11项研究,共2180例患者的荟萃分析旨在
评价中国晚期NSCLC患者,安罗替尼三线及以上治疗的效果
和安全性。结果显示,安罗替尼单药或联合传统治疗的PFS、
OS、DCR均改善,但治疗相关不良事件主要为高血压、肝功
能障碍、腹泻、咳血的风险则显著增加。另一项纳入5项研
究的荟萃分析比较了目前多个小分子多靶点TKI在三线治疗
的疗效,发现安罗替尼在PFS方面更具优势。
推荐意见7对于驱动基因突变阴性以及EGFR基因敏
感突变的复发性晚期NSCLC(包括鳞癌和非鳞癌)患者,推
荐安罗替尼作为三线及以上治疗。对于存在EGFR基因敏感
突变或ALK突变阳性的患者,应在接受相应的靶向药物治疗
后进展且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发后使用
安罗替尼(I级推荐,1A类证据)。
三、特定人群的治疗推荐
(一)伴无症状脑转移的晚期非鳞状NSCLC患者
IMpowerl50脑转移亚组的探索性分析将1202例脑转移
患者按1:1:1随机分为3组,分别接受阿替利珠单抗+贝
伐珠单抗+卡铝1+紫杉醇(ABCP组,400例)、阿替利珠单抗
+卡转1+紫杉醇(ACP组,402例)、贝伐珠单抗+卡转1+紫杉醇
(BCP组,400例)治疗。主要终点为PFS、0S;脑转移发生
率、恶化发生时间(timetodeterioration,TTD)。中位
随访39.3个月。100例患者发生脑转移,新发生率为ACPC48
例、11.9%)高于ABCPC28例、7.0%)及BCP(24例、6.0%);
TTD延迟趋势,ABCP比BCP有获益趋势(切阳).68,95%门:
0.39~1.19)o
一项前瞻性非对照H期临床试验(BRAIN研究),在91
例无症状脑转移非鳞状NSCLC患者中分析了贝伐珠单抗治疗
的效果及安全性。其中67例患者接受贝伐珠单抗+卡佳1+紫
杉醇一线治疗。结果显示,贝伐珠单抗方案一线治疗患者的
中位PFS为6.7(95%67:5.7〜7.1)个月,中位OS为16.0
个月,01^为62.7%。一线治疗相关不良反应均可控。
一项回顾性研究显示,对于脑转移晚期NSCLC患者,在
培美曲塞+铀类的联合方案基础上,联合贝伐珠单抗可明显
获益。该研究中71例脑转移晚期NSCLC患者,其中26例联
合贝伐珠单抗治疗。结果显示,与培美曲塞+专白类组相比,贝
伐珠单抗+培美曲塞+的类组的中位PFS显著延长(9.2比&2
个月,P=0.029),颅内PFS(iPFS)亦显著延长(24.3比10.9
个月,户0.008)o
另一项回顾性研究纳入51例初治或经治晚期脑转移
NSCLC患者并接受贝伐珠单抗治疗。结果发现,患者ORR为
62.7%,中位PFS与0S分别为6.2(95%67:5.0~7.4)和14.0
(95%67:9.6^18.4)个月,颅内中位PFS为7.8(95%67:
7.T8.5)个月。以上研究表明贝伐珠单抗可有效治疗合并脑
转移的NSCLC。
而至于安全性,一项纳入17项研究的回顾性探索性分
析显示,脑转移肿瘤患者(包括乳腺癌、NSCLC、肾癌、结直
肠癌)接受贝伐珠单抗治疗后的颅内出血发病率为
0.8%~3.3%,且与对照组差异无统计学意义(处0.05),这表
明贝伐珠单抗并未增加脑转移患者的颅内出血风险。另一项
针对伴脑转移NSCLC患者的系统文献综述也发现,未治或经
治的NSCLC脑转移患者接受贝伐珠单抗等抗VEGF靶向药物
治疗后,颅内出血风险增加无统计学意义(2>0.05)。
此外,对于EGFR基因敏感突变患者,一些研究表明贝伐
珠单抗联合EGFR-TKI具有一定的效果。ARTEMIS-CTONG1509
的III期临床研究包括91例脑转移患者,脑转移亚组结果显
示,贝伐珠单抗+厄洛替尼联合治疗较厄洛替尼单药治疗可
降低58%脑转移风险(方庐0.42,95%/:0.26~0.84)。一项
回顾性研究纳入208例EGFR基因敏感突变伴多发脑转移的
NSCLC患者,并分析了EGFR-TKI+贝伐珠单抗(59例)和EGFR-
TKI单药(149例)治疗的疗效。结果显示,与EGFR-TKI单
药治疗相比,EGFR-TKI+贝伐珠单抗联合治疗的颅内0RR
(66.1%比41.6%,60.001)和全身ORR(74.6%th57.1%,
户0.019)显著增加,颅内PFS(14.0比8.2个月,W0.001)、
全身PFS(14.4比9.0个月,火0.001)以及OS(29.6比21.7
个月,火0.001)显著延长。
推荐意见8对驱动基因突变阴性的伴脑转移的晚期
NSCLC患者,可选用基于贝伐珠单抗的联合治疗方案(I级
推荐,1B类证据);对EGFR基因敏感突变的伴脑转移的晚
期NSCLC患者,可选择贝伐珠单抗联合厄洛替尼的治疗方案
(II级推荐,2A类证据)。
ALTER0303研究的事后分析纳入其中97例合并脑转移
的NSCLC患者。结果显示,与安慰剂相比,安罗替尼治疗后
中位PFS显著延长(4.17比1.30个月,盼0.29,95%。/:
0.15^0.56,A0.001),颅内0RR为14.3%,DCR达85.7%。
推荐意见9对接受过2种系统化疗后的伴脑转移晚期
NSCLC患者,推荐使用安罗替尼(II级推荐,2A类证据)。
(二)伴经放射性治疗引起的脑水肿或脑坏死等晚期
NSCLC脑转移患者
贝伐珠单抗在该类型患者中积累了较为丰富的临床经
验。一项随机、多中心、开放标签、对照临床试验纳入112
例放射性脑坏死患者,随机分配给予贝伐珠单抗(5mg/kg静
脉滴注,每2周1次)或激素治疗。结果显示,在治疗第8
周,贝伐珠单抗较激素治疗可显著提高有效率(65.5%比
31.5%,火0.001),临床获益的患者人数也显著增加(62.1%
比42.6%,尸0.039)o
此外,其他几项小型的临床研究报道了同样的结果。贝
伐珠单抗在经放射性治疗引起的症状性脑转移患者中取得
PFS、0S及影像学的积极结果。一项纳入13例临床或影像学
进展的晚期脑转移NSCLC患者的临床试验显示,贝伐珠单抗
+吉西他滨+卡柏治疗,患者中位PFS达9.1个月,中位0S达
9.6个月;经治疗后患者脑水肿消失,且无1例患者出现颅
内出血、脑血管意外事件及严重高血压等不良反应。另一项
回顾性研究纳入n例立体定向放射治疗后发生放射性脑坏
死的患者(其中6例为转移性NSCLC患者),予以贝伐珠单
抗治疗后,行MRI发现液体衰减反转恢复相脑坏死体积平均
减少64.3%0
推荐意见10对伴脑水肿或脑坏死等症状性脑转移的
晚期NSCLC患者,贝伐珠单抗可显著缓解瘤周水肿引起的症
状,降低影像学显示的水肿程度(H级推荐,2A类证据)。
(三)伴肝转移晚期NSCLC患者
IMpowerl50研究预设肝转移作为分层因素。该研究最终
分析的肝转移亚组(161例)结果显示,ABCP组较BCP组的
OS有获益趋势[13.2(95%67:11.6^22.3)比9.1(95%67:
7.9〜11)个月,阶0.67,95%67:0.45^1.02],疗效及安全
性良好。
一项前瞻性III期临床试验(NCT02388919/ALTER0303)事
后分析显示,在纳入439例晚期NSCLC患者中,伴肝转移的
驱动基因阴性患者78例。随机(2:1)分为两组,分别接受
三线或后线安罗替尼和安慰剂治疗。主要终点为PFS和0S。
安罗替尼组的PFS更长,3.0对0.9个月(除0.23,95%67:
O12~0.42,/K0.001);且0S更优,6.6对4.0个月(阶0.61,
95%/:0.36^1.02,R0.055)。不良反应手足综合征发生增
加,但无3级以上不良事件。
推荐意见11对伴肝转移的晚期非鳞状NSCLC患者,阿
替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡箱及紫杉醇治疗的疗效及安
全性良好,可作为一线选择方案(H级推荐,2A类证据)。
(四)伴恶性胸腔积液的晚期非鳞状NSCLC患者
一项中国研究纳入72例伴发恶性胸腔积液的晚期转移
性非鳞状NSCLC患者,分析局部胸腔灌注贝伐珠单抗联合顺
箱的疗效。受试者胸膜内给予30mg顺柏+300mg贝伐珠单
抗或30mg顺箱单药治疗,每两周1次,进行3周期的治疗。
结果显示,联合治疗组患者的胸腔积液控制率显著高于顺销
单药治疗组(88.33%比50.003A0.05);胸水中的VEGF水
平在联合治疗后也显著降低(W0.01),且两组之间VEGF水
平的降低幅度差异有统计学意义(火0.01);此外,在VEGF
高表达患者中,贝伐珠单抗联合化疗局部灌注治疗的治疗有
效率更高(W0.001)。治疗过程中患者的耐受性良好。
日本一项多中心II期临床试验纳入20例导管引流或胸
膜固定术治疗失败、伴发恶性胸腔积液的IV期非鳞状NSCLC
患者,给予贝伐珠单抗(15mg/kg,每3周1次)联合化疗
的方案。结果显示,80%的患者胸腔积液得到控制,胸腔中位
PFS和0S分别为16.6与19.6个月。此外,胸腔积液中高
VEGF水平较低VEGF水平患者的胸腔中位PFS(1.2比17.2
个月,户0.010)与OS(R0.002)均显著降低。
2017年,中国一项前瞻性、随机对照、多中心III期临床
试验纳入317例伴有中等量以上恶性胸腹腔积液的患者,旨
在观察和证实腔内应用重组人血管内皮抑制素注射液和(或)
顺柏治疗恶性胸腹腔积液的有效性和安全性。入选中等量以
上恶性胸腹腔积液患者,随机分为A组(重组人血管内皮抑
制素单药组)、B组(顺柏单药组)和C组(重组人血管内
皮抑制素联合顺的组)。3组均在充分穿刺抽液或引流后给
药。A组腔内注射重组人血管内皮抑制素,45mg/次(胸腔)
或60mg/次(腹腔);B组腔内注射顺柏,40mg/次;C组
为上述两种药物联合应用,剂量相同;3组给药时间均
温馨提示
- 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
- 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
- 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
- 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
- 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
- 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
最新文档
- 2024年工业品买卖标准合同范文简短(700字)
- 2024年两个人借款的简单合同范本
- 2024年简易贵阳市劳动合同范本
- 2024年合肥驾驶员客运从业资格证模拟考试题库
- 2024年珠宝销售合同范本
- 2024年公司与物流的合作协议
- 2024年上海市某贸易有限公司劳动合同
- 2024年公司合同协议书范本1000字模板
- 2024年药品销售合同范文
- 2024年工业原料代购代销协议
- 廉洁风险点及控制措施
- 2024年高校教师资格证题库含答案(典型题)
- 新收入准则深度解读和案例分析以及税会差异分析
- 陶瓷专利导航分析报告
- 第3课《美丽的川西高原》课件
- 《工法编写要求》课件
- 新婚避孕知识讲座
- 黄精加工项目可行性方案
- LTC与铁三角从线索到回款
- 外贸业务员负责外贸业务开展
- 课程思政理念下的高中历史教学设计研究
评论
0/150
提交评论