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文档简介
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治
疗中国专家共识2023版
肺癌是目前全球最常见和致死率最高的恶性肿瘤。2020
年全球肺癌新发病例高达220.7万余例,肺癌造成的死亡人
数高达179.6万余例;肺癌是我国男性最常见的癌症,2020
年我国约有81.6万的新增肺癌病例,约有71.5万人死于肺
癌。
非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)
是肺癌中最常见的组织学类型,在肺癌中占比超过85%0国
内约70%的肺癌患者确诊时已是晚期,失去手术机会。
以箱类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的传统
标准方案,但对应的5年生存率依然不足5%。在过去几十年
间,越来越多的证据显示肿瘤新生血管生成在多种实体肿瘤
的生长、增殖和转移中发挥着关键作用。抗血管生成药物可
作用于肿瘤微环境,使现有肿瘤血管退化,同时抑制肿瘤新
生血管生成。临床数据显示,抗血管生成药物与其他NSCLC
系统治疗药物(包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗)联
合使用可发挥更好的抗肿瘤作用,延缓耐药,且不良反应可
控。
目前已有3个抗血管生成药物在我国获批用于治疗晚期
NSCLC,包括血管内皮生长因子(vascularendothelial
growthfactor,VEGF)抑制剂贝伐珠单抗、重组人血管内皮
抑制素和小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinase
inhibitor,TKI)安罗替尼。这3种药品均已进入国家医保
目录。因此,随着我国抗血管生成药物的不断发展以及药物
可及性的不断提高,抗血管生成药物已经成为晚期NSCLC患
者不可或缺的治疗手段之一,有必要总结符合我国临床实际
的共识内容,以指导我国肺癌治疗相关的临床科室合理规范
使用抗血管生成药物,进一步提高我国肺癌规范化诊疗水平。
第一部分方法学
本共识在《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国
专家共识(2020版)》的基础上,由共识专家组组长与执笔
作者基于近两年来更新或发表的晚期NSCLC领域抗血管生成
药物相关的临床研究证据,并结合临床实践,整理出共识初
稿。之后由34名指南撰写专家组成员经过专家组会议对共
识更新内容进行讨论和修改,最终确定共识推荐内容。因此,
本共识提出的推荐内容是基于现有的国内外临床高质量循
证医学证据以及专家组广泛认可的临床经验。
通过PubMed、EMBASE,万方医学数据库和中国知网进行
文献检索,检索截止时间为2022年5月31日。在PubMed和
EMBASE使用的检索式为:"bevacizumabORavastinnAND
“non-smallcelllungcancervrecombinantendostatin
ORendostar”AND“non-smallcelllungcancer”
v
“AnlotinibANDnon-smallcelllungcancero在万方
医学网和中国知网使用的检索式为:“摘要-贝伐单抗或摘要
-贝伐珠单抗”和“标题-肺癌”“摘要-重组人血管内皮抑制
素或摘要-重组人血管内皮抑素或摘要-重组血管内皮抑制
素”和“标题-肺癌”“摘要-安罗替尼”和“标题-肺癌”。
检索的文献限于系统综述、荟萃分析和随机对照临床研究,
剔除重复文献、述评、编辑点评、来信、新闻报道、叙述性
综述以及后续未发表于同行评审期刊的会议摘要。最后得到
贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素、安罗替尼相关的英文
文献分别为74篇、13篇、30篇;中文文献分别为76篇、56
篇、52篇。本共识推荐内容参照中国临床肿瘤学会(Chinese
SocietyofClinicalOncology,CSCO)证据级别及推荐等
级(表1、2)o
表1中国临床肿瘤学会关于证据级别分类
级
别
1A基于高水平证据(严谨的荟萃分析或RCT结果),
类证据专家组有统一共识
1B基于高水平证据(严谨的荟萃分析或RCT结果),
类证据专家组有小争议
2A基于低水平证据,专家组有统一认识
类证据基于低水平证据,专家组无统一认识,
2B但争议不大
类证据专家组存在较大争议
3
类证据
注:RCT为随机对照试验
表2中国临床肿瘤学会关于推荐等级的分类
级别说
明
可
及性好
的普适
性诊治
措施
(包括
适应证
明
确),
肿瘤治
疗价值
相对稳
定,基
本为国
家医保
所收
录;I
级推荐
的确
定,不
因医疗
保险而
改变,
主要考
虑的因
素是患
者的明
确获益
性
在
国际或
国内已
有随机
对照的
多中心
研究提
供的高
级别证
据,但
是可及
性差或
者效价
比低,
已超出
平民经
济承受
能力的
药物或
治疗措
施;对
于获益
明显但
价格昂
贵的措
施,以
肿瘤治
疗价值
为主要
考虑因
素,也
可作为
II级推
荐
正
在探索
的治疗
手段;
虽然缺
乏强有
力的循
证学证
据,但
是专家
组具有
一定共
识
第二部分晚期NSCLC的
抗血管生成药物的发展现状
当前NSCLC的抗血管生成治疗主要包括三大类:(1)靶
向VEGF及其受体(VEGFR)的大分子单克隆抗体;(2)靶点
包括VEGFR的多靶点小分子TKI;(3)重组人血管内皮抑制
一、靶向VEGF-VEGFR的大分子单克隆抗体
针对VEGF-VEGFR通路的大分子单克隆抗体类药物是研
究较早、应用较为成熟的血管靶向药物。贝伐珠单抗是首个
被批准应用于晚期NSCLC一线治疗的VEGF单克隆抗体。贝
伐珠单抗是人源化抗VEGF的单克隆抗体,可通过中和VEGF
从而达到抑制肿瘤血管生长的作用。多项大型、前瞻性研究
证实,贝伐珠单抗与细胞毒类药物、TKI及免疫检查点抑制
剂(immunecheckpointinhibitor,ICI)联合使用,可显
著延长患者的疾病无进展生存时间(progression-free
survival,PFS)和(或)总生存时间(overallsurvival,
OS)o
雷莫芦单抗是另一种可用于局部晚期或转移性NSCLC的
药物,该药主要靶向阻断VEGF与VEGFR2的结合,从而抑制
血管的生成及迁移。目前也有多项针对雷莫芦单抗的临床试
验证实了该药物联合化疗用于晚期NSCLC二线以及联合TKI
用于EGFR突变晚期NSCLC的治疗价值。此外,近期也有一
些小型研究显示了雷莫芦单抗与ICI联合使用能够延长既往
ICI经治患者的生存。但是由于雷莫芦单抗在国内不可及,
因此本共识推荐内容不涉及雷莫芦单抗。
二、包括VEGFR的多靶点小分子TKI
小分子TKI可与胞内段酪氨酸激酶域竞争性结合,抑制
其磷酸化过程,阻断细胞下游信号转导通路的激活,从而抑
制肿瘤血管生成。除了与血管生成关系密切的VEGF/VEGFR以
外,血小板源性生长因子/受体(platelet-derivedgrowth
factor/receptor,PDGF/PDGFR)>成纤维细胞生长因子/受
体(fibroblastgrowthfactor/receptor,FGF/FGFR)及c-
Kit等均是这类药物的作用靶点。由于不具有明显的选择性,
因此这一类药物的不良反应通常较单靶点药物明显,从而限
制了其在临床试验中的剂量。目前,除安罗替尼等少数药物
获得阳性结果外,大部分VEGFR-TKI药物在临床试验中显示
单独应用或与细胞毒类药物联合应用并不能改善晚期NSCLC
患者预后。安罗替尼是国内目前唯一一个获批用于晚期
NSCLC治疗的VEGFRTKI类药物。
三、重组人血管内皮抑制素
肿瘤血管的生长过程既受到VEGF/VEGFR等因子的正向
调节,也受到血管内皮抑制素等的负向调节,因此外源性补
充抑制血管生长的细胞因子亦可有效针对肿瘤血管生成。我
国自主生产的重组人血管内皮抑制素恩度已获批应用于肺
癌临床。
第三部分NSCLC抗血管生成药物
临床应用推荐
本共识旨在为我国的临床医师在临床使用抗血管生成
药物治疗NSCLC患者提供规范指引,因此只涉及已在我国批
准NSCLC治疗适应证的3种药物,即贝伐珠单抗、安罗替尼
及重组人血管内皮抑制素展开,推荐意见基于国内外重要临
床研究结果。对于其他无适应证的抗血管生成类药物的重要
临床研究,暂未推荐或只限于文中提及。
一、一线治疗及其维持治疗
(一)贝伐珠单抗用于晚期非鳞状NSCLC一线治疗及维
持治疗的临床证据和推荐意见
多项临床研究证实了贝伐珠单抗联合不同的含铀双药
化疗方案在晚期非鳞状NSCLC患者中的疗效。III期EC0G4599
研究共纳入878例复发性或晚期非鳞状NSCLC患者,数据显
示,卡箱+紫杉醇+贝伐珠单抗一线治疗较单纯化疗方案显著
延长患者中位OS(12.3比10.3个月,阶0.79,95%67:
0.67〜0.92,60.003)和中位PFS(6.2比4.5个月,眸0.66,
95%67:0.57〜0.77,/K0.001),提高客观缓解率(objective
responserate,ORR)(35%比15%,/KO.001)。另一项多中
心、开放标签的II期临床研究(CARNAVAL研究)证实了贝伐
珠单抗+卡箱+白蛋白紫杉醇方案在晚期非鳞状NSCLC患者中
的疗效及安全性。临床试验纳入46例晚期非鳞状NSCLC患
者,接受贝伐珠单抗+卡销+白蛋白紫杉醇治疗后达到主要终
点,ORR为56.5%;中位PFS及中位0S分别为7.79个月和
18.9个月。研究期间所有不良反应均可控,且未发生相关致
死性不良事件。
2009年发表的一项III期随机对照研究(AVAiL研究)支
持贝伐珠单抗联合顺桂1+吉西他滨双药化疗方案一线治疗在
欧洲晚期非鳞状NSCLC患者中的效果。该临床试验在1043
例患者中开展,受试者被随机分配接受仅有顺箱+吉西他滨
化疗或贝伐珠单抗(两个剂量组:7,5.15mg/kg)联合双药
化疗方案。数据显示,相比单用化疗方案组(中位PFS为6.1
个月),贝伐珠单抗联合化疗方案组的中位PFS显著延长(较
低剂量组为6.7个月,较高剂量组为6.5个月),夕值分别
为0.003和0.03,0RR也较单用化疗组提高,7.5mg/kg组、
15mg/kg组和单纯化疗组的0RR分别为34.1%.30.4%和
20.1%0
贝伐珠单抗联合培美曲塞+卡柏/顺粕对晚期NSCLC患者
的疗效在两项大型III期研究(Pointbreak研究和AVAPERL研
究)中得到确认。Pointbreak研究的意向治疗人群分析结果
显示,贝伐珠单抗+培美曲塞+卡钠方案一线治疗与贝伐珠单
抗+紫杉醇+卡粕方案达到疾病控制而接受后续维持治疗的
患者比例相当(62%比64%)。从AVAPERL研究的诱导治疗
期(贝伐珠单抗+培美曲塞+顺岸白治疗4个周期)数据来看,
这一线治疗方案用于nib期/IV期非鳞状NSCLC患者可达到
较高的疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为71.9%,
ORR达到22.7%。近期一项前瞻性II期临床试验
(UMIN000013354/CLEAR)的结果显示,在EGFR野生型晚期
或复发非鳞状NSCLC且美国东部合作肿瘤小组(Eastern
CooperativeOncologyGroup,ECOG)的体能状态
(performancestatus,PS)评分0~1分患者,CisPemBev
组与标准治疗组的中位PFS为7.6比7.0个月(的0.825,
95%夕:0.600^1.134),中位0S为23.4比21.6个月(於0.845,
95%67:0.583〜1.242),ORR为57%比55%。CisPemBev组患
者的耐受性良好,3级以上不良事件分别为67%比82%O
此外,对于亚裔或中国的晚期非鳞状NSCLC患者人群,
贝伐珠单抗联合含钠双药化疗方案显示出较西方患者人群
更好的疗效。中国的多中心随机、双盲、安慰剂对照III期
BEYOND研究,纳入276例局部晚期、转移性或复发性晚期非
鳞状NSCLC患者。结果显示,与单纯化疗组比较,贝伐珠单
抗联合含钠双药化疗组的ORR显著提高(54%比26%),中位
PFS(9.2个月比6.5个月,阶0.40,火0.001)及中位0S
(24.3个月比17.7个月,眸0.68,R0.015)显著延长。
AVAiL研究的亚组分析探索了105例亚裔患者的疗效(总体
人群1043例),结果显示应用贝伐珠单抗联合含钠双药化
疗方案的中位PFS结果(7.5mg/kg组8.5个月,15mg/kg
组8.2个月)优于研究总人群结果(7.5mg/kg组6.7个月,
15mg/kg组6.5个月)o
上述临床试验结果也得到了临床实践数据的支持。全球
多中心W期SAiL研究纳入2212例局部晚期、转移性和复
发性非鳞状NSCLC初治患者,其中有198例是中国患者。结
果发现,中国患者亚组的中位0S(18.5个月)和中位至疾病
进展时间(timetoprogression,TTP)(8.8个月)均优
于研究总人群数据(中位OS和TTP分别为14.6个月和7.8
个月)。一项中国真实世界数据研究对149例晚期非鳞状
NSCLC患者的病历资料进行分析,比较一线使用含或不含贝
伐珠单抗方案对临床结局的影响。发现与一线不含贝伐珠单
抗方案组比较,含贝伐珠单抗一线治疗将患者的中位PFS从
7.0个月延长至9.7个月(户0.018);在野生型基因患者中,
含贝伐珠单抗方案的中位PFS同样优于对照组(11.3比5.5
个月,户0.023)o
一项纳入6项RCT、共2465例患者的荟萃分析表明,
接受贝伐珠单抗+含钠化疗一线治疗的晚期NSCLC患者可在
OS(册0.87,95%n:0.70.96)、PFS(於0.65,95%67:
0.50.77)、ORR(ES=0.40,95%67:0.3广0.48)方面获益。
其中,高剂量(15mg/kg)贝伐珠单抗与卡车自+紫杉醇一线治
疗的OS和PFS均更显著延长。
一线治疗结束后,单用贝伐珠单抗维持治疗:2011年,
一项回顾性分析美国癌症网络电子病历资料的临床试验表
明,晚期非鳞状NSCLC患者接受一线标准化疗联合贝伐珠单
抗治疗后,继续使用贝伐珠单抗单药维持的中位0S与中位
PFS显著优于未接受维持治疗(20.9比10.2个月,10.3比
6.5个月,,值均〈0.001)oARIES研究(标准一线化疗晚期
非鳞状NSCLC患者1967例)表明,贝伐珠单抗维持治疗的
0S显著优于未接受维持治疗(15.6个月比11.3个月,
P<0.001)o
贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗:2013年发表的
AVAPERL研究比较了晚期非鳞状NSCLC患者一线培美曲塞+
顺销+贝伐珠单抗治疗后贝伐珠单抗单药维持与联合方案
(培美曲塞+贝伐珠单抗)维持治疗的疗效。自随机后,联合
维持组的中位PFS显著长于单药维持组[7.4比3,7个月
(盼0.48,95%以0.35^0.66,/K0.001)]。一项多中心、
随机开放标签III期PointBreak研究纳入939例未经治疗IHb
期或IV期非鳞状NSCLC患者,随机接受一线贝伐珠单抗+卡
专白+培美曲塞(PemCBev组)或贝伐珠单抗+卡销+紫杉醇
(PacCBev组)治疗,如一线治疗后无进展或达到稳定则维
持治疗(PemCBev组:贝伐珠单抗+培美曲塞,PacCBev组:
贝伐珠单抗)至肿瘤进展。结果显示,维持治疗PemCBev组
(292例)的中位OS和PFS分别为17.7个月和&6个月,
PacCBev组(298例)分别为15.7个月和6.9个月。研究中
未观察到新的安全性问题。一项随机、开放标签、平行组、
多中心III期COMPASS研究进一步确认联合维持的疗效。总体
人群中,贝伐珠单抗+培美曲塞组的中位PFS均较贝伐珠单
抗组显著延长,分别为(5.7比4.0个月,册0.67,95%/:
0.57~0.79,/K0.001),OS有延长趋势;EGFR野生型患者亚
组(册0.821,95%CI:0.678^0.994,R0.020)及<70岁亚
组(阶0.792,95%67:0.640~0.980)患者中,贝伐珠单抗
+培美曲塞联合治疗较贝伐珠单抗组的0S显著延长。多项前
瞻性H期,如UMIN0000106811/TORG1321临床试验亦表明,
维持治疗培美曲塞联合贝伐珠单抗组的PFS较培美曲塞单药
组显著延长[211d比162d,除0.559(0.336^0.929),
Log-rank60.025],与AVAPEAL研究结果基本一致。因此,
一线贝伐珠单抗联合培美曲塞和卡柏治疗后未发生疾病进
展的患者,这些研究提示继续使用贝伐珠单抗联合培美曲塞
维持治疗能够取得显著生存获益。
此外,另一项主要入组高加索裔人群的III期临床试验
(ECOG-ACRIN5508研究)纳入1516例ECOGPS0~1分的
初治111b期或IV期非鳞状NSCLC患者,在接受卡箱+紫杉醇+
贝伐珠单抗治疗后,1:1:1随机给予贝伐珠单抗单药、培
美曲塞单药或二者联合维持治疗。结果显示,贝伐珠单抗+培
美曲塞作为维持治疗较贝伐珠单抗单药维持并未显著延长
患者的中位OS(16.4比14.4个月,盼0.90,97.5%67:
0.73〜1.12,尸0.28),且3~4级总体严重不良事件(serious
adverseevent,SAE)发生率增加(51%比29%)。因此,在
高加索裔人群中,这项研究提示使用贝伐珠单抗单药维持治
疗方案。综合以上证据,推荐如下:
推荐意见1在驱动基因突变阴性且ECOGPS0~1分的
晚期非鳞状NSCLC患者中,推荐贝伐珠单抗联合含钠双药方
案作为一线治疗选择(I级推荐,1A类证据),4〜6个疗程
后达到缓解或疾病稳定,推荐使用贝伐珠单抗单药维持治疗,
直至患者不可耐受或出现疾病进展(I级推荐,1A类证据)。
如患者一线使用贝伐珠单抗+培美曲塞方案,可选择贝伐珠
单抗联合培美曲塞维持治疗直至患者不可耐受或出现疾病
进展(II级推荐,2A类证据)。
IMpowerl50研究是一项多中心、开放标签、随机、对照
III期临床研究,纳入1202例既往未经治疗的IV期非鳞状
NSCLC患者,随机分配至阿替利珠单抗+卡销+紫杉醇(ACP方
案)、贝伐珠单抗+卡箱+紫杉醇(BCP方案)、阿替利珠单抗
+贝伐珠单抗+卡柏+紫杉醇(ABCP方案)治疗,4〜6个周期
(21d为1个周期)后患者分别接受阿替利珠单抗或贝伐珠
单抗或两者联合维持治疗。结果显示,在意向治疗
(Intentiontotreat,ITT)人群中,ABCP组的中位PFS
(8.3比6.8个月,於0.61,95%以0.52~0.72)及中位0S
(19.8比14.9个月,册0.76,95%67:0.63~0.93)均优于
BCP组。在ITT野生型(intentiontotreat-wildtype,
ITT-WT)人群中,ABCP组的中位PFS(8.3比6.8个月,
於0.62,95%67:0.52~0.74,7K0.001)与中位0S(19.5比
14.7个月,晔0.8,95%67:0.67~0.95,片0.010)较BCP组
均显著改善。ABCP组的0RR也较BCP组明显提高(63.5%比
48%)o
一项前瞻性III期临床试验(NCT03307785)纳入550例无
EGFR/ALK/R0S1基因敏感突变的IIIB/IV期或复发非鳞状
NSCLC患者,随机分为2组,分别接受纳武利尤单抗+卡岸白+
紫杉醇+贝伐珠单抗(273例)或安慰剂+卡箱+紫杉醇+贝伐
珠单抗(275例)治疗6个周期(每3周为1个周期),维
持治疗纳武利尤单抗+贝伐珠单抗或安慰剂+贝伐珠单抗至
疾病进展或不可接受的毒性。主要终点为独立影像评估委员
会(independentradiologyreviewcommittee,IRRC)的
PFS。中位随访13.7个月的中期分析显示,纳武利尤单抗组
与安慰剂组的ORR分别为61.5%th50.5%,且纳武利尤单抗
组的PFS显著延长(12.1比&1个月,^0.56,96.4%67:
0.43^0.71,/K0.001),任何PD-L1表达水平的患者均可获
益。但是此研究暂未观察到两组OS的差异。
推荐意见2在驱动基因突变阴性且ECOGPS0~1分的
晚期非鳞状NSCLC患者中,推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单
抗、卡柏及紫杉醇方案作为一线治疗选择(II级推荐,1A类
证据);纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗、卡箱及紫杉醇方案
(印级推荐,2A类证据)。
EGFR-TKI如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、
奥希替尼是EGFR基因敏感突变的晚期非鳞状NSCLC患者的
一线治疗药物,然而EGFR-TKI治疗后终将出现耐药,这也成
为目前临床实践中使用EGFR-TKI的瓶颈。两项日本临床试
验为解决这一问题提供了方向。II期J025567研究纳入152
例EGFR基因敏感突变(19外显子缺失或L858R突变阳性)
的IHb期/W期非鳞状NSCLC患者,比较厄洛替尼联合贝伐珠
单抗或单用厄洛替尼的疗效及安全性。结果显示,贝伐珠单
抗联合治疗组的PFS显著优于单用厄洛替尼组(16.4比9.8
个月,阶0.52,95%67:0.35~0.76,/K0.001);且SAE差
异无统计学意义,但贝伐珠单抗联合治疗组的23级不良反
应发生率高于厄洛替尼单药组(90.7%比53.2%,W0.05),
这主要归因于23级高血压事件。但绝大部分的高血压事件
可通过抗高血压治疗得到控制。2021年,最终研究结果显示,
在EGFR基因敏感突变亚组,0S和5年0S率均有延长趋势,
但差异无统计学意义:外显子19缺失亚组为53.2比50.3个
月(盼0.79,95%67:0.44〜1.44),45%比39%;外显子21
点突变亚组为43.6比42.1个月(册0.83,95%67:
0.46~1.49),37%比32%。
2019年4月III期随机对照临床试验(NEJ026研究)进一
步确认了J025567研究的结果。临床试验纳入228例未经治
疗的EGFR基因敏感突变的晚期非鳞状NSCLC患者,包括无
症状脑转移患者。中位12.4个月随访的分析数据显示,厄洛
替尼联合贝伐珠单抗组的中位PFS相比单用厄洛替尼组显著
延长(16.9个月比13.3个月,用口).605,R0.016)。亚组
分析发现L858R突变患者中位PFS(17.4个月比13.7个月,
眸0.57,95%67:0.33~0.97)优于19外显子缺失患者(16.6
个月比12.4个月,册0.69;95%"0.4C1.16)。安全性
方面,三3级不良反应发生率在贝伐珠单抗联合治疗组和厄
洛替尼单药组分别为88%与46%,联合治疗组最常见的不良
反应是皮疹(88%比87%),其次分别为腹泻(47%比41%)、
高血压(46%比10%).蛋白尿(32%比5%)、转氨酶升高(27%
比30%)和出血(除外肺动脉高压;23%比3%)。研究期间未
观察到治疗相关的死亡事件。2020年发表的截至2019年11
月30日的0S分析数据显示,厄洛替尼联合贝伐珠单抗组和
单用厄洛替尼组分别为50.7个月(95%rZ:37.3~未达到)、
46.2个月(95%夕:38.2~未达到),生存时间均有延长,但
差异无统计学意义(方庐1.00,95%6?7:0.68~1.48)。2022年
1月,《柳叶刀-呼吸医学》(tRespiratoryMedicine)
再次发表了与此基本一致的0S分析数据。
中国人群中也观察到类似的结果。2021年发表的开放标
签、随机、多中心、III期临床研究(ARTEM机-CT0NG1509),
纳入中国14个中心的311例EGFR基因敏感突变(外显子19
缺失或L858R突变)的NSCLC患者,随机给予贝伐珠单抗+
厄洛替尼(联合组)或厄洛替尼(单药组)治疗,结果显示,
与厄洛替尼单药治疗组相比,贝伐珠单抗+厄洛替尼联合治
疗组独立影像评估(independentreviewcommittee,IRC)
的中位PFS显著延长(17.9比11.2个月,阶0.55,95%67:
0.4P0.73,/K0.001)oITT人群的治疗失败时间(timeto
treatmentfailure,TTF)分析,联合组109例(69.4%)中
断治疗,中位TTF为18.2个月;单药组126例(81.8%)中
断治疗,中位TTF为12.4个月。更值得关注的是21L858R及
脑转移亚组分析结果,21外显子L858R突变患者中,联合组
以及单药组IRC评估的PFS分别为19.5和9.7个月(除0.50,
95%。/:0.32~0.77,RO.001),差异有统计学意义(WO.05)o
脑转移患者中,联合组的PFS亦有显著改善(17.9对11.1
个月,阶0.48,95%夕:0.27^0.84,60.008),差异有统
计学意义(/K0.05)。安全性方面,联合组和单药组23级
不良反应发生率分别为54.8%与26.1%,此研究OS数据尚未
成熟。
除此之外,还有多项研究在贝伐珠单抗联合吉非替尼/
阿法替尼治疗EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者中进行了
探索,均为n期单臂研究,样本量较小。其中贝伐珠单抗联
合吉非替尼的n期临床试验结果(1年PFS率为56.7%,ORR
为73.8%,中位PFS为14.4个月)、贝伐珠单抗联合阿法替
尼的H期临床试验(ChiCTR2000034451)结果(ORR为84.2%;
DCR为100%)。另外一项n期研究(UMIN000030206/WJ0G9717L)
也探索了贝伐珠单抗联合奥希替尼用于EGFR突变晚期NSCLC
一线治疗的疗效,结果不尽如人意。BICR评估中位PFS:贝
伐联合奥希替尼、单药奥希替尼组为22.1比20.2个月
(盼0.862,95%。/:0.531^1.397,60.213);研究者评估
中位PFS:贝伐联合奥希替尼、单药奥希替尼组为24.3比
17.1个月(盼0.801,95%夕:0.504〜1.272,7^0.173)。其
中,吸烟患者贝伐珠单抗联合奥希替尼组的BICR评估中位
PFS有更好的趋势(阶0.481,95%。/:0.227〜1.019)。
纳入5项研究(其中,ARTEMIS.NEJ026.J025667.
Stinchcombeetal为贝伐珠单抗+厄洛替尼,RELAY为雷莫
芦单抗+厄洛替尼)的荟萃分析表明,与厄洛替尼单药相比,
联合抗血管生成药物显著延长PFS(方庐0.59,95%立:
0.5T0.69,W0.001)o亚组分析证实,亚洲患者获益显著
(册0.59,95%彷0.50~0.69,P<0.001)。联合治疗3~5级
不良事件增加(。件5.772,95%67:2.38〜13.94,火0.001)。
此外,一项前瞻性III期临床试验(NCT04028778/FL-
ALTER)旨在比较吉非替尼联合安罗替尼相对吉非替尼的疗
效和安全性,主要终点为PFS。计划入组310例患者,目前
正在招募中。
推荐意见3在EGFR基因敏感突变的晚期非鳞状NSCLC
患者中,推荐厄洛替尼联合贝伐珠单抗作为一线治疗选择
(II级推荐,1A类证据)。
(二)重组人血管内皮抑制素用于晚期NSCLC一线治疗
的推荐意见
我国开展的一项随机、双盲、对照、多中心临床研究纳
入了493例初治或经治的III期/IV期NSCLC患者,随机分配
给予长春瑞滨和顺柏(NP)联合重组人血管内皮抑制素(YH-
16)(试验组)与NP联合安慰剂(对照组)治疗。在486例
可评价疗效的患者中,试验组和对照组的ORR、临床获益率
(clinicalbenefitrate,CBR)、中位TTP分别为35.4%
比19.5%(/KO.001)、73.3%比64.0%(尸0.035)、6.3个
月比3.6个月(W0.001)o在初治患者中,两组患者ORR、
CBR、中位TTP分别为40.0%比23.9%(60.003)、76.5%比
65.0%(60.023)、6.6个月比3.7个月(产<0.001);在经
治患者中,两个治疗组的ORR、CBR、中位TTP分别为23.9%
比8.5%(60.034)、65.2%比61.7%(60.680)、5.7比3.2
个月(火0.001)o此外,试验组的临床症状缓解率较对照组
略高,但差异无统计学意义(处0.05),但试验组在治疗后
生活质量(qualityoflife,QoL)评分有显著提高(60.016)0
该研究表明,相比单用NP方案,YHT6联合NP方案能改善
初治以及经治的晚期NSCLC患者的治疗结局,且安全性良好。
推荐意见4对于驱动基因突变阴性,ECOGPS0~1分
的晚期NSCLC患者(包括鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC),可
一线使用重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺销治疗
2~4个周期(II级推荐,2B类证据)。在2~4个周期联合治
疗后,可选择重组人血管内皮抑制素维持治疗(III级推荐,
2B类证据)。
二、二线及以上治疗
一项随机对照III期临床试验(IFCT-1103ULTIMATE),
在166例既往接受过含岸白化疗的晚期非鳞状NSCLC患者中比
较了贝伐珠单抗联合紫杉醇和单用多西他赛的疗效。随访
28.9个月的结果显示,贝伐珠单抗联合紫杉醇作为二线或三
线治疗的中位PFS较单用多西他赛显著改善(5.4比3.9个
月,於0.61,60.005),0RR也显著提高(22.5%比5.5%,
户0.006)o另一项多中心回顾性研究进一步支持了上述研究
结果。该研究纳入了76例晚期非鳞状NSCLC患者,其中包
括了ICI治疗后进展的患者。结果显示,贝伐珠单抗联合紫
杉醇二线及三线治疗的0RR分别为39%与42%,中位PFS分
别为4个月与6个月;二线治疗的中位0S为9.4个月,三
线治疗的中位0S未达到。
此外,贝伐珠单抗联合多西他赛或培美曲塞二线治疗的
疗效已得到确认。一项n期临床试验共纳入28例既往接受
治疗的晚期非鳞状NSCLC患者。随访23.9个月的结果显示,
贝伐珠单抗联合多西他赛二线治疗的中位PFS为7.2个月,
缓解率达66.7%0另一项纳入48例既往接受过一种化疗方案
的晚期非鳞状NSCLC患者的多中心II期临床试验显示,贝伐
珠单抗联合培美曲塞二线治疗的中位PFS为4.1个月,CBR
为50%0
对于驱动基因阳性的患者,贝伐珠单抗联合含钠双药化
疗在既往靶向治疗失败患者中的疗效也已得到证实。一项前
瞻性、多中心、单臂II期临床试验表明贝伐珠单抗联合卡销
+紫杉醇方案可成为EGFR-TKI失败后的治疗选择。该研究纳
入30例EGFR基因敏感突变的Ulb/W期非鳞状NSCLC患者,
结果显示ORR与DCR分别为37%与83%,中位PFS与OS分别
为6.6与18.2个月。
一项回顾性队列研究(NCT04640935AVATAX)纳入334
例转移性非鳞状NSCLC患者,接受紫杉醇+贝伐珠单抗二线
及以上治疗。主要终点为安全性、有效性。结果显示,ORR为
40%,DCR为77%,中位PFS为5.7个月,中位OS为10.8个
月。亚组分析显示,先期ICI治疗的患者,二线的PFS显著
延长[7.0比5.2个月,/^0.01]o
多项前瞻性H期临床试验(NCT03726736/ALTER-L016.
NCT036243093/ALTER-L018)也表明,安罗替尼联合多西他赛
用于晚期NSCLC患者二线治疗有获益。主要终点PFS均显著
延长。
推荐意见5既往化疗或ICI治疗失败,且未使用过贝
伐珠单抗的晚期非鳞状NSCLC患者,可选择贝伐珠单抗联合
化疗用于二线及以上治疗(I级推荐,1B类证据)。既往经
TKI治疗失败的患者,可选择贝伐珠单抗联合化疗用于二线
及以上治疗(I级推荐,2A类证据)。
IMpowerl50研究亚组分析的结果显示,在EGFR基因敏
感突变人群中,ABCP组较BCP组的中位PFS有获益趋势(10.2
比6.9个月,小0.61;95%以0.361.03);在EGFR敏感
突变患者中,ABCP组较BCP组的0S(29.4比18.1个月,
力庐0.6;95%67:0.311.14)也有获益趋势。IMpowerl50研
究,是首个证实免疫联合贝伐珠单抗和化疗相比贝伐珠单抗
和化疗联合在EGFR基因敏感突变晚期非鳞状NSCLC人群中
获益的临床试验。
ORIENT-31研究为一项前瞻性UI期临床研究,共入组444
例EGFR基因敏感突变患者,包括一、二代EGFR-TKI治疗进
展且T790M阴性患者;一、二代EGFR-TKI治疗进展后T790M
阳性且接受三代EGFR-TKI治疗进展患者;以及一线接受三
代TKI治疗进展患者。随机分为3组治疗:A组接受信迪利
单抗联合IBI305(贝伐珠单抗生物类似物)以及培美曲塞和
顺的方案;B组接受信迪利单抗联合培美曲塞及顺柏方案;C
组仅接受培美曲塞和顺岸白化疗。主要终点为PFSo中位随访
9.8个月,A组较C组的中位PFS显著延长[6.9(6.0~9.3)
比4.3(4.r5.4)个月,阶0.464,95%67:0.337〜0.639,
火0.001];且A组较C组的关键次要疗效终点0RR、缓解持
续时间(D0R)均有提高。
目前正在中国人群中开展的IMpowerl51研究是一项随
机、多中心、双盲UI期的临床试验,纳入304例初治IV期非
鳞状NSCLC患者或具有EGFR基因敏感突变或ALK基因重排
既往接受靶向治疗进展患者。随机分为两组,A组(阿替利
珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇/培美曲塞+卡柏治疗4个周期,
维持治疗阿替利珠单抗+贝伐珠单抗土培美曲塞,每21d为
1个周期)、B组(贝伐珠单抗+紫杉醇/培美曲塞+卡箱治疗
4个周期,维持治疗贝伐珠单抗土培美曲塞,每21d为1个
周期)。主要终点为ITT人群的PFS。另一项基于IMpowerl50
设计的前瞻性III期临床试验(NCT039914031/ATLAS)已纳入
228例EGFR基因敏感突变或ALK融合的IV期非鳞状NSCLC,
至少1种TKI治疗后进展(如一、二代TKI后T790M突变则
必须三代TKI,T790M突变患者限制在30%以内),分为A组
(ABCP4或6周期+维持贝伐珠单抗,每3周1次,152例)
和B组(培美曲塞+顺柏/卡柏4或6周期+维持培美曲塞,
每3周1次,72例)。主要终点为PFS。期待这两项临床试
验的结果。
另有多项H期临床研究也证实了阿替利珠单抗+贝伐珠
单抗联合化疗用于TKI经治EGFR突变晚期NSCLC的疗效。
2020ESM0ASIA报道的ML40560研究纳入至少一种EGFR-TKI
治疗失败的转移性NSCLC患者,给予阿替利珠单抗+贝伐珠
单抗+培美曲塞+卡箱治疗,直至疾病进展。结果显示,ORR为
62.5%,中位PFS为9.43个月,1年OS率为72.5%02022ASC0
公布一项前瞻性H期临床试验(NEJ043研究)给予既往TKI
治疗EGFR基因敏感突变期非鳞状NSCLC患者ABCP诱
导+AB维持治疗,中位PFS为7.4个月(95%67:5.7〜8.2)、
中位OS为18.9个月(95%67:13.「未达到)、ORR率为56%
(95%67:43限69%)。
推荐意见6EGFR敏感突变经TKI治疗发生疾病进展后,
且无证据提示T790M突变的患者,或伴T790M突变经奥希替
尼治疗失败后的患者排除其他靶向药物治疗机会后,推荐使
用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及卡箱和紫杉醇四药方案
(in级推荐,2A类证据);或者信迪利单抗联合贝伐珠单抗
及培美曲塞和顺箱作为后线治疗选择(III级推荐,2A类证据)。
一项安慰剂对照、随机、双盲、多中心n期临床试验
(ALTER0302研究)旨在明确安罗替尼用于复发性晚期NSCLC
三线及以上的治疗效果和安全性。研究纳入117例至少接受
过二线方案治疗的复发性111b期/IV期肺鳞癌或肺腺癌患者,
ECOGPS0~2分,随机分配给予安罗替尼或安慰剂治疗。结
果显示,安罗替尼组患者(炉60)的中位PFS(4.8比1.2个
月,^0.32,火0.001)与ORR(10.0%比0,60.028)均显
著优于安慰剂组(炉57),但两组的中位0S差异无统计学意
义(9.3比6.3个月,眸0.78,P=0.232)。
后续开展的一项前瞻性、大型、多中心、随机、双盲的
III临床试验(ALTER0303研究)共437例患者接受随机分配
并完成了研究治疗。总体人群数据显示,相比安慰剂组
(/7=143),安罗替尼组(〃:294)的中位0S延长3.3个月
(9.6比6.3个月,阶0.68,六0.002);中位PFS延长4.0
个月(5.4比1.4个月,盼0.25,火0.001)。安罗替尼组
的ORR(9.2%比0.7%,/K0.001)和DCR(81.0%比37.1%,
火0.001)等次要终点也均显著优于对照组。安罗替尼在研究
中最常见的23级不良反应是高血压和低血钠症。亚组分析
显示,既往抗血管生成药物(贝伐单抗或恩度)治疗对安罗
替尼的PFS和OS无影响(贝伐珠单抗组、恩度组与未接受
贝伐珠单抗/恩度组的中位PFS分别为2.8、5.6和5.5个月,
P=0.701;中位OS分别为9.57、9.87和9.40个月,P=0.905);
有胸部放疗(CRT)史的患者从安罗替尼的治疗中PFS获益更
多(中位PFS:5.93比4.63个月,户0.027);接受安罗替
尼治疗的患者,EGFR-TKI和化疗史对0S的影响大于PFS。
此外,一项前瞻性临床研究纳入96例系统化疗后IIIB/
W期NSCLC患者,与安慰剂相比,接受安罗替尼的患者ORR
改善(12.5%比0;P=0.Oil),DCR(68.8%比31.3%;KO.001)
和生活质量评分(QLQ-C30)显著改善。
一项纳入11项研究,共2180例患者的荟萃分析旨在
评价中国晚期NSCLC患者,安罗替尼三线及以上治疗的效果
和安全性。结果显示,安罗替尼单药或联合传统治疗的PFS、
OS、DCR均改善,但治疗相关不良事件主要为高血压、肝功
能障碍、腹泻、咳血的风险则显著增加。另一项纳入5项研
究的荟萃分析比较了目前多个小分子多靶点TKI在三线治疗
的疗效,发现安罗替尼在PFS方面更具优势。
推荐意见7对于驱动基因突变阴性以及EGFR基因敏
感突变的复发性晚期NSCLC(包括鳞癌和非鳞癌)患者,推
荐安罗替尼作为三线及以上治疗。对于存在EGFR基因敏感
突变或ALK突变阳性的患者,应在接受相应的靶向药物治疗
后进展且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发后使用
安罗替尼(I级推荐,1A类证据)。
三、特定人群的治疗推荐
(一)伴无症状脑转移的晚期非鳞状NSCLC患者
IMpowerl50脑转移亚组的探索性分析将1202例脑转移
患者按1:1:1随机分为3组,分别接受阿替利珠单抗+贝
伐珠单抗+卡铝1+紫杉醇(ABCP组,400例)、阿替利珠单抗
+卡转1+紫杉醇(ACP组,402例)、贝伐珠单抗+卡转1+紫杉醇
(BCP组,400例)治疗。主要终点为PFS、0S;脑转移发生
率、恶化发生时间(timetodeterioration,TTD)。中位
随访39.3个月。100例患者发生脑转移,新发生率为ACPC48
例、11.9%)高于ABCPC28例、7.0%)及BCP(24例、6.0%);
TTD延迟趋势,ABCP比BCP有获益趋势(切阳).68,95%门:
0.39~1.19)o
一项前瞻性非对照H期临床试验(BRAIN研究),在91
例无症状脑转移非鳞状NSCLC患者中分析了贝伐珠单抗治疗
的效果及安全性。其中67例患者接受贝伐珠单抗+卡佳1+紫
杉醇一线治疗。结果显示,贝伐珠单抗方案一线治疗患者的
中位PFS为6.7(95%67:5.7〜7.1)个月,中位OS为16.0
个月,01^为62.7%。一线治疗相关不良反应均可控。
一项回顾性研究显示,对于脑转移晚期NSCLC患者,在
培美曲塞+铀类的联合方案基础上,联合贝伐珠单抗可明显
获益。该研究中71例脑转移晚期NSCLC患者,其中26例联
合贝伐珠单抗治疗。结果显示,与培美曲塞+专白类组相比,贝
伐珠单抗+培美曲塞+的类组的中位PFS显著延长(9.2比&2
个月,P=0.029),颅内PFS(iPFS)亦显著延长(24.3比10.9
个月,户0.008)o
另一项回顾性研究纳入51例初治或经治晚期脑转移
NSCLC患者并接受贝伐珠单抗治疗。结果发现,患者ORR为
62.7%,中位PFS与0S分别为6.2(95%67:5.0~7.4)和14.0
(95%67:9.6^18.4)个月,颅内中位PFS为7.8(95%67:
7.T8.5)个月。以上研究表明贝伐珠单抗可有效治疗合并脑
转移的NSCLC。
而至于安全性,一项纳入17项研究的回顾性探索性分
析显示,脑转移肿瘤患者(包括乳腺癌、NSCLC、肾癌、结直
肠癌)接受贝伐珠单抗治疗后的颅内出血发病率为
0.8%~3.3%,且与对照组差异无统计学意义(处0.05),这表
明贝伐珠单抗并未增加脑转移患者的颅内出血风险。另一项
针对伴脑转移NSCLC患者的系统文献综述也发现,未治或经
治的NSCLC脑转移患者接受贝伐珠单抗等抗VEGF靶向药物
治疗后,颅内出血风险增加无统计学意义(2>0.05)。
此外,对于EGFR基因敏感突变患者,一些研究表明贝伐
珠单抗联合EGFR-TKI具有一定的效果。ARTEMIS-CTONG1509
的III期临床研究包括91例脑转移患者,脑转移亚组结果显
示,贝伐珠单抗+厄洛替尼联合治疗较厄洛替尼单药治疗可
降低58%脑转移风险(方庐0.42,95%/:0.26~0.84)。一项
回顾性研究纳入208例EGFR基因敏感突变伴多发脑转移的
NSCLC患者,并分析了EGFR-TKI+贝伐珠单抗(59例)和EGFR-
TKI单药(149例)治疗的疗效。结果显示,与EGFR-TKI单
药治疗相比,EGFR-TKI+贝伐珠单抗联合治疗的颅内0RR
(66.1%比41.6%,60.001)和全身ORR(74.6%th57.1%,
户0.019)显著增加,颅内PFS(14.0比8.2个月,W0.001)、
全身PFS(14.4比9.0个月,火0.001)以及OS(29.6比21.7
个月,火0.001)显著延长。
推荐意见8对驱动基因突变阴性的伴脑转移的晚期
NSCLC患者,可选用基于贝伐珠单抗的联合治疗方案(I级
推荐,1B类证据);对EGFR基因敏感突变的伴脑转移的晚
期NSCLC患者,可选择贝伐珠单抗联合厄洛替尼的治疗方案
(II级推荐,2A类证据)。
ALTER0303研究的事后分析纳入其中97例合并脑转移
的NSCLC患者。结果显示,与安慰剂相比,安罗替尼治疗后
中位PFS显著延长(4.17比1.30个月,盼0.29,95%。/:
0.15^0.56,A0.001),颅内0RR为14.3%,DCR达85.7%。
推荐意见9对接受过2种系统化疗后的伴脑转移晚期
NSCLC患者,推荐使用安罗替尼(II级推荐,2A类证据)。
(二)伴经放射性治疗引起的脑水肿或脑坏死等晚期
NSCLC脑转移患者
贝伐珠单抗在该类型患者中积累了较为丰富的临床经
验。一项随机、多中心、开放标签、对照临床试验纳入112
例放射性脑坏死患者,随机分配给予贝伐珠单抗(5mg/kg静
脉滴注,每2周1次)或激素治疗。结果显示,在治疗第8
周,贝伐珠单抗较激素治疗可显著提高有效率(65.5%比
31.5%,火0.001),临床获益的患者人数也显著增加(62.1%
比42.6%,尸0.039)o
此外,其他几项小型的临床研究报道了同样的结果。贝
伐珠单抗在经放射性治疗引起的症状性脑转移患者中取得
PFS、0S及影像学的积极结果。一项纳入13例临床或影像学
进展的晚期脑转移NSCLC患者的临床试验显示,贝伐珠单抗
+吉西他滨+卡柏治疗,患者中位PFS达9.1个月,中位0S达
9.6个月;经治疗后患者脑水肿消失,且无1例患者出现颅
内出血、脑血管意外事件及严重高血压等不良反应。另一项
回顾性研究纳入n例立体定向放射治疗后发生放射性脑坏
死的患者(其中6例为转移性NSCLC患者),予以贝伐珠单
抗治疗后,行MRI发现液体衰减反转恢复相脑坏死体积平均
减少64.3%0
推荐意见10对伴脑水肿或脑坏死等症状性脑转移的
晚期NSCLC患者,贝伐珠单抗可显著缓解瘤周水肿引起的症
状,降低影像学显示的水肿程度(H级推荐,2A类证据)。
(三)伴肝转移晚期NSCLC患者
IMpowerl50研究预设肝转移作为分层因素。该研究最终
分析的肝转移亚组(161例)结果显示,ABCP组较BCP组的
OS有获益趋势[13.2(95%67:11.6^22.3)比9.1(95%67:
7.9〜11)个月,阶0.67,95%67:0.45^1.02],疗效及安全
性良好。
一项前瞻性III期临床试验(NCT02388919/ALTER0303)事
后分析显示,在纳入439例晚期NSCLC患者中,伴肝转移的
驱动基因阴性患者78例。随机(2:1)分为两组,分别接受
三线或后线安罗替尼和安慰剂治疗。主要终点为PFS和0S。
安罗替尼组的PFS更长,3.0对0.9个月(除0.23,95%67:
O12~0.42,/K0.001);且0S更优,6.6对4.0个月(阶0.61,
95%/:0.36^1.02,R0.055)。不良反应手足综合征发生增
加,但无3级以上不良事件。
推荐意见11对伴肝转移的晚期非鳞状NSCLC患者,阿
替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡箱及紫杉醇治疗的疗效及安
全性良好,可作为一线选择方案(H级推荐,2A类证据)。
(四)伴恶性胸腔积液的晚期非鳞状NSCLC患者
一项中国研究纳入72例伴发恶性胸腔积液的晚期转移
性非鳞状NSCLC患者,分析局部胸腔灌注贝伐珠单抗联合顺
箱的疗效。受试者胸膜内给予30mg顺柏+300mg贝伐珠单
抗或30mg顺箱单药治疗,每两周1次,进行3周期的治疗。
结果显示,联合治疗组患者的胸腔积液控制率显著高于顺销
单药治疗组(88.33%比50.003A0.05);胸水中的VEGF水
平在联合治疗后也显著降低(W0.01),且两组之间VEGF水
平的降低幅度差异有统计学意义(火0.01);此外,在VEGF
高表达患者中,贝伐珠单抗联合化疗局部灌注治疗的治疗有
效率更高(W0.001)。治疗过程中患者的耐受性良好。
日本一项多中心II期临床试验纳入20例导管引流或胸
膜固定术治疗失败、伴发恶性胸腔积液的IV期非鳞状NSCLC
患者,给予贝伐珠单抗(15mg/kg,每3周1次)联合化疗
的方案。结果显示,80%的患者胸腔积液得到控制,胸腔中位
PFS和0S分别为16.6与19.6个月。此外,胸腔积液中高
VEGF水平较低VEGF水平患者的胸腔中位PFS(1.2比17.2
个月,户0.010)与OS(R0.002)均显著降低。
2017年,中国一项前瞻性、随机对照、多中心III期临床
试验纳入317例伴有中等量以上恶性胸腹腔积液的患者,旨
在观察和证实腔内应用重组人血管内皮抑制素注射液和(或)
顺柏治疗恶性胸腹腔积液的有效性和安全性。入选中等量以
上恶性胸腹腔积液患者,随机分为A组(重组人血管内皮抑
制素单药组)、B组(顺柏单药组)和C组(重组人血管内
皮抑制素联合顺的组)。3组均在充分穿刺抽液或引流后给
药。A组腔内注射重组人血管内皮抑制素,45mg/次(胸腔)
或60mg/次(腹腔);B组腔内注射顺柏,40mg/次;C组
为上述两种药物联合应用,剂量相同;3组给药时间均
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