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文档简介

晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治

疗中国专家共识2023版

肺癌是目前全球最常见和致死率最高的恶性肿瘤。2020

年全球肺癌新发病例高达220.7万余例,肺癌造成的死亡人

数高达179.6万余例;肺癌是我国男性最常见的癌症,2020

年我国约有81.6万的新增肺癌病例,约有71.5万人死于肺

癌。

非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)

是肺癌中最常见的组织学类型,在肺癌中占比超过85%0国

内约70%的肺癌患者确诊时已是晚期,失去手术机会。

以箱类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的传统

标准方案,但对应的5年生存率依然不足5%。在过去几十年

间,越来越多的证据显示肿瘤新生血管生成在多种实体肿瘤

的生长、增殖和转移中发挥着关键作用。抗血管生成药物可

作用于肿瘤微环境,使现有肿瘤血管退化,同时抑制肿瘤新

生血管生成。临床数据显示,抗血管生成药物与其他NSCLC

系统治疗药物(包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗)联

合使用可发挥更好的抗肿瘤作用,延缓耐药,且不良反应可

控。

目前已有3个抗血管生成药物在我国获批用于治疗晚期

NSCLC,包括血管内皮生长因子(vascularendothelial

growthfactor,VEGF)抑制剂贝伐珠单抗、重组人血管内皮

抑制素和小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinase

inhibitor,TKI)安罗替尼。这3种药品均已进入国家医保

目录。因此,随着我国抗血管生成药物的不断发展以及药物

可及性的不断提高,抗血管生成药物已经成为晚期NSCLC患

者不可或缺的治疗手段之一,有必要总结符合我国临床实际

的共识内容,以指导我国肺癌治疗相关的临床科室合理规范

使用抗血管生成药物,进一步提高我国肺癌规范化诊疗水平。

第一部分方法学

本共识在《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国

专家共识(2020版)》的基础上,由共识专家组组长与执笔

作者基于近两年来更新或发表的晚期NSCLC领域抗血管生成

药物相关的临床研究证据,并结合临床实践,整理出共识初

稿。之后由34名指南撰写专家组成员经过专家组会议对共

识更新内容进行讨论和修改,最终确定共识推荐内容。因此,

本共识提出的推荐内容是基于现有的国内外临床高质量循

证医学证据以及专家组广泛认可的临床经验。

通过PubMed、EMBASE,万方医学数据库和中国知网进行

文献检索,检索截止时间为2022年5月31日。在PubMed和

EMBASE使用的检索式为:"bevacizumabORavastinnAND

“non-smallcelllungcancervrecombinantendostatin

ORendostar”AND“non-smallcelllungcancer”

v

“AnlotinibANDnon-smallcelllungcancero在万方

医学网和中国知网使用的检索式为:“摘要-贝伐单抗或摘要

-贝伐珠单抗”和“标题-肺癌”“摘要-重组人血管内皮抑制

素或摘要-重组人血管内皮抑素或摘要-重组血管内皮抑制

素”和“标题-肺癌”“摘要-安罗替尼”和“标题-肺癌”。

检索的文献限于系统综述、荟萃分析和随机对照临床研究,

剔除重复文献、述评、编辑点评、来信、新闻报道、叙述性

综述以及后续未发表于同行评审期刊的会议摘要。最后得到

贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素、安罗替尼相关的英文

文献分别为74篇、13篇、30篇;中文文献分别为76篇、56

篇、52篇。本共识推荐内容参照中国临床肿瘤学会(Chinese

SocietyofClinicalOncology,CSCO)证据级别及推荐等

级(表1、2)o

表1中国临床肿瘤学会关于证据级别分类

1A基于高水平证据(严谨的荟萃分析或RCT结果),

类证据专家组有统一共识

1B基于高水平证据(严谨的荟萃分析或RCT结果),

类证据专家组有小争议

2A基于低水平证据,专家组有统一认识

类证据基于低水平证据,专家组无统一认识,

2B但争议不大

类证据专家组存在较大争议

3

类证据

注:RCT为随机对照试验

表2中国临床肿瘤学会关于推荐等级的分类

级别说

及性好

的普适

性诊治

措施

(包括

适应证

确),

肿瘤治

疗价值

相对稳

定,基

本为国

家医保

所收

录;I

级推荐

的确

定,不

因医疗

保险而

改变,

主要考

虑的因

素是患

者的明

确获益

国际或

国内已

有随机

对照的

多中心

研究提

供的高

级别证

据,但

是可及

性差或

者效价

比低,

已超出

平民经

济承受

能力的

药物或

治疗措

施;对

于获益

明显但

价格昂

贵的措

施,以

肿瘤治

疗价值

为主要

考虑因

素,也

可作为

II级推

在探索

的治疗

手段;

虽然缺

乏强有

力的循

证学证

据,但

是专家

组具有

一定共

第二部分晚期NSCLC的

抗血管生成药物的发展现状

当前NSCLC的抗血管生成治疗主要包括三大类:(1)靶

向VEGF及其受体(VEGFR)的大分子单克隆抗体;(2)靶点

包括VEGFR的多靶点小分子TKI;(3)重组人血管内皮抑制

一、靶向VEGF-VEGFR的大分子单克隆抗体

针对VEGF-VEGFR通路的大分子单克隆抗体类药物是研

究较早、应用较为成熟的血管靶向药物。贝伐珠单抗是首个

被批准应用于晚期NSCLC一线治疗的VEGF单克隆抗体。贝

伐珠单抗是人源化抗VEGF的单克隆抗体,可通过中和VEGF

从而达到抑制肿瘤血管生长的作用。多项大型、前瞻性研究

证实,贝伐珠单抗与细胞毒类药物、TKI及免疫检查点抑制

剂(immunecheckpointinhibitor,ICI)联合使用,可显

著延长患者的疾病无进展生存时间(progression-free

survival,PFS)和(或)总生存时间(overallsurvival,

OS)o

雷莫芦单抗是另一种可用于局部晚期或转移性NSCLC的

药物,该药主要靶向阻断VEGF与VEGFR2的结合,从而抑制

血管的生成及迁移。目前也有多项针对雷莫芦单抗的临床试

验证实了该药物联合化疗用于晚期NSCLC二线以及联合TKI

用于EGFR突变晚期NSCLC的治疗价值。此外,近期也有一

些小型研究显示了雷莫芦单抗与ICI联合使用能够延长既往

ICI经治患者的生存。但是由于雷莫芦单抗在国内不可及,

因此本共识推荐内容不涉及雷莫芦单抗。

二、包括VEGFR的多靶点小分子TKI

小分子TKI可与胞内段酪氨酸激酶域竞争性结合,抑制

其磷酸化过程,阻断细胞下游信号转导通路的激活,从而抑

制肿瘤血管生成。除了与血管生成关系密切的VEGF/VEGFR以

外,血小板源性生长因子/受体(platelet-derivedgrowth

factor/receptor,PDGF/PDGFR)>成纤维细胞生长因子/受

体(fibroblastgrowthfactor/receptor,FGF/FGFR)及c-

Kit等均是这类药物的作用靶点。由于不具有明显的选择性,

因此这一类药物的不良反应通常较单靶点药物明显,从而限

制了其在临床试验中的剂量。目前,除安罗替尼等少数药物

获得阳性结果外,大部分VEGFR-TKI药物在临床试验中显示

单独应用或与细胞毒类药物联合应用并不能改善晚期NSCLC

患者预后。安罗替尼是国内目前唯一一个获批用于晚期

NSCLC治疗的VEGFRTKI类药物。

三、重组人血管内皮抑制素

肿瘤血管的生长过程既受到VEGF/VEGFR等因子的正向

调节,也受到血管内皮抑制素等的负向调节,因此外源性补

充抑制血管生长的细胞因子亦可有效针对肿瘤血管生成。我

国自主生产的重组人血管内皮抑制素恩度已获批应用于肺

癌临床。

第三部分NSCLC抗血管生成药物

临床应用推荐

本共识旨在为我国的临床医师在临床使用抗血管生成

药物治疗NSCLC患者提供规范指引,因此只涉及已在我国批

准NSCLC治疗适应证的3种药物,即贝伐珠单抗、安罗替尼

及重组人血管内皮抑制素展开,推荐意见基于国内外重要临

床研究结果。对于其他无适应证的抗血管生成类药物的重要

临床研究,暂未推荐或只限于文中提及。

一、一线治疗及其维持治疗

(一)贝伐珠单抗用于晚期非鳞状NSCLC一线治疗及维

持治疗的临床证据和推荐意见

多项临床研究证实了贝伐珠单抗联合不同的含铀双药

化疗方案在晚期非鳞状NSCLC患者中的疗效。III期EC0G4599

研究共纳入878例复发性或晚期非鳞状NSCLC患者,数据显

示,卡箱+紫杉醇+贝伐珠单抗一线治疗较单纯化疗方案显著

延长患者中位OS(12.3比10.3个月,阶0.79,95%67:

0.67〜0.92,60.003)和中位PFS(6.2比4.5个月,眸0.66,

95%67:0.57〜0.77,/K0.001),提高客观缓解率(objective

responserate,ORR)(35%比15%,/KO.001)。另一项多中

心、开放标签的II期临床研究(CARNAVAL研究)证实了贝伐

珠单抗+卡箱+白蛋白紫杉醇方案在晚期非鳞状NSCLC患者中

的疗效及安全性。临床试验纳入46例晚期非鳞状NSCLC患

者,接受贝伐珠单抗+卡销+白蛋白紫杉醇治疗后达到主要终

点,ORR为56.5%;中位PFS及中位0S分别为7.79个月和

18.9个月。研究期间所有不良反应均可控,且未发生相关致

死性不良事件。

2009年发表的一项III期随机对照研究(AVAiL研究)支

持贝伐珠单抗联合顺桂1+吉西他滨双药化疗方案一线治疗在

欧洲晚期非鳞状NSCLC患者中的效果。该临床试验在1043

例患者中开展,受试者被随机分配接受仅有顺箱+吉西他滨

化疗或贝伐珠单抗(两个剂量组:7,5.15mg/kg)联合双药

化疗方案。数据显示,相比单用化疗方案组(中位PFS为6.1

个月),贝伐珠单抗联合化疗方案组的中位PFS显著延长(较

低剂量组为6.7个月,较高剂量组为6.5个月),夕值分别

为0.003和0.03,0RR也较单用化疗组提高,7.5mg/kg组、

15mg/kg组和单纯化疗组的0RR分别为34.1%.30.4%和

20.1%0

贝伐珠单抗联合培美曲塞+卡柏/顺粕对晚期NSCLC患者

的疗效在两项大型III期研究(Pointbreak研究和AVAPERL研

究)中得到确认。Pointbreak研究的意向治疗人群分析结果

显示,贝伐珠单抗+培美曲塞+卡钠方案一线治疗与贝伐珠单

抗+紫杉醇+卡粕方案达到疾病控制而接受后续维持治疗的

患者比例相当(62%比64%)。从AVAPERL研究的诱导治疗

期(贝伐珠单抗+培美曲塞+顺岸白治疗4个周期)数据来看,

这一线治疗方案用于nib期/IV期非鳞状NSCLC患者可达到

较高的疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为71.9%,

ORR达到22.7%。近期一项前瞻性II期临床试验

(UMIN000013354/CLEAR)的结果显示,在EGFR野生型晚期

或复发非鳞状NSCLC且美国东部合作肿瘤小组(Eastern

CooperativeOncologyGroup,ECOG)的体能状态

(performancestatus,PS)评分0~1分患者,CisPemBev

组与标准治疗组的中位PFS为7.6比7.0个月(的0.825,

95%夕:0.600^1.134),中位0S为23.4比21.6个月(於0.845,

95%67:0.583〜1.242),ORR为57%比55%。CisPemBev组患

者的耐受性良好,3级以上不良事件分别为67%比82%O

此外,对于亚裔或中国的晚期非鳞状NSCLC患者人群,

贝伐珠单抗联合含钠双药化疗方案显示出较西方患者人群

更好的疗效。中国的多中心随机、双盲、安慰剂对照III期

BEYOND研究,纳入276例局部晚期、转移性或复发性晚期非

鳞状NSCLC患者。结果显示,与单纯化疗组比较,贝伐珠单

抗联合含钠双药化疗组的ORR显著提高(54%比26%),中位

PFS(9.2个月比6.5个月,阶0.40,火0.001)及中位0S

(24.3个月比17.7个月,眸0.68,R0.015)显著延长。

AVAiL研究的亚组分析探索了105例亚裔患者的疗效(总体

人群1043例),结果显示应用贝伐珠单抗联合含钠双药化

疗方案的中位PFS结果(7.5mg/kg组8.5个月,15mg/kg

组8.2个月)优于研究总人群结果(7.5mg/kg组6.7个月,

15mg/kg组6.5个月)o

上述临床试验结果也得到了临床实践数据的支持。全球

多中心W期SAiL研究纳入2212例局部晚期、转移性和复

发性非鳞状NSCLC初治患者,其中有198例是中国患者。结

果发现,中国患者亚组的中位0S(18.5个月)和中位至疾病

进展时间(timetoprogression,TTP)(8.8个月)均优

于研究总人群数据(中位OS和TTP分别为14.6个月和7.8

个月)。一项中国真实世界数据研究对149例晚期非鳞状

NSCLC患者的病历资料进行分析,比较一线使用含或不含贝

伐珠单抗方案对临床结局的影响。发现与一线不含贝伐珠单

抗方案组比较,含贝伐珠单抗一线治疗将患者的中位PFS从

7.0个月延长至9.7个月(户0.018);在野生型基因患者中,

含贝伐珠单抗方案的中位PFS同样优于对照组(11.3比5.5

个月,户0.023)o

一项纳入6项RCT、共2465例患者的荟萃分析表明,

接受贝伐珠单抗+含钠化疗一线治疗的晚期NSCLC患者可在

OS(册0.87,95%n:0.70.96)、PFS(於0.65,95%67:

0.50.77)、ORR(ES=0.40,95%67:0.3广0.48)方面获益。

其中,高剂量(15mg/kg)贝伐珠单抗与卡车自+紫杉醇一线治

疗的OS和PFS均更显著延长。

一线治疗结束后,单用贝伐珠单抗维持治疗:2011年,

一项回顾性分析美国癌症网络电子病历资料的临床试验表

明,晚期非鳞状NSCLC患者接受一线标准化疗联合贝伐珠单

抗治疗后,继续使用贝伐珠单抗单药维持的中位0S与中位

PFS显著优于未接受维持治疗(20.9比10.2个月,10.3比

6.5个月,,值均〈0.001)oARIES研究(标准一线化疗晚期

非鳞状NSCLC患者1967例)表明,贝伐珠单抗维持治疗的

0S显著优于未接受维持治疗(15.6个月比11.3个月,

P<0.001)o

贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗:2013年发表的

AVAPERL研究比较了晚期非鳞状NSCLC患者一线培美曲塞+

顺销+贝伐珠单抗治疗后贝伐珠单抗单药维持与联合方案

(培美曲塞+贝伐珠单抗)维持治疗的疗效。自随机后,联合

维持组的中位PFS显著长于单药维持组[7.4比3,7个月

(盼0.48,95%以0.35^0.66,/K0.001)]。一项多中心、

随机开放标签III期PointBreak研究纳入939例未经治疗IHb

期或IV期非鳞状NSCLC患者,随机接受一线贝伐珠单抗+卡

专白+培美曲塞(PemCBev组)或贝伐珠单抗+卡销+紫杉醇

(PacCBev组)治疗,如一线治疗后无进展或达到稳定则维

持治疗(PemCBev组:贝伐珠单抗+培美曲塞,PacCBev组:

贝伐珠单抗)至肿瘤进展。结果显示,维持治疗PemCBev组

(292例)的中位OS和PFS分别为17.7个月和&6个月,

PacCBev组(298例)分别为15.7个月和6.9个月。研究中

未观察到新的安全性问题。一项随机、开放标签、平行组、

多中心III期COMPASS研究进一步确认联合维持的疗效。总体

人群中,贝伐珠单抗+培美曲塞组的中位PFS均较贝伐珠单

抗组显著延长,分别为(5.7比4.0个月,册0.67,95%/:

0.57~0.79,/K0.001),OS有延长趋势;EGFR野生型患者亚

组(册0.821,95%CI:0.678^0.994,R0.020)及<70岁亚

组(阶0.792,95%67:0.640~0.980)患者中,贝伐珠单抗

+培美曲塞联合治疗较贝伐珠单抗组的0S显著延长。多项前

瞻性H期,如UMIN0000106811/TORG1321临床试验亦表明,

维持治疗培美曲塞联合贝伐珠单抗组的PFS较培美曲塞单药

组显著延长[211d比162d,除0.559(0.336^0.929),

Log-rank60.025],与AVAPEAL研究结果基本一致。因此,

一线贝伐珠单抗联合培美曲塞和卡柏治疗后未发生疾病进

展的患者,这些研究提示继续使用贝伐珠单抗联合培美曲塞

维持治疗能够取得显著生存获益。

此外,另一项主要入组高加索裔人群的III期临床试验

(ECOG-ACRIN5508研究)纳入1516例ECOGPS0~1分的

初治111b期或IV期非鳞状NSCLC患者,在接受卡箱+紫杉醇+

贝伐珠单抗治疗后,1:1:1随机给予贝伐珠单抗单药、培

美曲塞单药或二者联合维持治疗。结果显示,贝伐珠单抗+培

美曲塞作为维持治疗较贝伐珠单抗单药维持并未显著延长

患者的中位OS(16.4比14.4个月,盼0.90,97.5%67:

0.73〜1.12,尸0.28),且3~4级总体严重不良事件(serious

adverseevent,SAE)发生率增加(51%比29%)。因此,在

高加索裔人群中,这项研究提示使用贝伐珠单抗单药维持治

疗方案。综合以上证据,推荐如下:

推荐意见1在驱动基因突变阴性且ECOGPS0~1分的

晚期非鳞状NSCLC患者中,推荐贝伐珠单抗联合含钠双药方

案作为一线治疗选择(I级推荐,1A类证据),4〜6个疗程

后达到缓解或疾病稳定,推荐使用贝伐珠单抗单药维持治疗,

直至患者不可耐受或出现疾病进展(I级推荐,1A类证据)。

如患者一线使用贝伐珠单抗+培美曲塞方案,可选择贝伐珠

单抗联合培美曲塞维持治疗直至患者不可耐受或出现疾病

进展(II级推荐,2A类证据)。

IMpowerl50研究是一项多中心、开放标签、随机、对照

III期临床研究,纳入1202例既往未经治疗的IV期非鳞状

NSCLC患者,随机分配至阿替利珠单抗+卡销+紫杉醇(ACP方

案)、贝伐珠单抗+卡箱+紫杉醇(BCP方案)、阿替利珠单抗

+贝伐珠单抗+卡柏+紫杉醇(ABCP方案)治疗,4〜6个周期

(21d为1个周期)后患者分别接受阿替利珠单抗或贝伐珠

单抗或两者联合维持治疗。结果显示,在意向治疗

(Intentiontotreat,ITT)人群中,ABCP组的中位PFS

(8.3比6.8个月,於0.61,95%以0.52~0.72)及中位0S

(19.8比14.9个月,册0.76,95%67:0.63~0.93)均优于

BCP组。在ITT野生型(intentiontotreat-wildtype,

ITT-WT)人群中,ABCP组的中位PFS(8.3比6.8个月,

於0.62,95%67:0.52~0.74,7K0.001)与中位0S(19.5比

14.7个月,晔0.8,95%67:0.67~0.95,片0.010)较BCP组

均显著改善。ABCP组的0RR也较BCP组明显提高(63.5%比

48%)o

一项前瞻性III期临床试验(NCT03307785)纳入550例无

EGFR/ALK/R0S1基因敏感突变的IIIB/IV期或复发非鳞状

NSCLC患者,随机分为2组,分别接受纳武利尤单抗+卡岸白+

紫杉醇+贝伐珠单抗(273例)或安慰剂+卡箱+紫杉醇+贝伐

珠单抗(275例)治疗6个周期(每3周为1个周期),维

持治疗纳武利尤单抗+贝伐珠单抗或安慰剂+贝伐珠单抗至

疾病进展或不可接受的毒性。主要终点为独立影像评估委员

会(independentradiologyreviewcommittee,IRRC)的

PFS。中位随访13.7个月的中期分析显示,纳武利尤单抗组

与安慰剂组的ORR分别为61.5%th50.5%,且纳武利尤单抗

组的PFS显著延长(12.1比&1个月,^0.56,96.4%67:

0.43^0.71,/K0.001),任何PD-L1表达水平的患者均可获

益。但是此研究暂未观察到两组OS的差异。

推荐意见2在驱动基因突变阴性且ECOGPS0~1分的

晚期非鳞状NSCLC患者中,推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单

抗、卡柏及紫杉醇方案作为一线治疗选择(II级推荐,1A类

证据);纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗、卡箱及紫杉醇方案

(印级推荐,2A类证据)。

EGFR-TKI如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、

奥希替尼是EGFR基因敏感突变的晚期非鳞状NSCLC患者的

一线治疗药物,然而EGFR-TKI治疗后终将出现耐药,这也成

为目前临床实践中使用EGFR-TKI的瓶颈。两项日本临床试

验为解决这一问题提供了方向。II期J025567研究纳入152

例EGFR基因敏感突变(19外显子缺失或L858R突变阳性)

的IHb期/W期非鳞状NSCLC患者,比较厄洛替尼联合贝伐珠

单抗或单用厄洛替尼的疗效及安全性。结果显示,贝伐珠单

抗联合治疗组的PFS显著优于单用厄洛替尼组(16.4比9.8

个月,阶0.52,95%67:0.35~0.76,/K0.001);且SAE差

异无统计学意义,但贝伐珠单抗联合治疗组的23级不良反

应发生率高于厄洛替尼单药组(90.7%比53.2%,W0.05),

这主要归因于23级高血压事件。但绝大部分的高血压事件

可通过抗高血压治疗得到控制。2021年,最终研究结果显示,

在EGFR基因敏感突变亚组,0S和5年0S率均有延长趋势,

但差异无统计学意义:外显子19缺失亚组为53.2比50.3个

月(盼0.79,95%67:0.44〜1.44),45%比39%;外显子21

点突变亚组为43.6比42.1个月(册0.83,95%67:

0.46~1.49),37%比32%。

2019年4月III期随机对照临床试验(NEJ026研究)进一

步确认了J025567研究的结果。临床试验纳入228例未经治

疗的EGFR基因敏感突变的晚期非鳞状NSCLC患者,包括无

症状脑转移患者。中位12.4个月随访的分析数据显示,厄洛

替尼联合贝伐珠单抗组的中位PFS相比单用厄洛替尼组显著

延长(16.9个月比13.3个月,用口).605,R0.016)。亚组

分析发现L858R突变患者中位PFS(17.4个月比13.7个月,

眸0.57,95%67:0.33~0.97)优于19外显子缺失患者(16.6

个月比12.4个月,册0.69;95%"0.4C1.16)。安全性

方面,三3级不良反应发生率在贝伐珠单抗联合治疗组和厄

洛替尼单药组分别为88%与46%,联合治疗组最常见的不良

反应是皮疹(88%比87%),其次分别为腹泻(47%比41%)、

高血压(46%比10%).蛋白尿(32%比5%)、转氨酶升高(27%

比30%)和出血(除外肺动脉高压;23%比3%)。研究期间未

观察到治疗相关的死亡事件。2020年发表的截至2019年11

月30日的0S分析数据显示,厄洛替尼联合贝伐珠单抗组和

单用厄洛替尼组分别为50.7个月(95%rZ:37.3~未达到)、

46.2个月(95%夕:38.2~未达到),生存时间均有延长,但

差异无统计学意义(方庐1.00,95%6?7:0.68~1.48)。2022年

1月,《柳叶刀-呼吸医学》(tRespiratoryMedicine)

再次发表了与此基本一致的0S分析数据。

中国人群中也观察到类似的结果。2021年发表的开放标

签、随机、多中心、III期临床研究(ARTEM机-CT0NG1509),

纳入中国14个中心的311例EGFR基因敏感突变(外显子19

缺失或L858R突变)的NSCLC患者,随机给予贝伐珠单抗+

厄洛替尼(联合组)或厄洛替尼(单药组)治疗,结果显示,

与厄洛替尼单药治疗组相比,贝伐珠单抗+厄洛替尼联合治

疗组独立影像评估(independentreviewcommittee,IRC)

的中位PFS显著延长(17.9比11.2个月,阶0.55,95%67:

0.4P0.73,/K0.001)oITT人群的治疗失败时间(timeto

treatmentfailure,TTF)分析,联合组109例(69.4%)中

断治疗,中位TTF为18.2个月;单药组126例(81.8%)中

断治疗,中位TTF为12.4个月。更值得关注的是21L858R及

脑转移亚组分析结果,21外显子L858R突变患者中,联合组

以及单药组IRC评估的PFS分别为19.5和9.7个月(除0.50,

95%。/:0.32~0.77,RO.001),差异有统计学意义(WO.05)o

脑转移患者中,联合组的PFS亦有显著改善(17.9对11.1

个月,阶0.48,95%夕:0.27^0.84,60.008),差异有统

计学意义(/K0.05)。安全性方面,联合组和单药组23级

不良反应发生率分别为54.8%与26.1%,此研究OS数据尚未

成熟。

除此之外,还有多项研究在贝伐珠单抗联合吉非替尼/

阿法替尼治疗EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者中进行了

探索,均为n期单臂研究,样本量较小。其中贝伐珠单抗联

合吉非替尼的n期临床试验结果(1年PFS率为56.7%,ORR

为73.8%,中位PFS为14.4个月)、贝伐珠单抗联合阿法替

尼的H期临床试验(ChiCTR2000034451)结果(ORR为84.2%;

DCR为100%)。另外一项n期研究(UMIN000030206/WJ0G9717L)

也探索了贝伐珠单抗联合奥希替尼用于EGFR突变晚期NSCLC

一线治疗的疗效,结果不尽如人意。BICR评估中位PFS:贝

伐联合奥希替尼、单药奥希替尼组为22.1比20.2个月

(盼0.862,95%。/:0.531^1.397,60.213);研究者评估

中位PFS:贝伐联合奥希替尼、单药奥希替尼组为24.3比

17.1个月(盼0.801,95%夕:0.504〜1.272,7^0.173)。其

中,吸烟患者贝伐珠单抗联合奥希替尼组的BICR评估中位

PFS有更好的趋势(阶0.481,95%。/:0.227〜1.019)。

纳入5项研究(其中,ARTEMIS.NEJ026.J025667.

Stinchcombeetal为贝伐珠单抗+厄洛替尼,RELAY为雷莫

芦单抗+厄洛替尼)的荟萃分析表明,与厄洛替尼单药相比,

联合抗血管生成药物显著延长PFS(方庐0.59,95%立:

0.5T0.69,W0.001)o亚组分析证实,亚洲患者获益显著

(册0.59,95%彷0.50~0.69,P<0.001)。联合治疗3~5级

不良事件增加(。件5.772,95%67:2.38〜13.94,火0.001)。

此外,一项前瞻性III期临床试验(NCT04028778/FL-

ALTER)旨在比较吉非替尼联合安罗替尼相对吉非替尼的疗

效和安全性,主要终点为PFS。计划入组310例患者,目前

正在招募中。

推荐意见3在EGFR基因敏感突变的晚期非鳞状NSCLC

患者中,推荐厄洛替尼联合贝伐珠单抗作为一线治疗选择

(II级推荐,1A类证据)。

(二)重组人血管内皮抑制素用于晚期NSCLC一线治疗

的推荐意见

我国开展的一项随机、双盲、对照、多中心临床研究纳

入了493例初治或经治的III期/IV期NSCLC患者,随机分配

给予长春瑞滨和顺柏(NP)联合重组人血管内皮抑制素(YH-

16)(试验组)与NP联合安慰剂(对照组)治疗。在486例

可评价疗效的患者中,试验组和对照组的ORR、临床获益率

(clinicalbenefitrate,CBR)、中位TTP分别为35.4%

比19.5%(/KO.001)、73.3%比64.0%(尸0.035)、6.3个

月比3.6个月(W0.001)o在初治患者中,两组患者ORR、

CBR、中位TTP分别为40.0%比23.9%(60.003)、76.5%比

65.0%(60.023)、6.6个月比3.7个月(产<0.001);在经

治患者中,两个治疗组的ORR、CBR、中位TTP分别为23.9%

比8.5%(60.034)、65.2%比61.7%(60.680)、5.7比3.2

个月(火0.001)o此外,试验组的临床症状缓解率较对照组

略高,但差异无统计学意义(处0.05),但试验组在治疗后

生活质量(qualityoflife,QoL)评分有显著提高(60.016)0

该研究表明,相比单用NP方案,YHT6联合NP方案能改善

初治以及经治的晚期NSCLC患者的治疗结局,且安全性良好。

推荐意见4对于驱动基因突变阴性,ECOGPS0~1分

的晚期NSCLC患者(包括鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC),可

一线使用重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺销治疗

2~4个周期(II级推荐,2B类证据)。在2~4个周期联合治

疗后,可选择重组人血管内皮抑制素维持治疗(III级推荐,

2B类证据)。

二、二线及以上治疗

一项随机对照III期临床试验(IFCT-1103ULTIMATE),

在166例既往接受过含岸白化疗的晚期非鳞状NSCLC患者中比

较了贝伐珠单抗联合紫杉醇和单用多西他赛的疗效。随访

28.9个月的结果显示,贝伐珠单抗联合紫杉醇作为二线或三

线治疗的中位PFS较单用多西他赛显著改善(5.4比3.9个

月,於0.61,60.005),0RR也显著提高(22.5%比5.5%,

户0.006)o另一项多中心回顾性研究进一步支持了上述研究

结果。该研究纳入了76例晚期非鳞状NSCLC患者,其中包

括了ICI治疗后进展的患者。结果显示,贝伐珠单抗联合紫

杉醇二线及三线治疗的0RR分别为39%与42%,中位PFS分

别为4个月与6个月;二线治疗的中位0S为9.4个月,三

线治疗的中位0S未达到。

此外,贝伐珠单抗联合多西他赛或培美曲塞二线治疗的

疗效已得到确认。一项n期临床试验共纳入28例既往接受

治疗的晚期非鳞状NSCLC患者。随访23.9个月的结果显示,

贝伐珠单抗联合多西他赛二线治疗的中位PFS为7.2个月,

缓解率达66.7%0另一项纳入48例既往接受过一种化疗方案

的晚期非鳞状NSCLC患者的多中心II期临床试验显示,贝伐

珠单抗联合培美曲塞二线治疗的中位PFS为4.1个月,CBR

为50%0

对于驱动基因阳性的患者,贝伐珠单抗联合含钠双药化

疗在既往靶向治疗失败患者中的疗效也已得到证实。一项前

瞻性、多中心、单臂II期临床试验表明贝伐珠单抗联合卡销

+紫杉醇方案可成为EGFR-TKI失败后的治疗选择。该研究纳

入30例EGFR基因敏感突变的Ulb/W期非鳞状NSCLC患者,

结果显示ORR与DCR分别为37%与83%,中位PFS与OS分别

为6.6与18.2个月。

一项回顾性队列研究(NCT04640935AVATAX)纳入334

例转移性非鳞状NSCLC患者,接受紫杉醇+贝伐珠单抗二线

及以上治疗。主要终点为安全性、有效性。结果显示,ORR为

40%,DCR为77%,中位PFS为5.7个月,中位OS为10.8个

月。亚组分析显示,先期ICI治疗的患者,二线的PFS显著

延长[7.0比5.2个月,/^0.01]o

多项前瞻性H期临床试验(NCT03726736/ALTER-L016.

NCT036243093/ALTER-L018)也表明,安罗替尼联合多西他赛

用于晚期NSCLC患者二线治疗有获益。主要终点PFS均显著

延长。

推荐意见5既往化疗或ICI治疗失败,且未使用过贝

伐珠单抗的晚期非鳞状NSCLC患者,可选择贝伐珠单抗联合

化疗用于二线及以上治疗(I级推荐,1B类证据)。既往经

TKI治疗失败的患者,可选择贝伐珠单抗联合化疗用于二线

及以上治疗(I级推荐,2A类证据)。

IMpowerl50研究亚组分析的结果显示,在EGFR基因敏

感突变人群中,ABCP组较BCP组的中位PFS有获益趋势(10.2

比6.9个月,小0.61;95%以0.361.03);在EGFR敏感

突变患者中,ABCP组较BCP组的0S(29.4比18.1个月,

力庐0.6;95%67:0.311.14)也有获益趋势。IMpowerl50研

究,是首个证实免疫联合贝伐珠单抗和化疗相比贝伐珠单抗

和化疗联合在EGFR基因敏感突变晚期非鳞状NSCLC人群中

获益的临床试验。

ORIENT-31研究为一项前瞻性UI期临床研究,共入组444

例EGFR基因敏感突变患者,包括一、二代EGFR-TKI治疗进

展且T790M阴性患者;一、二代EGFR-TKI治疗进展后T790M

阳性且接受三代EGFR-TKI治疗进展患者;以及一线接受三

代TKI治疗进展患者。随机分为3组治疗:A组接受信迪利

单抗联合IBI305(贝伐珠单抗生物类似物)以及培美曲塞和

顺的方案;B组接受信迪利单抗联合培美曲塞及顺柏方案;C

组仅接受培美曲塞和顺岸白化疗。主要终点为PFSo中位随访

9.8个月,A组较C组的中位PFS显著延长[6.9(6.0~9.3)

比4.3(4.r5.4)个月,阶0.464,95%67:0.337〜0.639,

火0.001];且A组较C组的关键次要疗效终点0RR、缓解持

续时间(D0R)均有提高。

目前正在中国人群中开展的IMpowerl51研究是一项随

机、多中心、双盲UI期的临床试验,纳入304例初治IV期非

鳞状NSCLC患者或具有EGFR基因敏感突变或ALK基因重排

既往接受靶向治疗进展患者。随机分为两组,A组(阿替利

珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇/培美曲塞+卡柏治疗4个周期,

维持治疗阿替利珠单抗+贝伐珠单抗土培美曲塞,每21d为

1个周期)、B组(贝伐珠单抗+紫杉醇/培美曲塞+卡箱治疗

4个周期,维持治疗贝伐珠单抗土培美曲塞,每21d为1个

周期)。主要终点为ITT人群的PFS。另一项基于IMpowerl50

设计的前瞻性III期临床试验(NCT039914031/ATLAS)已纳入

228例EGFR基因敏感突变或ALK融合的IV期非鳞状NSCLC,

至少1种TKI治疗后进展(如一、二代TKI后T790M突变则

必须三代TKI,T790M突变患者限制在30%以内),分为A组

(ABCP4或6周期+维持贝伐珠单抗,每3周1次,152例)

和B组(培美曲塞+顺柏/卡柏4或6周期+维持培美曲塞,

每3周1次,72例)。主要终点为PFS。期待这两项临床试

验的结果。

另有多项H期临床研究也证实了阿替利珠单抗+贝伐珠

单抗联合化疗用于TKI经治EGFR突变晚期NSCLC的疗效。

2020ESM0ASIA报道的ML40560研究纳入至少一种EGFR-TKI

治疗失败的转移性NSCLC患者,给予阿替利珠单抗+贝伐珠

单抗+培美曲塞+卡箱治疗,直至疾病进展。结果显示,ORR为

62.5%,中位PFS为9.43个月,1年OS率为72.5%02022ASC0

公布一项前瞻性H期临床试验(NEJ043研究)给予既往TKI

治疗EGFR基因敏感突变期非鳞状NSCLC患者ABCP诱

导+AB维持治疗,中位PFS为7.4个月(95%67:5.7〜8.2)、

中位OS为18.9个月(95%67:13.「未达到)、ORR率为56%

(95%67:43限69%)。

推荐意见6EGFR敏感突变经TKI治疗发生疾病进展后,

且无证据提示T790M突变的患者,或伴T790M突变经奥希替

尼治疗失败后的患者排除其他靶向药物治疗机会后,推荐使

用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及卡箱和紫杉醇四药方案

(in级推荐,2A类证据);或者信迪利单抗联合贝伐珠单抗

及培美曲塞和顺箱作为后线治疗选择(III级推荐,2A类证据)。

一项安慰剂对照、随机、双盲、多中心n期临床试验

(ALTER0302研究)旨在明确安罗替尼用于复发性晚期NSCLC

三线及以上的治疗效果和安全性。研究纳入117例至少接受

过二线方案治疗的复发性111b期/IV期肺鳞癌或肺腺癌患者,

ECOGPS0~2分,随机分配给予安罗替尼或安慰剂治疗。结

果显示,安罗替尼组患者(炉60)的中位PFS(4.8比1.2个

月,^0.32,火0.001)与ORR(10.0%比0,60.028)均显

著优于安慰剂组(炉57),但两组的中位0S差异无统计学意

义(9.3比6.3个月,眸0.78,P=0.232)。

后续开展的一项前瞻性、大型、多中心、随机、双盲的

III临床试验(ALTER0303研究)共437例患者接受随机分配

并完成了研究治疗。总体人群数据显示,相比安慰剂组

(/7=143),安罗替尼组(〃:294)的中位0S延长3.3个月

(9.6比6.3个月,阶0.68,六0.002);中位PFS延长4.0

个月(5.4比1.4个月,盼0.25,火0.001)。安罗替尼组

的ORR(9.2%比0.7%,/K0.001)和DCR(81.0%比37.1%,

火0.001)等次要终点也均显著优于对照组。安罗替尼在研究

中最常见的23级不良反应是高血压和低血钠症。亚组分析

显示,既往抗血管生成药物(贝伐单抗或恩度)治疗对安罗

替尼的PFS和OS无影响(贝伐珠单抗组、恩度组与未接受

贝伐珠单抗/恩度组的中位PFS分别为2.8、5.6和5.5个月,

P=0.701;中位OS分别为9.57、9.87和9.40个月,P=0.905);

有胸部放疗(CRT)史的患者从安罗替尼的治疗中PFS获益更

多(中位PFS:5.93比4.63个月,户0.027);接受安罗替

尼治疗的患者,EGFR-TKI和化疗史对0S的影响大于PFS。

此外,一项前瞻性临床研究纳入96例系统化疗后IIIB/

W期NSCLC患者,与安慰剂相比,接受安罗替尼的患者ORR

改善(12.5%比0;P=0.Oil),DCR(68.8%比31.3%;KO.001)

和生活质量评分(QLQ-C30)显著改善。

一项纳入11项研究,共2180例患者的荟萃分析旨在

评价中国晚期NSCLC患者,安罗替尼三线及以上治疗的效果

和安全性。结果显示,安罗替尼单药或联合传统治疗的PFS、

OS、DCR均改善,但治疗相关不良事件主要为高血压、肝功

能障碍、腹泻、咳血的风险则显著增加。另一项纳入5项研

究的荟萃分析比较了目前多个小分子多靶点TKI在三线治疗

的疗效,发现安罗替尼在PFS方面更具优势。

推荐意见7对于驱动基因突变阴性以及EGFR基因敏

感突变的复发性晚期NSCLC(包括鳞癌和非鳞癌)患者,推

荐安罗替尼作为三线及以上治疗。对于存在EGFR基因敏感

突变或ALK突变阳性的患者,应在接受相应的靶向药物治疗

后进展且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发后使用

安罗替尼(I级推荐,1A类证据)。

三、特定人群的治疗推荐

(一)伴无症状脑转移的晚期非鳞状NSCLC患者

IMpowerl50脑转移亚组的探索性分析将1202例脑转移

患者按1:1:1随机分为3组,分别接受阿替利珠单抗+贝

伐珠单抗+卡铝1+紫杉醇(ABCP组,400例)、阿替利珠单抗

+卡转1+紫杉醇(ACP组,402例)、贝伐珠单抗+卡转1+紫杉醇

(BCP组,400例)治疗。主要终点为PFS、0S;脑转移发生

率、恶化发生时间(timetodeterioration,TTD)。中位

随访39.3个月。100例患者发生脑转移,新发生率为ACPC48

例、11.9%)高于ABCPC28例、7.0%)及BCP(24例、6.0%);

TTD延迟趋势,ABCP比BCP有获益趋势(切阳).68,95%门:

0.39~1.19)o

一项前瞻性非对照H期临床试验(BRAIN研究),在91

例无症状脑转移非鳞状NSCLC患者中分析了贝伐珠单抗治疗

的效果及安全性。其中67例患者接受贝伐珠单抗+卡佳1+紫

杉醇一线治疗。结果显示,贝伐珠单抗方案一线治疗患者的

中位PFS为6.7(95%67:5.7〜7.1)个月,中位OS为16.0

个月,01^为62.7%。一线治疗相关不良反应均可控。

一项回顾性研究显示,对于脑转移晚期NSCLC患者,在

培美曲塞+铀类的联合方案基础上,联合贝伐珠单抗可明显

获益。该研究中71例脑转移晚期NSCLC患者,其中26例联

合贝伐珠单抗治疗。结果显示,与培美曲塞+专白类组相比,贝

伐珠单抗+培美曲塞+的类组的中位PFS显著延长(9.2比&2

个月,P=0.029),颅内PFS(iPFS)亦显著延长(24.3比10.9

个月,户0.008)o

另一项回顾性研究纳入51例初治或经治晚期脑转移

NSCLC患者并接受贝伐珠单抗治疗。结果发现,患者ORR为

62.7%,中位PFS与0S分别为6.2(95%67:5.0~7.4)和14.0

(95%67:9.6^18.4)个月,颅内中位PFS为7.8(95%67:

7.T8.5)个月。以上研究表明贝伐珠单抗可有效治疗合并脑

转移的NSCLC。

而至于安全性,一项纳入17项研究的回顾性探索性分

析显示,脑转移肿瘤患者(包括乳腺癌、NSCLC、肾癌、结直

肠癌)接受贝伐珠单抗治疗后的颅内出血发病率为

0.8%~3.3%,且与对照组差异无统计学意义(处0.05),这表

明贝伐珠单抗并未增加脑转移患者的颅内出血风险。另一项

针对伴脑转移NSCLC患者的系统文献综述也发现,未治或经

治的NSCLC脑转移患者接受贝伐珠单抗等抗VEGF靶向药物

治疗后,颅内出血风险增加无统计学意义(2>0.05)。

此外,对于EGFR基因敏感突变患者,一些研究表明贝伐

珠单抗联合EGFR-TKI具有一定的效果。ARTEMIS-CTONG1509

的III期临床研究包括91例脑转移患者,脑转移亚组结果显

示,贝伐珠单抗+厄洛替尼联合治疗较厄洛替尼单药治疗可

降低58%脑转移风险(方庐0.42,95%/:0.26~0.84)。一项

回顾性研究纳入208例EGFR基因敏感突变伴多发脑转移的

NSCLC患者,并分析了EGFR-TKI+贝伐珠单抗(59例)和EGFR-

TKI单药(149例)治疗的疗效。结果显示,与EGFR-TKI单

药治疗相比,EGFR-TKI+贝伐珠单抗联合治疗的颅内0RR

(66.1%比41.6%,60.001)和全身ORR(74.6%th57.1%,

户0.019)显著增加,颅内PFS(14.0比8.2个月,W0.001)、

全身PFS(14.4比9.0个月,火0.001)以及OS(29.6比21.7

个月,火0.001)显著延长。

推荐意见8对驱动基因突变阴性的伴脑转移的晚期

NSCLC患者,可选用基于贝伐珠单抗的联合治疗方案(I级

推荐,1B类证据);对EGFR基因敏感突变的伴脑转移的晚

期NSCLC患者,可选择贝伐珠单抗联合厄洛替尼的治疗方案

(II级推荐,2A类证据)。

ALTER0303研究的事后分析纳入其中97例合并脑转移

的NSCLC患者。结果显示,与安慰剂相比,安罗替尼治疗后

中位PFS显著延长(4.17比1.30个月,盼0.29,95%。/:

0.15^0.56,A0.001),颅内0RR为14.3%,DCR达85.7%。

推荐意见9对接受过2种系统化疗后的伴脑转移晚期

NSCLC患者,推荐使用安罗替尼(II级推荐,2A类证据)。

(二)伴经放射性治疗引起的脑水肿或脑坏死等晚期

NSCLC脑转移患者

贝伐珠单抗在该类型患者中积累了较为丰富的临床经

验。一项随机、多中心、开放标签、对照临床试验纳入112

例放射性脑坏死患者,随机分配给予贝伐珠单抗(5mg/kg静

脉滴注,每2周1次)或激素治疗。结果显示,在治疗第8

周,贝伐珠单抗较激素治疗可显著提高有效率(65.5%比

31.5%,火0.001),临床获益的患者人数也显著增加(62.1%

比42.6%,尸0.039)o

此外,其他几项小型的临床研究报道了同样的结果。贝

伐珠单抗在经放射性治疗引起的症状性脑转移患者中取得

PFS、0S及影像学的积极结果。一项纳入13例临床或影像学

进展的晚期脑转移NSCLC患者的临床试验显示,贝伐珠单抗

+吉西他滨+卡柏治疗,患者中位PFS达9.1个月,中位0S达

9.6个月;经治疗后患者脑水肿消失,且无1例患者出现颅

内出血、脑血管意外事件及严重高血压等不良反应。另一项

回顾性研究纳入n例立体定向放射治疗后发生放射性脑坏

死的患者(其中6例为转移性NSCLC患者),予以贝伐珠单

抗治疗后,行MRI发现液体衰减反转恢复相脑坏死体积平均

减少64.3%0

推荐意见10对伴脑水肿或脑坏死等症状性脑转移的

晚期NSCLC患者,贝伐珠单抗可显著缓解瘤周水肿引起的症

状,降低影像学显示的水肿程度(H级推荐,2A类证据)。

(三)伴肝转移晚期NSCLC患者

IMpowerl50研究预设肝转移作为分层因素。该研究最终

分析的肝转移亚组(161例)结果显示,ABCP组较BCP组的

OS有获益趋势[13.2(95%67:11.6^22.3)比9.1(95%67:

7.9〜11)个月,阶0.67,95%67:0.45^1.02],疗效及安全

性良好。

一项前瞻性III期临床试验(NCT02388919/ALTER0303)事

后分析显示,在纳入439例晚期NSCLC患者中,伴肝转移的

驱动基因阴性患者78例。随机(2:1)分为两组,分别接受

三线或后线安罗替尼和安慰剂治疗。主要终点为PFS和0S。

安罗替尼组的PFS更长,3.0对0.9个月(除0.23,95%67:

O12~0.42,/K0.001);且0S更优,6.6对4.0个月(阶0.61,

95%/:0.36^1.02,R0.055)。不良反应手足综合征发生增

加,但无3级以上不良事件。

推荐意见11对伴肝转移的晚期非鳞状NSCLC患者,阿

替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡箱及紫杉醇治疗的疗效及安

全性良好,可作为一线选择方案(H级推荐,2A类证据)。

(四)伴恶性胸腔积液的晚期非鳞状NSCLC患者

一项中国研究纳入72例伴发恶性胸腔积液的晚期转移

性非鳞状NSCLC患者,分析局部胸腔灌注贝伐珠单抗联合顺

箱的疗效。受试者胸膜内给予30mg顺柏+300mg贝伐珠单

抗或30mg顺箱单药治疗,每两周1次,进行3周期的治疗。

结果显示,联合治疗组患者的胸腔积液控制率显著高于顺销

单药治疗组(88.33%比50.003A0.05);胸水中的VEGF水

平在联合治疗后也显著降低(W0.01),且两组之间VEGF水

平的降低幅度差异有统计学意义(火0.01);此外,在VEGF

高表达患者中,贝伐珠单抗联合化疗局部灌注治疗的治疗有

效率更高(W0.001)。治疗过程中患者的耐受性良好。

日本一项多中心II期临床试验纳入20例导管引流或胸

膜固定术治疗失败、伴发恶性胸腔积液的IV期非鳞状NSCLC

患者,给予贝伐珠单抗(15mg/kg,每3周1次)联合化疗

的方案。结果显示,80%的患者胸腔积液得到控制,胸腔中位

PFS和0S分别为16.6与19.6个月。此外,胸腔积液中高

VEGF水平较低VEGF水平患者的胸腔中位PFS(1.2比17.2

个月,户0.010)与OS(R0.002)均显著降低。

2017年,中国一项前瞻性、随机对照、多中心III期临床

试验纳入317例伴有中等量以上恶性胸腹腔积液的患者,旨

在观察和证实腔内应用重组人血管内皮抑制素注射液和(或)

顺柏治疗恶性胸腹腔积液的有效性和安全性。入选中等量以

上恶性胸腹腔积液患者,随机分为A组(重组人血管内皮抑

制素单药组)、B组(顺柏单药组)和C组(重组人血管内

皮抑制素联合顺的组)。3组均在充分穿刺抽液或引流后给

药。A组腔内注射重组人血管内皮抑制素,45mg/次(胸腔)

或60mg/次(腹腔);B组腔内注射顺柏,40mg/次;C组

为上述两种药物联合应用,剂量相同;3组给药时间均

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