ANCA相关小血管炎诊断和治疗进展

ANCA相关小血管炎

诊断和治疗的进展

---2021-4赵明辉北京大学第一医院肾脏内科北京大学肾脏病研讨所内容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研讨进展治疗进展原发性系统性小血管炎韦格纳肉芽肿病〔WG〕变应性肉芽肿性血管炎〔CSS〕显微镜下型多血管炎〔MPA〕过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎

Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192ANCA相关小血管炎我国发病率不清80年代认识缺乏90年代后期逐年添加本科室近3年诊断600例XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62.WangY,etal.ExpGerontol2004;39:1401-1405认识程度提高方法学的改良我国ANCA相关小血管炎的特点疾病构成WG:87/426〔20.4%〕MPA:337/426〔79.1%〕CSS:2/426〔0.5%〕ANCA的靶抗原84%识别MPO或PR3MPO:PR3=213:32〔6.7:1)XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62WangY,etal.ExpGerontol2004;39:1401-1405ChenM,etal.PostgradMedJ2005;81:723-727与纬度相关？与种族相关？WG:89cases〔ACR＋ChapelHillconsensus〕pANCA/MPO:54/89(60.7%)cANCA/PR3:34/89(38.2%)MPO-ANCA:MPAvs.WGWG肾脏慢性病变的程度轻新月体较少〔p0.01〕正常肾小球多〔p0.01〕Chenetal.KidneyInt2005;68:2225-2229ChenM,etal.NDT2007;22(1):-45老年人患者的特点99/234〔42.3%〕为老年人老年人vs中青年抗MPO抗体：94.9%vs.80.0%MPA：79.8%vs.50.4WG：18.2%vs.37.8%肺受累重：发病和继发感染年龄和肺部感染是死亡的独立危险要素ChenM,etal.Medicine2021;87(4):203-209我国以抗MPO抗体为主我国ANCA相关小血管炎的特点误漏诊景象严重发病至ANCA检测的时间均数237.6〔3-1460〕天中位数60天23.2%为30天内确诊11.0%确诊需求1年肾、肺最常受累XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62WangY,etal.ExperimentalGerontology2004;39:1401-1405ChenM,etal.PostgradMedJ2005;81:723-727我国ANCA相关小血管炎误漏诊多，如何处理？提高认识，综合诊断思想临床和病理表现熟习诊断规范规范化的ANCA检测内容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研讨进展治疗进展ANCA相关小血管炎的临床表现中老年为主非特异性表现发烧、乏力、体重下降多脏器受累实验室检查肺受累的表现90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染、肺水肿ChenM,etal.AmJMedSci2021;Accepted小血管炎肾损害血尿、蛋白尿、RPGN可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜Pauci-immune?光镜襻坏死新月体构成病变不平行头颈部受累的表现多数病人可分别受累，问诊眼“红眼病〞、畏光流泪、视力下降耳：中耳炎：耳鸣，听力下降鼻鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄其他脏器受累外周神经系统：约50%多发性单神经炎觉得过敏、愚钝关节肌肉痛皮肤---皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道---约2/3受累。食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎皮肤，肌肉和外周神经受累实验室检查普通目的ESR多大于100mm/h，CRP〔+〕Hb低，WBC和PLT高C3正常或偏低特异性目的-ANCA诊断，指点治疗，判别复发内容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展诊断规范判别病情活动和复发研讨进展治疗进展原发性系统性小血管炎韦格纳肉芽肿病〔WG〕变应性肉芽肿性血管炎〔CSS〕显微镜下型多血管炎〔MPA〕过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎

Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192美国1990年WG分类诊断规范鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物胸片示结节，固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿〔＞5RBC/HP〕，或RBC管型活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症 有2项阳性，即可诊断为WG cANCA/抗PR3抗体阳性？1990年美国PAN及MPA诊断规范体重下降≥4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛、无力、腿肌压痛单或多神经病变舒张压≥90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标志阳性动脉造影异常活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以思索PAN〔包括MPA〕变应性肉芽肿性血管炎〔CSS〕哮喘史血嗜酸性粒细胞增高＞10%单神经炎，多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润副鼻窦炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿构成4/6阳性可诊断如何诊断ANCA相关小血管炎？临床表现非特异性病症：发热、乏力、体重下降：耗费性疾病多脏器受累符合诊断规范？病理学证据：金规范ANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%综合分析，一元论？如何判别病情活动？临床病理表现BVAS积分高滴度的ANCA其它目的ESR，CRP〔+〕BVAS积分系统分为9大类或系统〔～63〕全身非特异性表现〔～3〕皮肤〔～6〕粘膜〔～6〕耳鼻喉〔～6〕肺〔～6〕心血管〔～6〕胃肠道〔～9〕肾脏〔～12〕神经系统〔～9〕耳鼻喉无 0 鼻分泌物/鼻堵 2鼻窦炎 2鼻出血 4鼻痂 4外耳道溢液 4中耳炎 4新发听力下降/耳聋 6声嘶/喉炎 2声门下受累 6BVAS到达25即为高危判别复发？缓解期再次出现病症，如何与感染鉴别？病症与初次发病一致：70%降钙素原ANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP？Chenetal.JRheumatol2021;35:448-450内容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研讨进展治疗进展研讨抗MPO抗体的模型？MPO免疫Mpo-/-小鼠抗MPO抗体和脾细胞→Rag2-/-小鼠Pauci-immuneCrGN补体旁路途径参与发病机制药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶〔PTU〕抗MPO抗体：致病性？XiaoH,etal.JClinInvest2002;19(7):955-963XiaoH,etal.AmJPathol2007;170(1):52-64HuugenD,etal.KidneyInt2007;71:646-54DolmanKM,etal.Lancet1993;342:651–2小血管炎肾损害免疫病理和电镜Pauci-immuneIg和补体〔-〕为什么？ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理原发性：8/40〔20%〕：Ig堆积≥++有免疫堆积：蛋白尿多PTU诱发者：7/10有Ig堆积儿童：6/9有Ig堆积YuF,etal.AmJKidneyDis2007;49(5):607-14YuF,etal.Nephrology2007;12(1):74-80YuF,etal.PediaticNephrology2006;21(4):497-502临床和病理疑心血管炎及时检测ANCA血管炎合并其他疾病？抗MPO抗体引起的血管炎需求补体参与MPO免疫Mpo-/-小鼠补体旁路途径参与发病机制complementdepletionbycobravenomfactorcompletelypreventedanti-MPOIgGinducedNCGN.C5inhibitingantibodymarkedlyattenuatedanti-MPOIgGinducedNCGNC4-/-micedevelopedNCGNcomparabletothatobservedinwildtypemice,C5-/-andfB-/-werecompletelyprotectedfromdiseaseinductionXiaoH,etal.AmJPathol2007;170(1):52-64HuugenD,etal.KidneyInt2007;71:646-54ANCA相关小血管炎患者？补体活化参与了人血管炎肾损害肾组织补体堆积C3c:37/112(33.0%)蛋白尿多肾损害重ChenMetal.NephrolDialTransplant2021;24:1247–1252.WithC3c(n=37)WithoutC3c(n=75)p蛋白尿1.8(0,10.0)0.93(0,13.4)0.01Scr491.2±305.9354.8±320.80.05ARF48.6%28.0%0.05正常小球25.5±26.043.7±32.20.01新月体形成63.7±27.244.4±30.90.01人类pauci-immune能否有补体参与？7例经典MPA：无免疫堆积抗MPO抗体阳性常规肾活检无任何Ig和补体成分堆积免疫组化C3c、C3d和MAC免疫荧光-激光共聚焦B因子、C3d、C4d和MACXingGQetal.JClinImmunol2021Dec10.EpubC3c和C3d研讨抗MPO抗体的模型？MPO免疫Mpo-/-小鼠抗MPO抗体和脾细胞→Rag2-/-小鼠Pauci-immuneCrGN补体旁路途径参与发病机制药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶〔PTU〕抗MPO抗体：致病性？XiaoH,etal.JClinInvest2002;19(7):955-963XiaoH,etal.AmJPathol2007;170(1):52-64HuugenD,etal.KidneyInt2007;71:646-54DolmanKM,etal.Lancet1993;342:651–2PTU-诱发的ANCA阳性血管炎PTU可诱发ANCA发生率到达22.6%27.3%出现血管炎PTU诱发的ANCA多克隆B细胞活化高滴度分组NoIIF-ANCA(%)未治疗组341（2.9%）PTU6214（22.6%）MMI770PTU+MMI437（16.2%）Total21622（10.2%）鉴别原发和药物性GaoY,etal.EndocrRes2004;30(2):205-213GaoY,etal.IntImmunopharmacol2007;7(1):55-60无血管炎有血管炎P服用PTU的时间（月）2448

0.01抗MPO抗体阳性率50%94.1%0.002抗MPO抗体滴度（lgT）2.54

0.663.62

0.29

0.001抗MPO抗体亲和力(aK,mol/L)0.14×1074.47×107

0.001抗内皮细胞抗体0/1010/11YeH,etal.ClinExpImmunol2005;142:116-119GaoY,etal.IntImmunopharmacol2007;7(1):55-60.Yuetal.ClinExpImmunol2005;(3):569-574ANCA阳性患者发生小血管炎的危险要素？AECA的出现与临床血管炎的发生亲密相关缓解后1m：3/10治疗甲亢的药物PTU和MMI均可抑制TPO只需PTU可抑制MPO氧化活性，MMI不能PTU诱发的抗MPO抗体可抑制MPO氧化活性抗原决议簇临近酶活性中心Zhang,etal.ClinImmunol2007;122(2):187-193MPO抗体PTU底物推翻了MMI不能用于PTU-ANCA阳性患者的结论运用价值临床-5年的随访研讨血管炎：治疗不同于原发性小血管炎首选停药不需求维持缓解？甲亢MMI、放射性碘、手术ANCA以及血管炎的发活力制ANCA的免疫学特性与血管炎病情相关AECA在血管炎发病中具有重要意义GaoY,etal.Rheumatology2021;47(10):1515-20GaoY,etal.Nephrology2021;14(1):33-41.ZhaoMH,etal.KidneyInt2006;69:1477-1481GaoY,etal.Nephrology2021;14(1):33-41.内容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研讨进展治疗进展ANCA相关小血管炎的治疗战略诱导缓解治疗长期维护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目的减少副作用诱导治疗：糖皮质激素和CTX强的松剂量：1mg/kg·d，4-6周10-15mg/d维持CTX口服：2-3mg/kg·d静点：0.5-1.0g/m上述剂量直到病情缓解monthstoonetotwoyearsUpToDate一线治疗方案诱导缓解治疗〔初始治疗〕维持缓解治疗复发治疗EUVAS-EuropeanVasculitisStudyGroup诱导缓解完成和正在进展的研讨EUVAS--CYCLOPS研讨〔尚未正式发表〕CTX：口服与静脉EUVAS--NORAM研讨〔2005〕CTXvs.MTXEUVAS--MEPEX研讨〔2007〕MPvs,PEEUVAS--MYCYC研讨〔正在启动〕MMFvs.CTX美国--WGET研讨〔2005〕研讨etanercept的疗效诱导缓解治疗总结激素和CTX仍为一线方案