免疫学全套课件

免疫學

第一章免疫學概論

一、免疫學發展簡史二免疫的基本概念與功能三免疫的類型四.免疫系統概述

1.經驗免疫學時期

人痘苗：西元16世紀，中國人首創用人痘苗預防天花

一、免疫學發展簡史2.經典免疫學時期(1)牛痘苗的發明1798年(2)減毒疫苗的發明疫苗(vaccine)減毒活疫苗

(liveattenuatedvaccine)1880年雞霍亂弧菌減毒疫苗LouisPasteur：LouisPausteur(1822-1895)2經典免疫學時期（3）抗毒素

.1890年德國的Behring和日本學者Kitasato——白喉抗毒素

.1902年，獲諾貝爾醫學獎

2經典免疫學時期1894年，R

Pfeiffer觀察到溶菌現象

1895年，J

Bordet

發現溶菌現象中補體和抗體的作用

（4）補體的發現2經典免疫學時期1900年，P

Ehrlich

抗體形成概念，

提出了體液免疫學說1897年，P

Kraus

沉澱反應

1896年，M

von

Gruber，HE

Durham

凝集反應

1906年，AP

von

Wassermann

補體結合反應

（5）血清學方法的建立

2經典免疫學時期（5）免疫化學的研究

1917年，K

Landsteiner

應用人工抗原研究抗原抗體反應的特異性

1929年，M

Heidelberger

抗原抗體反應的定量研究

1934年，JR

Marrack

抗原抗體反應格子學說

1938年，AW

Tiselius,

EA

Kabat

血清蛋白電泳技術

丙種球蛋白

1942年，JT

Freund

佐劑

1941年，AH

Coons

免疫螢光技術

1955年，P

Grabar

免疫電泳

抗體分子不均一性

2經典免疫學時期（6）抗體生成理論1897年，P

Ehrlich抗體生成學說抗毒素分子存在於細胞表面上，當外毒素進入體內後與之特異結合，並刺激細胞產生更多的抗毒素分子，自細胞表面脫落入血流，既是抗毒素。2經典免疫學時期Ehrlich1930年，F

Haurowitz

抗體形成的範本學說

抗體分子結構是在抗原直接影響下形成的，抗原是通過干擾細胞核DNA而間接影響抗體分子的構型。（6）抗體生成理論3.近代免疫學時期

1942年，MW

Chase證明除體液免疫外細胞免疫的存在免疫耐受現象的發現

1945年，RD

Owen

發現天然耐受現象

1953年，RE

Billingham，PB

Medawar免疫耐受證明，使免疫學進入生物學時期

3.近代免疫學時期抗體形成機制克隆選擇學說（clonalselectionpostulate）——1958年，BurnetBurnet克隆選擇學說體內存在無數抗原特異性淋巴細胞克隆胚胎期與自身成分反應的淋巴細胞被“禁忌”形成耐受出生後淋巴細胞遇到相應抗原發生特異應答，並形成記憶禁忌細胞突變可導致自身免疫4.現代免疫學時期

60年代的重要發現

在此期間證明了胸腺和淋巴細胞的免疫功能，建立了高等動物體內免疫系統的組織學和細胞學基礎。70年代的重要發現

免疫應答細胞：機體的免疫應答是由多細胞相互作用的結果，使免疫學進入了細胞生物學和分子生物學領域。

T細胞亞類的發現免疫網路學說4.現代免疫學時期免疫網路學說1974年，NK

Jerne提出免疫網路學說

1）

抗原刺激發生之前，機體處於一種相對的免疫穩定狀態。

2）

抗原進入機體後，打破了這種平衡，產生特異性抗體分子。

3）

當達到一定量時將引起抗Ig分子獨特型的免疫應答，即抗獨特型抗體。

4）

使受增殖的克隆受到抑制，而不是無休止的增殖，藉以維持免疫應答的穩定80年代的重要發現

抗體的研究抗體是由漿細胞產生

.抗體的基本化學結構Porter和Edelman20世紀50年代抗體的基因結構：利根川進20世紀70年代，1987年，諾貝爾獎4.現代免疫學時期80年代的重要發現免疫遺傳學研究MHC（主要組織相容性複合體）抗體多樣性雜交瘤技術製備單克隆抗體（McAb）

4.現代免疫學時期其他進展細胞因數（cytokine）粘附分子（Adhesionmolecules）免疫耐受（immunetolerance）細胞凋亡（apoptosis）蛋白質工程轉基因動物和基因敲除模型的應用4.現代免疫學時期二、免疫的基本概念與功能(一)免疫的基本概念

.傳統概念——抗感染免疫

機體的保護性生理反應

.免疫的新概念：免疫的新概念：免疫是機體識別和排除抗原性異物的功能。

.識別“自我”和“非我”(自我穩定)

---排除非己的抗原性異物

---對自身物質形成免疫耐受

.

有時也能造成病理損傷

(二)免疫的三大功能及表現功能正常表現（有利）異常表現（有害）免疫防禦(immunologicdefence)抗病原微生物的侵襲超敏反應、易受感染或免疫缺陷病免疫穩定(immunologichomostasis)對自身組織成分的耐受自身免疫性疾病免疫監視(immunologicsurveillance)防止細胞癌變或持續性感染腫瘤或持續性病毒感染三.免疫的類型

固有性免疫（非特異性免疫）——innateimmunity(nonspecificimmunity)獲得性免疫（特異性的免疫）——acquiredimmunity(specificimmunity)1.固有性免疫特點：（1）出生時已具備（早）（2）可穩定性遺傳給後代（3）作用廣泛：無特異性（4）個體差異不大2.獲得性免疫特點：（1）出生後受抗原刺激產生（2）具有特異性（針對性）（3）一般不能遺傳（4）個體差異大（5）具有記憶性四免疫系統概述

中樞免疫器官:骨髓,胸腺外周免疫器官:

脾臟淋巴結,

皮膚相關的淋巴組織(SALT)

粘膜相關的淋巴組織(MALT)f

GlickF.andCharlieChang第二章抗原(Antigen,Ag)

一、基本概念

二、決定免疫原性的條件

三、抗原的特異性與交叉反應四、抗原的分類五、醫學上重要的抗原物質

六、免疫佐劑一、概念抗原：一類能刺激機體免疫系統使之產生特異性免疫應答，並能與相應的應答產物在體內外發生特異性結合的物質。

B細胞抗體

AgT細胞效應性T細胞能刺激機體免疫系統使之產生特異性免疫應答能與相應的應答產物在體內外發生特異性結合的物質要點：抗原的兩種特性:

免疫原性

(Immunogenicity)-------刺激機體免疫系統產生特異性免疫應答的能力

免疫反應性

(Immunoreactivity)----與相應的應答產物在體內外發生特異性結合的能力

抗原性（antigenenicity)其他概念：免疫原（immunogen）：免疫原性完全抗原（completeAg）：兩種特性半抗原（hapten）：免疫反應性耐受原（tolerogen）：免疫耐受

變應原（allergen）：Ⅰ型超敏反應

引起免疫應答的類型

表現形式免疫原性免疫反應性又名(別名)抗原正免疫應答正常免疫應答++抗原超敏反應++變應原負免疫應答免疫耐受+-耐受原二、決定免疫原性的條件

1.抗原本身2.機體方面3.免疫方式

1.抗原因素：異物性理化性狀分子構象和易接近性（1）異物性:異種物質:病原微生物、異種蛋白、花粉、藥物

種系關係相差越遠，免疫原性越強同種異體:血型抗原、組織抗原自身物質:精子、眼晶體蛋白、腦組織Burnet細胞克隆選擇學說

體內存在識別多種抗原的細胞系（clone），每一克隆細胞上有特異性受體抗原與相應受體結合後，啟動相應細胞系，使之增殖、產生抗體胎生期接觸抗原的免疫細胞被禁忌，成為禁忌株----耐受形成禁忌細胞被啟動，引發自身免疫反應（1）異物性:異種物質:病原微生物、異種蛋白、藥物種系關係相差越遠，免疫原性越強同種異體:血型抗原、血清蛋白自身物質:精子、眼晶體蛋白、腦組織（2）理化性狀:

分子大小:大，強穩定,存留時間長特殊化學功能基因(表位)多化學組成：結構越複雜，免疫原性越強芳香族氨基酸>直鏈氨基酸物理性狀：聚合狀態>單體狀態

顆粒性抗原>可溶性抗原（3）分子構象和易接近性

氨基酸殘基在側鏈的位置不同，其免疫原性不同。2.機體因素遺傳因素年齡性別生理狀態3.免疫方式途徑、次數、佐劑的使用皮內＞皮下＞腹腔、靜脈＞口服三、抗原的特異性與交叉反應

特異性體現在兩方面特異性是免疫學診斷和治療的基礎特異性的結構基礎----抗原決定簇1.抗原決定族(AntigenDeterminant,AD)

概念：抗原分子中決定抗原特異性的特殊化學集團，又稱為表位（epitope）AD的數目、性質和空間構象決定抗原特異性（1）順序決定簇和構象決定簇順序決定簇（線性決定簇）：一段序列相連的氨基酸片段形成多在抗原分子內主要由T識別，B也可識別構象決定簇：序列上不相連，由天然構象形成位於分子內部由B識別AD的分類降解B/TB啟動（2）T細胞表位和B細胞表位T細胞表位：

TCR識別必須經降解加工處理後才能被T細胞識別線性決定簇B細胞表位：

BCR識別或抗體識別並結合直接識別

構象決定簇或線性決定簇

AD的分類

（3）功能決定簇和隱蔽決定簇功能性抗原決定簇：位於表面的、易被淋巴細胞識別的、可啟動免疫應答的決定簇

免疫優勢集團隱蔽性抗原決定簇：為於分子內部的，不能引起免疫應答的決定簇AD的分類（4）載體決定簇和半抗原決定簇

半抗原只有結合到載體蛋白上才能誘導產生抗載體蛋白的抗體和抗半抗原的抗體。AD的分類2.抗原的結合價抗原分子中能和抗體分子結合的AD的數目單價Ag雙價Ag多價Ag3.共同抗原和交叉反應

共同抗原（commonAg）交叉反應:臨床誤診四、抗原的分類

根據免疫原性來源與機體親緣關係

誘導B細胞免疫應答中對T的依賴性

（一）根據免疫原性完全抗原：既有免疫原性，又有免疫反應性半抗原：無免疫原性，只有免疫反應性（二）來源與機體親緣關係1.

異種抗原(xenoantigen)2.同種抗原(alloantigen)3.

自身抗原（autoantigen）（三）免疫應答中對T細胞的依賴性

胸腺依賴性抗原（TD-Ag）胸腺非依賴性抗原（TI-Ag）胸腺依賴性抗原（TD-Ag）需有T細胞輔助決定簇種類多、排列無規律可引起體液免疫和細胞免疫可產生IgM、IgG型抗體（以IgG為主）有免疫記憶胸腺非依賴性抗原（TI-Ag）不需有T細胞輔助決定簇數目多、排列有規律僅產生IgM型抗體不能引起細胞免疫無免疫記憶五、醫學上的重要抗原異種抗原同種異型抗原自身抗原腫瘤抗原其他1.

異種抗原:(xenoantigen)

（1）

病原微生物及其代謝產物：外毒素-(Ag)-動物-免疫血清(抗毒素)類毒素(toxiod)-(Ag)甲醛脫毒後的外毒素其抗原性不變（2）

免疫血清:兩重性（3）異嗜性抗原：存在於不同種系動物間共同抗原—病理損傷、協助診斷2.同種異型抗原:

（1）

紅細胞抗原(血型抗原):20種以上ABO血型系統:體內存在天然的血型抗體Rh血型系統:R

h抗原—恒河猴紅細胞抗原體內無天然的Rh抗體新生兒溶血症（2）

主要組織相容性抗原：白細胞抗原(HLA)3.

自身抗原:正常:隱蔽的（眼的晶體蛋白）異常:修飾的、病毒、藥物、輻射禁忌株復活-自身免疫病4.腫瘤抗原腫瘤特異性抗原Ag(TSA)腫瘤相關抗原(TAA):AFP5.其他變應原超抗原：是一類可直接結合抗原受體，啟動大量T細胞或克隆，並誘導強烈免疫應答的物質超抗原普通抗原單細胞克隆應答1:104-1:105超抗原多克隆應答1:4-1:1069抗體（antibody,Ab)是B細胞識別抗原後增殖分化為槳細胞所產生的一種蛋白質，主要存在於血清等體液中，能與相應抗原特異性地結合，具有免疫功能。免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）是指具有抗體活性或化學結構與抗體相似的球蛋白一、基本概念：70抗體和免疫球蛋白的關係:抗體都是免疫球蛋白，並非所有免疫球蛋白都具有抗體活性。分泌型Ig(sIg)和膜型Ig(mIg)71二、免疫球蛋白的分子結構72（一）免疫球蛋白的基本結構四肽鏈結構

，鏈間二硫鍵連接兩條重鏈（H）和兩條輕鏈（L）氨基端和羧基端.

73(1)根據重鏈分類：根據重鏈靠近羧基末端氨基酸組成及排列順序不同，將重鏈分為種：γ、α、μ、δ、ε根據重鏈組成不同，將Ig分為五類：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE(2)根據輕鏈分型：κ、λ型

天然Ig分子中，重鏈同類，輕鏈同型

1.重鏈與輕鏈74根據氨基酸排列順序的不同分為：可變區（V）和恒定區（C）可變區（V區）：氨基酸組成、排列順序變化較大恒定區（C區）：氨基酸數量、種類、排列順序及含糖量都比較穩定

2.可變區與恒定區75767778高變區（HVR）輕鏈：24-34、50-56、89-97重鏈：31-35、50-65、95-102骨架區（FR）7980超變區互補決定區（CDR）Ig的抗原結合部位，該部位也稱為CDR81位於CH1與CH2之間，含有豐富的脯氨酸，因此易伸展彎曲，而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。3.鉸鏈區CH1CH2CH3CH3CH282834.J鏈和分泌片J鏈是一條多肽鏈，富含半胱氨酸，由漿細胞合成，以二硫鍵的形式共價結合到Ig的重鏈上。分泌片：由黏膜上皮細胞合成和分泌，以非共價形式結合到二聚體上，保護IgA，使之不受環境中酶的破壞，並介導IgA的轉運84（二）免疫球蛋白的水解片段木瓜蛋白酶(papain)水解IgG：得到兩個相同的Fab段和一個Fc段。85

8687（二）免疫球蛋白的水解片段胃蛋白酶(pepsin)裂解IgG：得到一個具有雙價活性的F（ab’）2段和若干個小分子多肽碎片（pFc’）8889（三）免疫球蛋白的功能區Ig的H鏈、L鏈每隔110個氨基酸即由鏈內二硫鍵連接形成一個能行使特定功能的球性單位，稱為Ig的結構域或功能區（domain）。9091VH和VL:識別和結合抗原CH和CL:同種異型的遺傳標誌CH2:補體C1q結合位點，IgG可通過胎盤CH3/CH4:與多種細胞表面的Fc受體（FcR）結合(免疫調理,I型超敏反應)各功能區的作用929394IgG多為單體，是唯一能通過胎盤的抗體據重鏈（鏈）免疫原性，IgG分4個亞型（一）IgG三、五類免疫球蛋白的特性與功能95

IgG1、IgG2和IgG3能通過經典途徑啟動補體血清含量最高(75%～85%),也是丙種球蛋白的主要成分半衰期較長（16～24d）主要的抗感染抗體(具有抗菌、抗病毒、中和毒素和免疫調理作用)參與II、III型超敏反應IgG的特點96為五聚體，是分子量最大的Ig，稱巨球蛋白。IgM啟動補體、結合抗原、免疫調理作用比IgG強天然血型抗體是IgM（二）IgM97IgM是個體發育中最早產生的抗體，胚胎晚期已能合成，新生兒臍帶血中若IgM水準升高，提示胎兒曾有宮內感染IgM是抗原刺激後出現最早的抗體，半衰期短，故檢測IgM水準可用於傳染病的早期診斷。mIgM是B細胞抗原受體（BCR）的主要成分也可參與II、III型超敏反應IgM的特點98分為血清型和分泌型兩種。血清型IgA主要由腸系膜淋巴組織中的漿細胞產生，多數為單體。而分泌型IgA（sIgA）是由呼吸道、消化道、泌尿生殖道等處的固有層中漿細胞產生，為雙體、三體或多體。sIgA主要存在於唾液、淚液、以及呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜表面的分泌液中。(三)IgA99IgA的特點參與皮膚粘膜的局部抗感染作用初乳中含有高濃度的sIgA----母乳餵養通過替代途徑啟動補體參與Ⅲ型超敏反應100sIgA的合成和主要作用部位在黏膜101IgD是B細胞的重要表面標誌B細胞的分化過程中首先出現mIgM，mIgD的出現標誌著B細胞成熟對防止免疫耐受有一定作用(四)IgD102血清中含量最低可與肥大細胞、嗜鹼性粒細胞上的高親和力Fcε受體（FcεRⅠ）結合，引起Ⅰ型超敏反應FcεRⅡ分佈於巨噬細胞、B細胞、嗜酸粒細胞(五)IgE103104四、免疫球蛋白的生物學活性V區的功能:識別和結合特異性抗原C區的功能：☆啟動補體:IgM,IgG1-3;IgG4,IgA,IgE

☆結合細胞表面的Fc受體發揮調理作用、ADCC作用、介導I型超敏反應☆穿過胎盤和黏膜—選擇性傳遞105106五、免疫球蛋白的抗原特異性（免疫原性）免疫球蛋白的不同結構區其免疫原性不同：同種型（isotype）：種屬特異性標誌同種異型（allotype）：個體特異性標誌獨特型（idiotope）：免疫調節網路107同種型(isotype):同一物種內所有個體共同具有的Ig抗原特異性結構同種型Ig的抗原決定簇存在於CH、CL據CH的不同，Ig分類、亞類據CL的不同，Ig分型、亞型108同種異型（allotype)：同一物種內不同個體間的Ig免疫原性的差別109獨特型（idotype)：同一個體內不同B細胞克隆產生的Ig其超變區各自具備獨特的抗原決定簇結構110多克隆抗體：多個抗原決定基——機體——多種抗體的混合物單克隆抗體（monoclonalantibody,mAb）：由一個B細胞克隆產生的、針對某一特定抗原決定簇的高度特異性抗體基因工程抗體六、人工製備的抗體111112113114115116117

單克隆和多克隆抗體的比較和用途特異性敏感性均一性McAbPcAb低差無高強有1、用於免疫學檢測，輔助臨床診斷2、McAb用於親和層析，分離微量可溶性抗原3、標記的McAb用於基礎研究，瞭解細胞分化等4、製備生物導彈用於腫瘤、移植等的臨床治療。118應用：臨床檢測、抑制器官移植排斥、治療自身免疫疾病、生物導彈等119基因工程抗體種類120人源抗體的生產過程121免疫系統的組成免疫器官：中樞免疫器官、外周免疫器官免疫細胞：參與免疫反應的各種細胞免疫分子：抗體、補體、細胞因數表3-6122一、免疫器官

IMMUNEORGANS組成：中樞免疫器官、外周免疫器官及組織

功能：不同的免疫器官執行不同的免疫功能

免疫器官與組織123124（一）中樞免疫器官

CentralImmuneOrgans組成：人類包括骨髓和胸腺，禽類還有腔上囊功能：是免疫細胞的產生、分化、發育、成熟場所，對外周免疫器官的發育及全身免疫功能起調節作用1251、骨髓(bonemarrow)

(1)結構：骨髓微環境:由骨髓基質細胞(MФ、血管內皮細胞、纖維母細胞及脂肪細胞)、分泌的細胞因數及外基質組成。(2)功能：是造血器官，各種細胞的發源地。也B細胞分化成熟及免疫應答產生抗體的場所。

1262、法氏囊（buysaofFabricius）禽類特有的中樞免疫器官B細胞分化成熟的場所1273、胸腺(thymus)

(1)胸腺的結構：由胸腺細胞和胸腺基質細胞組成。胸腺結構圖128129(2)胸腺的功能：

1.T細胞分化成熟的場所2.免疫調節功能

130（二）外周免疫器官與組織1、淋巴結(lymphnode)(1)淋巴結的結構

皮質區淺皮質區主要是B細胞居留、成熟、分化、漿細胞場所

——非胸腺依賴區深皮質區：T細胞居住區——胸腺依賴區2.髓質區：各種細聚集地。淋巴結結構圖131132(2)淋巴結的功能1.淋巴細胞定居場所2.免疫應答發生的場所3.完成淋巴細胞再迴圈：概念P544.濾過淋巴液

1332、脾臟(spleen)(1)脾臟的結構白髓、紅髓及二者交界處的邊緣區組成白髓：分小動脈周圍淋巴鞘和淋巴濾泡兩部分，主要由T淋巴細胞構成。紅髓：於白髓周圍，分脾索和脾竇，脾索主要為B細胞區，脾竇含MΦ、紅細胞邊緣區：紅髓及白髓交界處，為淋巴細胞再迴圈通道(含T、B、MΦ)結構圖134135(2)脾臟的功能淋巴細胞定居場所：T細胞於小動脈周圍淋巴鞘，B細胞於淋巴濾泡。免疫應答發生的場所：活化T、B細胞，對抗原產生效應。造血功能：胚胎期參與造血136參與淋巴細胞再迴圈：血中淋巴細胞白髓紅髓血流。

濾過血液：清除病原體、突變和衰老的自身細胞

T/B細胞移居合成免疫活性的物質1373、黏膜相關淋巴組織(1)黏膜相關淋巴組織的結構有結構的淋巴組織：小腸派氏集合淋巴結、腸細膜淋巴結、扁挑體、闌尾、微皺褶細胞、淋巴小結等。彌散淋巴組織：上皮淋巴細胞、粘膜固有層淋巴細胞(2)黏膜相關淋巴組織的功能屏障、下調應答、定向淋巴運輸作用1384、皮膚相關淋巴組織皮膚相關淋巴組織又稱皮膚免疫系統。朗格漢斯細胞：具有很強的吞噬、提呈、遞呈抗原給T細胞的能力。還存在有T細胞、巨噬細胞、肥大細胞既是免疫的激發部位、又是免疫應答效應部位(Ⅳ型超敏反應)。1395、淋巴細胞再迴圈（1）.淋巴細胞再迴圈的途徑：多條途徑：小靜脈淋巴結輸出淋巴管、胸導管進入左骨下靜脈血流脾臟動脈周圍淋巴鞘紅髓再入血流。毛細血管後小靜脈黏膜組織引流淋巴管返回淋巴結(使淋巴迴圈和血流迴圈互相溝通、淋巴細胞暢流全身)

淋巴細胞再迴圈示意圖140141（2）.淋巴細胞再迴圈的意義

隨時協調炎症部位的免疫效應(使淋巴細胞在體內各淋巴組織及器官合理分佈)

各淋巴組織補充新的淋巴細胞

142二、免疫細胞概念主要的免疫細胞1、造血幹細胞2、淋巴細胞3、抗原遞呈細胞4、其他免疫相關細胞143（一）、造血幹細胞存在於骨髓、脾臟、淋巴結包括原始幹細胞、定向幹細胞書上圖3-6144（二）、淋巴細胞多能造血幹細胞分化而成T淋巴細胞：在胸腺（thymus）內發育B淋巴細胞：在骨髓或禽法氏囊中發育第三群淋巴細胞：不具有T/B表面標誌和特徵包括自然殺傷細胞、淋巴因數活化的殺傷細胞1451、T淋巴細胞內容：T細胞在胸腺內的發育過程T細胞的表面標誌T細胞亞群146（1）T細胞在胸腺內的發育過程三個階段：早期T細胞發育階段陽性選擇階段陰性選擇階段147早期T細胞發育階段CD4-CD4+CD8-CD8+雙陰性細胞（DN）雙陽性細胞（DP）148陽性選擇階段在胸腺皮質區內進行TCR能與MHC識別並結合的DP細胞繼續分化、發育-----單陽性細胞（SP）TCR不能與MHC識別並結合的DP細胞發生凋亡MHC在陽性選擇中起重要作用：

MHC-I-------CD8+MHC-II------CD4+149陰性選擇階段在胸腺髓質內進行TCR不能識別或低親和力結合自身抗原肽的SP繼續分化發育TCR能識別並高親和力結合自身抗原肽的SP被清除獲得自身耐受性150151（2）T細胞的表面標誌表面受體：能與相應配基結合的結構表面抗原：用特異性抗體檢測的物質152T細胞表面受體T細胞抗原受體：識別抗原綿羊紅細胞受體：E受體，CD2分子細胞因數受體：與多種細胞因數結合的結構促分裂原受體：多種識別促分裂原的受體153154①T細胞抗原受體（TCR）155TCR:T細胞特有的抗原受體，是T細胞識別抗原的功能性結構類型：αβTCR、γδTCR結構：胞外段、跨膜段、胞內段功能區：V區、C區抗原結合部位：6個CDRMHC限制性：CDR1、CDR2----α螺旋156157γδTCR與αβTCR結構類似αβTCR多樣性程度高158159②綿羊紅細胞受體又稱E受體，是人類T細胞特有的表面標誌之一，是CD2分子。E花環：可與綿羊紅細胞結合形成玫瑰花樣的細胞集團，檢測外周血T細胞數量160③細胞因數受體（CKR）能與多種細胞因數結合IL-1R,IL-2R,IL-4R,IL-6R,IL-8R161④促分裂原受體識別促分裂原刺激多克隆T、B細胞發生有絲分裂162T細胞表面抗原HLA抗原：人類主要組織相容性抗原白細胞分化抗原：CD分子或CD抗原163①HLA抗原人類的主要組織相容性抗原，與器官移植有重要關係。164②白細胞分化抗原CD分子：CD3,CD4,CD8,CD11,CD28等165CD3和

鏈組成：CD3---

,

鏈-----orη結構：胞內區含有ITAM（immunoreceptortyrosinebasedactivationmotif）結構功能：向胞內傳導抗原活化信號特點：所有TCR複合體含有相同的CD3和

鏈166

協同受體：CD4、CD8

CD4----MHC-II（β2）

receptorofHIV功能：協助T細胞識別抗原；參與T細胞信號轉導D1D2D3D4167168169結構：CD8α-CD8β；CD8α-CD8αCD8----MHC-I(α3)功能：協助T細胞識別抗原；參與T細胞信號轉導

協同受體：CD4、CD8

170協同刺激受體CD2分子：與綿羊紅細胞結合，是T細胞表面的黏附分子，又稱淋巴細胞功能相關抗原－2（LFA-2），表達於90%以上的成熟T細胞CD2（LFA-2）-配體LFA-3（CD58）產生協同刺激信號，參與T細胞活化171CD28：表達於未致敏T細胞，與APC表面的B7(CD80/CD86)結合----傳導協同刺激信號（第二信號）172173（3）T細胞亞群根據CD4/CD8分類：CD3+CD4+CD8-T--CD4+T:Th（helpTcell)CD3+CD4-CD8+T--CD8+T:Tc（cytotoxicTcell,CTL)、Ts（surpressorTcell)表達

TCR識別的抗原肽及遞呈抗原肽的MHC分子不同。174根據TCR分類：

Tcells:IEL

Tcells:CD4+T:ThCD8+T:Tc,Ts175

T和

T的比較----------------------------------------------------------特徵

T細胞

T細胞----------------------------------------------------------TCR

多樣性高多樣性低外周血

85-95%5-15%

組織外周粘膜上皮

176

表型

T細胞

T細胞CD3+CD2+100%100%CD4+CD8-60%-65%1%CD4-CD8+30-35%50%CD4-CD8-<5%

50%MHC限制經典MHCMHC類似分子----------------------------------------------------------------------------

177

根據T細胞功能分類：

1.Th(helpTcells):CD4+2.Tc(cytotoxicTcells):CD8+3.Ts(suppressorT):CD4+TorCD8+T4.TDTH(delayedtypehypersensitivityTcells)：CD4+TorCD8+T5.NK1.1+T1781.CD4+Thcell:產生細胞因數Th1:IL-2,IFN-,TNF------CMITh2:IL-4,5,10------HITh3:TGF-179180Th1和Th2比較Th0Th1Th2IFN-++++-IL-2++++-TNF-++++-TNF-++++++IL-4+-++IL-5+-++IL-10+-++CMI+++-HI+-+++181

2.CD8+Tc（CTL):

殺傷靶細胞釋放穿孔素、顆粒酶誘導靶細胞凋亡1821833.Tscell:IL-10,TGF----CD4+orCD8+4.TDTH:主要是CD4+Th1，少數為CD8+T(DTH:delayedtypehypersensitivity)5.NK1.1+T:表達TCR、CD3和NKR.P1C(人)或NK1.1(小鼠)1842、B淋巴細胞內容：B細胞的分化與發育B細胞的表面標誌B細胞表面抗原B細胞亞群185（1）B細胞的分化與發育在骨髓中的分化在外周淋巴器官中的分化186187

①

在骨髓中的分化---Ag獨立性多能幹細胞祖B細胞：表達CD45，胞質內出現μ鏈前B細胞：合成替代輕鏈未成熟B細胞：表達IgM，經歷陰性選擇成熟B細胞：IgM、IgD同時表達

188189

②

在外周淋巴器官中的分化----

Ag依赖性初始B漿細胞記憶B細胞190191（2）B細胞的表面標誌B細胞抗原受體（BCR）:識別抗原IgGFc受體（FcγR）補體受體（CR）參與B細胞活化促分裂原受體白細胞介素受體（IL-R）192193①B細胞抗原受體（BCR）膜表面免疫蛋白（SmIg），包括SmIgM,SmIgD可直接識別完整的天然抗原與Igα、Igβ異二聚體結合為複合受體分子194BCR（Bcellrecptor）B細胞特有的抗原受體，是B細胞識別抗原的功能性結構膜型Ig：胞外段、跨膜段、胞內段功能區：V區、C區抗原結合部位：6個CDRMHC限制性195Igα-Igβ異二聚體Igα（CD79a）-Igβ（CD79b）屬於小分子跨膜蛋白參與BCR裝配及在細胞膜的表達胞內含有ITAM結構，傳遞抗原信號（第一信號）誘導表達CD40196BCR複合體組成:BCR(mIgD、mIgM)、2Igα-Igβ異二聚體功能：識別抗原、傳遞抗原信號197198SmIg是表面抗原受體，又是B細胞表面抗原，能與免疫球蛋白抗體特異性結合可用螢光色素標記的抗免疫球蛋白抗體來檢測B細胞。書上圖3-8199②IgGFc受體能與IgGFc段結合，FcγRFcγR還可在其他免疫細胞上表達促進B細胞活化調理吞噬作用（在中性粒細胞、巨噬細胞）介導ADCC作用（在NK細胞）200③補體受體（CR）能與補體裂解片段結合CRI（CD35）:與C3b結合CRII（CD21）:C3d、EB病毒的受體促進B細胞活化CRI可介導免疫黏附作用（在紅細胞、血小板表面表達）201202④促分裂原受體⑤白細胞介素受體203（3）B細胞表面抗原HLA抗原：促進B細胞活化和免疫應答白細胞分化抗原（CD抗原）：參與B細胞活化、增值、分化有CD19、CD20、CD21、CD79a、CD40、CD80等，作用204T細胞與B細胞表面的膜分子抗原受體複合體協同受體協同刺激受體其他205（4）B細胞亞群及其功能Ｂ１：表達CD5Ｂ２：不表達CD5206ComparisonofB1andB2cells---------------------------------------------------------------------------B1B2BCRmIgMmIgM、mIgD

CD5+-

再生方式自我更新來自骨髓前B細胞識別抗原TIAg、自身AgTDAg

再次應答-+--------------------------------------------------------------------------------207208B細胞功能1.產生抗體2.遞呈抗原3.分泌細胞因數4.參與免疫調節209T、B細胞的主要表面標誌：表3-72103、第三群淋巴細胞一類不具有T、B淋巴細胞表面標誌和特徵的淋巴細胞。自然殺傷細胞淋巴因數活化的殺傷細胞211（1）自然殺傷細胞（NKcell）表面標誌有CD2（E受體），CD16（IgGFc受體）、CD56、CD57功能：ADCC，調節免疫功能非特異性殺傷病毒、細菌感染的細胞和腫瘤細胞，在病毒、細菌或寄生蟲感染早期及早期突變的腫瘤細胞監視中發揮重要作用。212213（2）淋巴因數活化的殺傷細胞

（LAKcell）IL-2誘導抗腫瘤作用2143、抗原遞呈細胞（APC）概念種類Tcells不能識別初始抗原YYBYYYYYYYBYTYT活化增殖、產生抗體無增殖無CK產生BCR交聯YBYBYBYBYBYBYBCellsurfacepeptidesofAg抗原必須經過加工遞呈才能被T細胞識別YT

Tcellresponse無應答無應答無應答無應答SolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAg抗原肽-MHC複合物抗原加工、遞呈基本內容基本概念抗原遞呈細胞的種類抗原加工和遞呈的途徑抗原加工遞呈的生理意義一、基本概念抗原加工：蛋白質抗原在細胞內被降解成能與MHC分子結合的肽的過程。抗原遞呈：MHC分子與抗原肽結合，將其展示於細胞表面供T細胞識別的過程。內源性抗原：細胞內產生的蛋白質抗原，包括自身抗原和非己抗原----MHCⅠ分子遞呈。外源性抗原：由細胞外攝入細胞內的蛋白質抗原，包括非己抗原和自身抗原---MHCⅡ分子遞呈。二、抗原遞呈細胞的種類APC：即抗原遞呈細胞，表達MHC和協同刺激分子，能夠攝取、加工、處理抗原，並把抗原肽遞呈給T細胞的一類特殊的細胞群，包括DC、巨噬細胞、活化的B細胞和其他非專職APC。APC的分類：非專職APC：內皮細胞、上皮細胞、纖維母細胞及腦內小膠質細胞等。專職APC：樹突狀細胞（DC）、巨噬細胞（MФ

）、活化的B細胞1.樹突狀細胞(dendriticcell,DC)由美國學者Steinman於1973年發現，因其伸出樹枝樣突起而得名。1993年Inaba等用GM-CSF體外擴增獲得成功。根據來源：分為髓系來源的DC和淋巴系來源的DC。根據分佈：淋巴組織中的DC(並指狀DC，邊緣區DC）；非淋巴樣組織中的DC（間質性DC、郎格罕斯細胞）；體液中的DC（隱蔽細胞，血液DC）

圖2-4呈集落懸浮生長的成熟DC（×400）Fig2-4MatureDCsuspendedinmediabycolony（×400）

圖2-5呈散在生長的成熟DC（×400）

Fig2-5scatteredmatureDC（×400）

DC的特點及功能：通過形態學、組合性表面標誌及在混合淋巴細胞反應中能夠刺激初始T細胞增殖鑒定。人DC的主要特徵性標誌為CD11c、CD1a、CD83，是惟一能啟動初始T細胞的APC。是目前所知的機體內功能最強的APC，其抗原遞呈功能是巨噬細胞的10-100倍。通過三種方式攝取抗原：巨吞飲、受體介導的內吞作用、吞噬作用。未成熟DC與成熟DC的區別：攝取抗原的能力降低。抗原加工、遞呈功能增強。MHC、協同刺激分子（CD80、CD86）、黏附分子（LFA-1、ICAM-1）表達上調。刺激T細胞增殖的能力增強。2.巨噬細胞（macrophage,MФ）由血液中的單核細胞分化而來。具有強大的吞噬功能（大吞噬細胞）。可通過三種方式攝取抗原：巨吞飲、受體介導的內吞作用、吞噬作用。不能活化未致敏T細胞。靜止狀態幾乎不表達

MHC和協同刺激分子。3.B細胞主要加工和遞呈可溶性抗原。通過兩種方式攝取抗原：胞飲、受體介導通過BCR高效攝取抗原，具有濃集抗原的作用。組成性表達MHCII類分子，但不表達協同刺激分子。三、抗原加工和遞呈的途徑經典途徑：

MHCⅠ類分子遞呈內源性Ag----CD8+TMHCⅡ類分子遞呈外源性Ag------CD4+T非經典途徑-----交叉致敏

（一）外源性抗原的加工遞呈又稱為MHCⅡ類途徑。分為抗原的攝取、加工、MHCⅡ類分子的合成與轉運、MHCⅡ類分子荷肽、遞呈幾個階段。1.外源性抗原的攝取通過胞吞外源性抗原由細胞外進入細胞內，形成內體。內體：胞吞的抗原被質膜包圍形成的空泡，是外源性抗原加工的場所。內體經歷早期、中期、晚期內體幾個階段，逐漸成熟，最終與溶酶體融合。2.外源性抗原的加工外源性抗原在內體的酸性環境和各種組織蛋白酶的作用下被降解成適於與MHCⅡ類分子結合的肽。3.MHCⅡ類分子的生物合成和轉運合成場所：粗面內質網α/β二聚體與Ii鏈結合，形成Ii3α3β3Ii鏈：Ia分子相關的不變鏈（Ia-associatedinvariantchain,Ii鏈）CLIP：Ii鏈中81-104位氨基酸殘基的特殊肽段結構，能與所有MHCⅡ類分子的抗原結合槽以不同親和力結合，稱為Ⅱ類分子結合的不變肽鏈（classIIassociatedinvariantpeptide,CLIP)Ii鏈的作用：幫助II類分子折疊和裝配阻止II類分子與ER中新合成的肽或內源性抗原肽結合引導II類分子進入內體4.MHCⅡ類分子荷肽荷肽：MHC分子與抗原肽結合的過程，在MⅡC和CⅡV中進行。MⅡC和CⅡV：MⅡC即MHCⅡ

類區室（MHCclassⅡcompartment)，CⅡV即含MHCⅡ類分子的空泡（MHCclassⅡ-cintainingvesicles),是富含外源性抗原肽和HLA-DM分子的內體。

MHCⅡ類分子荷肽過程：（1）蛋白水解酶降解Ii鏈，CLIP與II類分子結合。（2）HLA-DM分子與HLAII-CLIP複合物結合。（3）CLIP脫離抗原結合槽，抗原結合槽處於開放狀態。（4）具有合適錨定基的高親和力外源性抗原肽進入抗原結合槽，HLA-DM解離。5.外源性抗原的遞呈通過胞吐作用，空泡膜與細胞膜融合，外源性抗原肽-II類分子表達於APC表面，供CD4+T細胞識別。YYPinocytosisPhagocytosisMembraneIgreceptormediateduptakeYUptakeofexogenousantigensComplementreceptormediatedphagocytosisYFcreceptormediatedphagocytosisUptakemechanismsdirectantigenintointracellularvesiclesforexogenousantigenprocessing1005075250%ofmax.Tcellresponse10-110-210-3Antigen

gml-1Receptor-mediatedantigenuptakeNon-receptor-mediateduptakeReceptor-mediateduptakeenhancestheefficiencyoftheTcellresponseProteasesproduce~24aminoacidlongpeptidesfromantigensDrugsthatraisethepHofendosomesinhibitantigenprocessingEndosomesExogenouspathwayIncreaseinacidityCellsurfaceTolysosomesUptakeProteinantigensInendosomeCathepsinB,DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpHActivationofCathepsinBatlowpHAthigherpHcathepsinBexistsinapro-enzymeformAcidificationoftheendosomealterstheconformationoftheproenzymetoallowcleavageofthepro-regionLossofthepro-regionexposesthecatalyticsiteoftheproteaseHence:drugsthatalteracidificationoftheendosomesdisturbexogenousantigenprocessingNeedtopreventnewlysynthesised,unfoldedselfproteinsfrombindingtoimmatureMHCInvariantchainstabilisesMHCclassIIbynon-covalentlybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeandforminganonomericcomplexIntheendoplasmicreticulumMHCclassIImaturationandinvariantchainInvariantchainstructureThreeextendedpeptideseachbindintothegroovesofthreeMHCclassIImoleculestoformthenonomericcomplexApeptideoftheinvariantchainblockstheMHCmoleculebindingsite.ThispeptideiscalledtheCLassIIassociatedInvariantchainPeptide(CLIP)InvariantchainCLIPpeptide

andbchainsofMHCclassIImoleculesCLIPEndosomesCellsurfaceUptakeClassIIassociatedinvariantchainpeptide(CLIP)(

inv)3complexesdirectedtowardsendosomesbyinvariantchainCathepsinLdegradesInvariantchainCLIPblocksgrooveinMHCmoleculeMHCClassIIcontainingvesiclesfusewithantigencontainingvesiclesRemovalofCLIP?Howcanthepeptidestablybindtoafloppybindingsite?CompetitionbetweenlargenumberofpeptidesHLA-DMHLA-DRHLA-DMassistsintheremovalofCLIPHLA-DM:CrystallisedwithoutapeptideinthegrooveInspacefillingmodelsthegrooveisverysmallHLA-DMHLA-DRSinglepocketin“groove”insufficienttoaccommodateapeptideMultiplepocketsingroovesufficienttoaccommodateapeptideHLA-DMcatalysestheremovalofCLIPMIICcompartmentHLA-DMReplacesCLIPwithapeptideantigenusingacatalyticmechanism(i.e.efficientatsub-stoichiometriclevels)DiscoveredusingmutantcelllinesthatfailedtopresentantigenHLA-DOmayalsoplayaroleinpeptideexchangeSequenceincytoplasmictailretainsHLA-DMinendosomesHLA-DMHLA-DRMIICcompartmentsortspeptide-MHCcomplexesforsurfaceexpressionorlysosomaldegradationSurfaceexpressionofMHCclassII-peptidecomplexesExportedtothecellsurface(t1/2=50hr)Senttolysosomesfordegradation（二）內源性抗原的加工遞呈又稱為MHCⅠ類途徑。分為內源性抗原的加工、轉運、MHCⅠ類類分子荷肽、遞呈幾個階段。1.內源性抗原的加工蛋白酶體：一種存在於大多數細胞內的大分子多重蛋白酶複合體蛋白酶體將胞內蛋白質降解，在LMP2和LMP7的作用下產生6-10個氨基酸殘基的肽。2.內源性抗原肽的轉運由TAP選擇性的將8-15個氨基酸殘基的肽轉運到內質網。TAP分子位於內質網膜上，其跨膜段在內質網膜上環繞形成跨膜孔道。3.MHCⅠ類分子荷肽在內質網中進行在鈣聯蛋白、鈣網蛋白的協助下折疊形成α/β2m二聚體，通過TAP1相關蛋白的作用結合於內質網孔道的內側口，並與內源性抗原肽結合。4.內源性抗原肽的遞呈結合了肽的I類分子在高爾基體中與TAP1相關蛋白解離，通過外吐空泡運送到細胞表面，供CD8+T細胞識別。DegradationintheproteasomeThecomponentsoftheproteasomeincludeMECL-1,LMP2,LMP7ThesecomponentsareinducedbyIFN-

andreplaceconstitutivecomponentstoconferproteolyticproperties.LMP2&7encodedintheMHCProteasomecleavesproteinsafterhydrophobicandbasicaminoacidsandreleasespeptidesintothecytoplasmCytoplasmiccellularproteins,includingnon-selfproteinsaredegradedcontinuouslybyamulticatalyticproteaseof28subunitsCrystalStructureOfThe20sProteasomeFromYeastViewEndonENDOPLASMICRETICULUMCYTOSOLPeptideantigensproducedinthecytoplasmarephysicallyseparatedfromnewlyformedMHCclassINewlysynthesisedMHCclassImoleculesPeptidesneedaccesstotheERinordertobeloadedontoMHCclassImoleculesERmembraneLumenofERCytosolTransportersassociatedwithantigenprocessing(TAP1&2)Transporterhaspreferencefor>8aminoacidpeptideswithhydrophobicCtermini.TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2