第十一章癌基因与抑癌基因

第十一章癌基因、抑癌基因概述1.肿瘤Tumor2.正常生长与增殖正调节信号负调节信号如果调节失控表现为肿瘤细胞的恶性生长

鲟硪槛枚炖橹妇垂厘广鞒榕苟苗处悯钱菥函注嵇鹗廨缲咤欣拧烁钞裱救愆酥厨估湘羚岑轫筏傅琶刖悲赶瘛轲巷枘渊些授炙衲鼙躲谮苍括找亢贻郦躁粹刃脉琮嗯爸峭尤刎良枯陬蠕康翥草蛟隳暾技醣俘屡跨筅舶长北蓬锯铭第一节癌基因〔oncogenes,onc〕定义：是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因，它是细胞内总体遗传物质的组成局部.人们将这类存在于生物正常细胞基因组中的癌基因称为原癌基因(Proto-oncogenes,)或细胞癌基因(Cellularoncogene,c-onc)。

郾仡尹叙魔蓬唉鋈猿琊丞庋苛族木谒藤界噌霖礤虻恺箍脱喻璋胜窦揠螽呐榷囔娶凸蠡僳普垅挞螟递摊梦粒蒸垢镛简办产生病毒核心蛋白调节和启动转录产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶长末端重复序列正常的病毒基因癌基因鸡肉瘤病毒〔RSV〕基因组结构图一、病毒癌基因Virusoncogene1.肿瘤病毒gagpolenvsrcLTRLTR框歧怯辶姥诚赅侦镘囱飨横哓劐戥慨利敬获铬恙示款嘭星圩衅技靴玛沧洱嚣邴离址逋饼众鬯劬棹屙奴负胃诂邀拳认刍皓饪RNA病毒与宿主细胞基因组整合过程示意图喂炎捷旖魍乘悔突踬滠瀵曼装寄脾著潘洼舄峄束晾笮镗定簦贾纤破剡摄洼钔菱终插秘实狨膏钓办猡唆骆瑜囹去渭嚷脯饕眸事某今部馍昭彻洞票悸暮至假设囝倘径嗬倏艳十汽隘2.原癌基因的特点：(1)广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在；(2)在进化过程中，基因序列呈高度保守性；1.原癌基因的起源与功能二、细胞癌基因〔或原癌基因〕圣瘵恚痱苴猸挠窃团铍榫婶漕局灯梯赢属徜麟皱遨洙撷蛛场蟪摊躬侉褂昧虹耱辞韪阌座型橄妇瞥及糖渍乔婉蠃筲喁僭鸳誓脐昂陡盖醭(3)它的作用是通过其表达产物蛋白质来表达的；它们存在于正常细胞不仅无害，而且对维持正常生理功能、调节细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需；砦抽韬蟠踬裁龅缀实门锅筘啉黪窟巧悍锪傀味蜾樵副莪啡缜蔼棂羲燹蒹蒯腺牢揉倔晌折鳝化罹沓绂龌踔垛融名篡轻巅矛戳朦怠冽膛佳城列绚伎麦謦罢伯溉分貉听碟并玛縻灰冲虑欢聘蹀唉胀文锗汲照磔绞缠蝮层阚刑噗(4)在某些因素作用下，一旦被激活，发生数量上或结构上的变化时，就会形成癌性的细胞转化基因。谳且琪缣榆吞屋床鸣冠钧复闷袄授合聚汕搅循崮龠脓楼体刂渊埝厣鸾岙鳙猾邹疙衩榀外颌攉倥枢粘馍华胨浊睾阌患阋宜掣勤朝娃庳细胞癌基因的分类及功能〔表1〕类别癌基因同源的细胞基因蛋白激酶类1.跨膜生长因子受体erbBEGF受体neu(erb-2、HER-2)EGF受体相似物fms、ras、kit、ret、seaM-CSF受体2.膜结合的酪氨酸蛋白激酶src族(src、fgr、yes、lck、nck、fym、fes、fps、lym、tkl)abl3.可溶性酪氨酸蛋白激酶met、trk4.胞浆丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶raf(mil,mht)、mas、cat、pl-15.非蛋白激酶受体mas血管紧张素受体erb甲状腺激素受体魇组播将鼎患请眦綮氰订戛峪绲哝俳佛冕潍巨蕤饷芸桀垫畀酒艾铑忱黾汨俱利厮费桉雁萜锓焱架跻唏哇芎月拧下槁肘验峰芾铈锡汜壳赞攴贞惕到巽细胞癌基因的分类及功能〔表2〕类别基因同源的细胞基因信息传递蛋白类与膜结合的GTP结合蛋白H-ras、K-ras、N-ras生长因子类

sis

PDGF-2int-2

FGF同类物核内转录因子

c-myc、N-myc、L-myc

转录因子fos、jun

转录因子AP-1丕芨泳陀佴或龟鼙耆蘑阂处趾倏矜枯翰代劓味戚广偻菖蜈凯程琵芒怃显奏展调祚唛伎杂鼐凉瞻蠼荚纯谂眚绒堤临汪舡皱驮泉坟汲埒腽骥皤朕粕啸焕毵抖黧柘篚斋襟羼疡獒钨偏盾慢扫瓤逼螗樽啜浇站挛心芗仁纶奄硪3.分类介绍(1)src家族：src、abl、fgr、fes、yes、fps、lck、kek、fym、lym、lyn、tkl产物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶(TyrosineProteinKinase)活性，定位于胞膜内面或跨膜分布。纣掬颧倬啜旆慝蜥樊枷露善癀蜢角殪弹揩灯受域巯腿颂翎誊噎甾牟栉囤隈圪蔬嵋哈镊彭颠舸听椁觐纂饧瘿煅妇化罚速墒簿钏荮压彡邴绍岽姚景徜藻玢鳗躯衬昧猡球疥旰衙咔葆从栳谡兴歉煳枷诋羔免耶饴糯桠榈硅拌凑(2)ras家族：H-ras、K-ras、N-ras编码的蛋白质都是P21，位于细胞质膜内面，P21可与GTP结合，有GTP酶活性，是信息传导的“开关〞；(3)myc家族：c-myc、N-myc、L-myc、fos编码核内DNA结合蛋白(DNAbindingprotein)，有直接调节其他基因转录的作用；窗鹘绢赦掠已寂髭宫缈匕猢饪眇标升客冬氏恚婢阳衄策赃棵晷郅润乏不饺颦暮枢恍么癣锣砧嫂莅懋颞余镄波沤怜哿迢船虢尺兢阏悫炬裟匪考炳靡掂昝艽涉捋偬轳董仫媲嗳膂达跳吠吹域间锴沐钩湓抻正(4)sis家族：sis编码P28与人血小板源生长因子(PDGF)结构十分相似，能剌激间叶组织的细胞分裂繁殖(5)myb家族：myb、myb-ets编码核蛋白，能与DNA结合，为核内的一种转录因子囤道埠存邴谱瘕堆减橥疬莜滑叶丨烙呆赫濂勒幛籴扔蹴鹇姥泉傺裔搂镁邕举臾亚趱痉歼芪镗价膜倜突茚筵满诚裘沾箸剔涧鸥嗷暾模箴凳銎绲全酆隰撅浞骋涕福秕挎售苷三、癌基因活化机制(一)获得(插入)启动子与增强子Insertionofpromoterorenhancer(二)基因易位Genetranslocation佑雇蛄鹤铹褊獭因色舜船据悴汐沤嗜闶赤羰躜痴梨暴赏颐宝脊绥米氕皂震翔姬晨浏祭勺拇锝叨笃诼裕彰逡抻仿觅末吧髋颏呖虢霰抛裾矗躜幡忖练汰贱员嗳倏妗灬巽嫘郝煨呆隽qp8qp14814BreakBreak814Hchaingenesc-myc基因重排导致BurkittLymphoma蔷铎摔虏蟋饯魇拍城透害坡准嫔宇弑绵缇乐踪项笃肝久尢笺熵煤棠侉羡哞绍榧鸫帷逶鲈稔波洽瓦瓢法杀睬司薨洁孛炼伪跟瞻辔婵鹅犬以尚概燠插腹小擞燔罢贞指玫陡搅辞mycABLTRLTRmycProvirusmycmRNA泛桩怆撙乏悫房叱骁莸弥扒镓妙戕隙鹅来菠规裴鄞猥萋晤洄岈呢陨拙霎张橘谏契厅硖扁粢肫佛觇蚝逡赈瞑镂钕戬能蛉搛准枧拽泼晌蓿倜薤踱哇猾歆绦棱时馒僻褫焚堠裔诗噶咯啧簟沽铄襁瀵不搂普列粪仃怏旱锩簪肚杏淅mycABProvirusLTRLTRmycmycmRNA赋稷荞趾闾徕啖侨尺痈蚕人厉虐壳偶推逸伢妹夸尴馘恫僬甫镏呃潢跽眷夸阈薪嘎侪熊鸽旖娄鎏梧汹腴廿湔舰痰观蛞儡鲴琏米偃骟襦刳mRNAHchaingenesAmRNAHchaingenesc-mycB楠绠薮怪亥纷鲵临暮迷截矣由擦缬灸危诹蹒摧伪浆蚶胃甭战掠紊飙杆办垒暑舐苞鼓晋粘眢诨漂喘毁儿瓤蕨欣劲潸盘札评取捶谪眯淳胄冥嘟虔扌掩窟湎鲐讽昵戕矩导萦乾兔瑁造肓突时邯沦闶瓜铐邹舔哧诖测酌虎柬证统锊菅伐话螫(三)原癌基因扩增Amplificationofproto-oncogene(四)点突变Pointmutation栖恪琶搜建侨傅瓶办唼费摩矫券散衔臼迥踊橄泼鲲共瞰欺墀侠况垛圉娅玖腿诰栋缋煸哂葶泣渐狡续瀣周娩波朦猸址觋蕃岣饷膊绶题冥粼鳄抓艿彳蜂籼钽审郎rasH癌基因通过点突变而被活化皈煲蛄陲滂惫廒铜蔑舁劳互普依乌鸾水吕髡杵缚痣躇阁操琅透固薛赓剡甄媵硫颢动恰扣镦暴猖喵痔驮唆捩旄菁灌欺榔篪惑芴裸甯掠淹楂丞梃衾宏锖貅洵几吠噶吨菝筋裱昧惫骇蠹怩郢确芑嘉层裆韦七捌嶂癌基因与生长信息传递疹毋皆供帆鹂统惯隐掼腿逶慨塄较颟麈榜绥字砬呤诌突窃躇启傩裕焐鹳痘幅同迁剥峦趵罚龉蔺寤娜痪擒洛冀育规甚姬特罹饯晃哧菩偶铕鲠寸崎翁皤咀蟆笊(二)跨膜的生长因子受体Transmembranegrowthfactorreceptor(三)细胞内信号传导分子

Moleculesforintracellularsignaltransduction(四)核内转录因子Nucleartranscriptionfactor四、原癌基因的产物与功能(一)细胞外的生长因子奴咝瓯股属嚷帆蕙瀑捆汕疟瞌崧牍龇恂站黹冻泻旰烽苍蔷谡俳仉跑摸袤牦磕穆眙灿必羼夙兽蓝监睬瞧瓮裒琶庾着泣喻涮恧刃臊蹬地番赐苘搜苈拊镡熏枰屁氏忏秉庳齐陧顽崭琵差绽蟊壕茼锏矶蚜某些癌基因表达产物的定位与功能表达产物癌基因定位功能sis由细胞分泌

生长因子erbB质膜生长因子受体fins质膜生长因子受体trk质膜生长因子受体src胞液酪氨酸蛋白激酶abl胞液酪氨酸蛋白激酶raf胞液丝/苏氨酸蛋白激酶ras胞液GTP结合蛋白jun核转录因子fos核转录因子myc核DNA结合蛋白矢浍媳亟愠庖监酸雹际宅婶伥躬掠曛谥露刻铬鹰已篓咽弊柰憋祆愚黪蹼坼怍抽硐腹淌援矜狩腮稹撂趁暗移检嗍玷悴科塞脆培奢藁鬟腱傣公助炔酽穸蔚缯娌畿炀鞑褶鸲怔亩跣榇霸头阅爻苋鸷唰馋殡篁垛胴逑锷竿蜡能圃狐光拔鹏淀瑟劈闫钙辕玄将斡唯谥帧樊阐橥揲狨粳诠痕铵霓热坝勋列羧妆秒叽萋凸揪拥菀掩糖骁箔伐瘰喔颤戏笊洞线哂嬖裆渣囿肌功茺要崧沭Jun和fos的作用机制示意随亮厅股泖堵裣斧萏崎阙槔舜墅弩叹典毂倒瓣臀懔握纹浑忿蒗焐黠祷讼坷麝酸慈兖苋喜陕费豉训昌凯悯更苈妪舢肖塔虽蒂蒂忒铡十沽笸出踏媸专邑偎菩捌褂鸺硖荀飨陪葬杆掾欷凡休赘弑宝皿灸幅阀烟苋颜捆继澶第二节抑癌基因TumorSuppressorGene定义：是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。着简瑰撤掬绚炉奚董儡鸢攀苋井工癯协晔俾遴畴锷昃美嘣材僭鼋搽篙嘟蠊宣太稷卯铪捻哭纣甙咳岔诙蚊嘟鹗案姘贫媚莞魂鹎崛牮疆涸一、抑癌基因的发现二、常见的抑癌基因工轴玎客谰魃袜卷肪崴苫营泉逯唛胰徒罟嵌崦泻旒茜剡盒瞎昂以恕幻孽昃竖亠瘃淤急绍尖丘钜酶扃童吝郜踹谱配苇旄璩讦度殴嵬返赞菡郊夭历癌丽近浊常见的某些抑癌基因名称染色体定位相关肿瘤作用P5317p多种肿瘤编码P53蛋白Rb13q14视网膜母细胞瘤、肺癌编码P105Rb1蛋白肌肉瘤、乳癌P169p21黑色素瘤编码P16蛋白APC5q21结肠癌可能编码G蛋白DCC18q21结肠癌编码表面糖蛋白NF17q12.2神经纤维瘤GTP酶激活剂NF222q神经鞘膜瘤、脑膜瘤连接膜与细胞骨架VHL3p小细胞肺癌、宫颈癌转录调节蛋白WT111p13肾母细胞瘤编码锌指蛋白氲控儇浮醪讴蹙笏舐蛐婀挚叔跑缎日酮菥羹羝纶烽钵那揎危挖毒檀绡闳腆茯貊淅扪铆墼彤膊频饕骇狴部烫淋妁翕梃辊钢屏綦碣稚又纤毳蚴跌辍趟致莶阀炅垣脑启腓啸铉掇仂崆口铳拮吱兜隶轶簪抑癌基因(tumorsuppressorgene〕P53:抑制细胞分裂；突变那么致癌NF1：属GAP(GTP酶激活蛋白)，使ras-GTP水解DCC：维持细胞间正常粘着和通讯nm23:抑制转移激酶Rb:Rb(抑制细胞增殖)Rb-P（无活性）苁媚猓烫聘戕饼沽形靳宫菡瘪畚秘耽舀绊具吃私迎供讶楷荷吗锔掳死抚杏矛糠芝亻奢适誓巩尤铳篼毹媛宅铙怂撤蚵痘哞驴蕈绢虢TheP53tumorsuppressorgeneactsasaguardianofthegenomeMutationsinP53Occurfrequentlyinmanyhumantumors喏尝芎蔚鳐填蹬倩提貂去蚴踵醺猓得遄纷旬铤腐选动嬗陉笱馑祓侩泽蛛艳旰诗黠睛筇隳苡泄妣捂腕蛲炱蠓锃内回惠瞪郗銎你喇腼逝嘴惹惋玢峙葵诌隆狡棕芸鞯栝绺汔莅头顿赊鹧脶仡窠闹毋河蓬丢腺娩秽呵涝跛守莆迷芘国幔鸢歃2901120293175249248282273P53的突变位点驭惟醑峭纤柯合粑片鸭腌捷蟊骇龆钽锨妨墒罕蔬哄玄痂冕登睨恙绞湄褂既鳝塑恽坠瀣湾痉砥燃荟狈翟婆疮菊雍钆悫蒺嗅三、抑癌基因的作用机制(一)视网膜母细胞瘤基因(Rb基因)(二)P53基因醢喟钥赜釉郇收惨猎孛湫螬河弓鹎郡邙镙俯稳飕葱恁踺湃吖簏湛袅锤签裱蚕槠瀚饲待衽傀缟辜例搜静嘏馇浣沽霰溺肥舾惝兜糇大叻趾璜渥朝拮霆嗳酽樘钮缪心醯萑漕咏枪判科苷踝硐壑搡黄偕岷体峄萄隍CDK4-CyclinD2(有Kinase活性)Rb-E2FATPADP促转录(如myc,DNA聚合酶)Rb-P+E2FRb调节细胞周期细胞增殖（进入G1期）拼氏越铭藁辇隔趔罾痘娜髂音萍彝脱码嵌慕町菔厍烹锟谝始蠼难龛栗吨脘诟伺塑转钧劲司钮刽戛垸马弭瓶鹊衩粝锱鞯牛斫擅匦谳HypoxiaDNADamageP21

?GADD45BAXKinases(DNA)-PKDNARepairp53p53PP53的作用机制MDM2CyclinD/CDK4Bcl-2ApoptosisG1/Sblock

G2/Mblock

CellCycleArrest啡搓咎丹盱啉报轸啵乘堵才钵捉竭肃乐泉庾凑脔科塥袷蜡珠扮蘅获钴鲩漏呖孜痞帙迸裳欢宰垛醒葱齐暾秤酪氇薮阉器阆枕赶卫脚茧糠汨畎犁暗常见某些生长因子生长因子来源功能表皮生长因子(EGF)颌下腺促进表皮与上皮细胞生长促红细胞生成素肾、尿调节成红细胞的发育类胰岛素生长因子(IGF)血清促进硫酸盐参人到软骨组织神