药理学总论生理课件

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PHARMACOLOGY药理学

药理学南昌大学抚州医学分院药理教研室何欢第一章药理学总论

第1节绪言第2节药物效应动力学第3节药物代谢动力学第4节影响药物作用的因素第5节药物的相关知识第1节绪言一丶药理学性质及研究内容(药物的概念、药物的种类、药理学的概念、药理学的任务)二、药理学发展简史古代、近现代：（国外、国内）三、用药护理程序的实施及药理学的指导意义（一）药理学性质及研究内容可以改变或查明机体的生理功能及病理状态,可用于预防、诊断、治疗疾病和计划生育的化学物质。区别：毒物—指在较小剂量即对机体产生剧烈毒性作用，损害人体健康的化学物质。1、什么是药物?２、药物的种类(1)天然：有植物（图）、动物、矿物（图）等；(2)人工：有合成、半合成品、提取物等；(3)基因工程药物。银杏

银方铅矿药理学(Pharmacology)

：

药物与机体相互作用规律

药物

机体药物效应动力学（Pharmacodynamics）

作用，作用原理(临床应用，不良反应等)药物代谢动力学（Pharmacokinetics）

体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）血药浓度随时间变化过程9

药物效应动力学（Pharmacodynamics）

药物代谢动力学（Pharmacokinetics）

作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄

学科性质桥梁学科（基础医学与临床医学）学习目的为临床合理用药提供理论依据学科任务

阐明药物作用、作用机制新药的开发研制探索生命现象的本质（二）药理学发展史传统本草学阶段近代药理学阶段现代药理学阶段本草学的发展：《神农本草经》公元一世纪前后成书，载药365种，大黄导泻、麻黄治喘、常山截疟、海藻治瘿等理论沿用至今。（世传“神农尝百草，始有医药”，神农曾走过千山万水遍尝百草，“一日而遇七十毒”。）《新修本草》是我国第一部由唐代政府修订颁布的药书（药典），也是世界上第一部药典，载药品884种。《本草纲目》明朝1596年李时珍著，全书190万字，载药1892种，药方11000条…近代药理学：法国人Ｆ．Ｍagendie(1819年)用青蛙实验确定了士的宁的作用部位是中枢神经系统的脊髓部位。他们为研究药理学创立奠定了基础。15

ClaudeBernard(1813-1878)证实箭毒（arrowpoison，curare）作用于神经-肌肉接头，药物作用机制的最早研究RudolfBuchheim(1820-1879)“受体”理论前驱

建立第一个药理学实验室，写出第一本药理学教科书，德国第一位药理学教授现代药理学：国内：现代药理学形成的标志是20世纪20年代各医学院校相继开设的实验药理学课程和1926年创立的包括药理学在内的中国生理学会.张昌绍(1909~1967)教授为奠基人。为研究传出神经系统药物、抗微生物、抗寄生虫药和药理学教学做出了杰出贡献。1979年成立全国药理学会；1980年创办了《中国药理学报》，标志着我国药理学进入了新的发展阶段。17

现代药理学：

20世纪中叶是新药发展的鼎盛时期德国人Ｐ.Ｅhrlich（1909年）用自己研制的砷凡纳明治疗梅毒，开创了化学药物治疗传染病的新纪元。英国人Flory（1940年）在H.W.Ｆleming研究的基础上提取出了青霉素，使人类进入了抗生素时代，至今方兴未艾。22

23

(三)用药护理程序的实施及药理学的指导意义1.用药护理程序实施的步骤：（1）用药护理估计（2）用药护理诊断（3）用药护理计划（4）用药护理实施（5）用药结果评价2.药理学对用药护理的指导意义：

（1）提高主动执行医嘱的能力（2）减少不良反应的发生（3）客观评价药物疗效（4）提供药物信息咨询服务药名、剂量和给药方法；药品保存方法；起效时间及药效自评；判断和防治不良反应。（四）药理学的学习方法目的：掌握药理作用、临床用药的基本规律，充分发挥药物疗效避免不良反应，以求达到正确、有效、安全的目的。方法：１、联系基础医学理论２、掌握药物的共性与个性３、注意药物的两重性４、重视药理学实验27

反应停

(沙利度胺)动物无致死量，“无毒性”镇静剂1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应1961报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-6周100mg即致），59-62发生10000余例海豹肢畸胎(Phocomelia)FrancisKelsey1THANKS!第2节药物效应动力学药物作用的基本规律药物的量-效关系药物的作用机制

药理教研室---何欢一、药物作用的基本规律（一）药物作用1.药物作用与药理效应药物作用是指药物与机体大分子间的初始作用；药理效应是指药物与机体大分子相互作用引起机体生理、生化功能或形态发生的变化。实际上，药物作用与药理效应常互相通用。

2.药物的基本作用

1）兴奋作用

2）抑制作用（二）药物作用的方式

1、直接作用和间接作用

2、局部作用和吸收作用

3、选择作用和普遍细胞作用药物作用的选择性概念：药物仅对某一两种组织器官发生明显作用，而对其它组织作用很小或毫无作用。药理基础：a药物分布不均匀；b药物与组织亲和力不同c组织结构有差异；d细胞生化功能有差异几点说明：

1.选择的相对性：与剂量有关

2.剂量小选择性大；剂量大选择性小。

3.选择性与特异性有关，但二者不一定平行。（三）药物作用的两重性防治作用指凡符合用药目的或能达到防治疾病效果的作用。

1.预防作用

2.对因治疗——治本

3.对症治疗——治标

4.补充治疗——替代治疗不良反应指凡不符合用药目的或给患者带来不适甚至危害的反应。药物不良反应1.与药理作用相关类：（1）副作用（2）毒性反应（3）后遗效应（4）继发反应（5）致突变、致畸与致癌作用2.与机体反应相关类：（1）变态反应（2）特异质反应3.与连续用药相关类：（1）耐受性和耐药性（2）药物依赖性：身体依赖性、精神依赖性（3）停药反应。副作用药理学基础：药物作用选择性低。副作用是药物固有的作用，是可预见的,随用药目的而改变。2.毒性反应(toxicreaction)毒性反应的概念：

用药量过大或用药时间过长，药物在体内蓄积过多时发生的对机体的危害性反应。毒性反应的类型：1.急性毒性：用药后立即发生者称为～；

常见于胃肠道、中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统反应2.慢性毒性：长期用药后体内蓄积而缓慢发生者称为～。

常损害肝、肾、骨髓致突变、致癌、致畸致突变：药物使DNA分子中的碱基对排列顺序发生改变，造成基因变异。致癌：突变发生在体细胞，在个体导致肿瘤形成。致畸：突变发生在胚胎细胞，影响其正常发育，使之畸变。(1961)反应停（thalidomide）事件（1961）3.后遗效应(residualeffect)：停药后，血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应称为~。例如，服催眠药……4.继发反应(secondaryreaction)：由药物的治疗作用所引起的不良后果称~（或治疗矛盾）。例如，长期应用广谱抗生素导致二重感染……5.停药反应停药反应：长期用药后突然停药或停药过快,致使原有疾病症状迅速重现或加剧的现象,称为～。反跳现象6.变态反应：药物作为抗原或半抗原，经接触致敏后引发的病理性免疫反应称~（过敏反应）。7.特异质反应：少数特异体质患者对某些药物的反应特别敏感，此与遗传基因多态性有关。例如，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者易产生……8.耐受性和耐药性耐受性连续用药后机体对药物的反应性降低，必须增加药物剂量方可保持原有药理效应，称～。快速耐受性短期内反复用药，立即发生耐受现象。耐药性（抗药性）长期应用化疗药物后，病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低称～。9.药物依赖性精神依赖性（心理依赖性）：指患者对药物产生精神上的依赖，停药会造成患者极大的精神负担，有主观上的不适感觉，渴望再次用药，没有客观上的体征表现。躯体依赖性（生理依赖性）：是长期用药患者对药物产生适应状态，中断用药将产生强烈的戒断症状，表现为精神和躯体方面一系列特有的生理功能紊乱症状。依赖性药物分三类：麻醉药品、精神药品、其它类。不良反应的监测与预防药源性疾病：药物治疗过程中出现的对机体损伤性、危害性较大，又不易恢复的较严重的不良反应。目的：减少或及时发现老药的不良反应，而且能尽早地发现新药在动物和临床试验中潜伏的不良反应。歌诀不良反应有十种，常量不适副作用。过量过久致中毒，变态抗原药物充。基因异常酶缺乏，特殊反应不同众。顾此失彼为继发，菌群失调是其中。二、药物的量-效关系（一）药物的剂量与效应剂量：根据剂量与效应的关系，剂量可分为：

1、无效量

2、最小有效量

3、有效量

4、极量

5、最小中毒量和中毒量

6、最小致死量和致死量（二）量-效曲线量反应量效曲线量反应：药物的效应强弱呈连续增减的变化，称～。如心率、血糖等。量反应是测定某一个体在不同剂量下药物效应强度的指标，决定效应强度的要素是剂量。质反应量效曲线质反应：药物效应是用反应的性质（阳性或阴性，全或无）表示，如存活与死亡、清醒与睡眠等，称～。

质反应是测定某一群体在同一剂量下发生某种效应频数的指标。（三）量效曲线的意义效能：是指药物所能产生的最大效应。效价强度：指药物达到一定效应时所需要的剂量。等效剂量越小，效价越大。半数有效量（ED50）：指引起50%最大效应或50%阳性反应时的药量。半数致死量（LD50）：指引起50%个体死亡的药量。治疗指数(TI)：是指半数致死量与半数有效量的比值。即TI=LD50/ED50安全范围（SI）：95%有效量（ED95）与5%致死量（LD5）之间的距离，距离越大表示药物越安全。TI(A)=11/4=2.75TI(A)＞TI(B)安全范围----LD5/ED95A药物8/7为1.14，B药物更安全!5010024681012ABED50LD50595TI(B)=11.5/6=1.91A药物更安全？B药物为10.5/8=1.32三、药物的作用机制药物作用机制的分类

(一)非特异性药物作用机制：作用与化学结构无关，而与药物的理化性质有关。改变细胞环境的理化条件如甘露醇的脱水作用。配合作用如二巯基丙醇与汞、砷等络合。影响蛋白质性质醇、酚、酸、醛。改变细胞膜通透性如表面活性剂的抗菌作用。（二）特异性药物作用机制：药物作用与其化学结构密切相关，是通过药物分子自身结构的特异性与机体生物大分子的功能基团结合，引起生物效应。1、参与或干扰代谢过程2、影响物质的转运过程3、影响酶的活性4、作用于受体（三）药物作用的受体理论1.受体概念受体是存在于细胞膜或细胞浆或细胞核内，能识别、结合特异性配体并产生特定生物效应的大分子物质（糖蛋白或脂蛋白）。受体与配体的结合有高度的特异性、敏感性、饱和性、可逆性。2.药物与受体1.受体学说占领学说：认为受体只有与药物结合才能被激活并产生效应。药物与受体结合产生效应，必须具备二个条件：（1）亲和力（2）内在活性二态模型学说：认为受体有活化态（R*）和失活态（R）两种互变的构态。

R*R占领学说：认为受体只有与药物结合才能被激活并产生效应。激动剂与拮抗剂激动剂：对受体有亲和力又具有内在活性的外源性配体称为～。拮抗剂：对受体只有亲和力，无内在活性的外源性配体称为～。部分激动剂：对受体有较强的亲和力，而具有较弱的内在活性。受体类型（自学）（1）含离子通道的R：

R组成贯通细胞膜的离子通道。其特点是R直接操纵离子通道开关，调控细胞内外离子流动，如N-R、GABA-R。通道CN结合结构域×4×5或（2）G-蛋白耦联的R：

R在结构上分为C外、跨膜、C内三部分。其特点是C内部分结合着鸟苷酸调节蛋白（G-蛋白），G蛋白有信号转导功能。R+激动剂可把信息传递至效应器。如5-羟色胺-R、M-R、阿片类-R、嘌呤类、PG类、Adr等R，及一些多肽激素-R。NCG蛋白偶联结合结构域（3）具有酪氨酸激酶活性的R：这类R镶嵌于C膜上，其特点是R内段具有酪氨酸激酶活性，能催化各种底物蛋白磷酸化，从而将C外信息传递到C内。如胰岛素R、上皮生长因子、Bpc生长因子及某些淋巴因子的R。NC催化结构域结合结构域（4）细胞内R：大多数甾体激素R位于C浆内，与相应甾体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合段，进入C核能识别特异DNA碱基区段并与之结合促进其转录及以后的某种活性蛋白增生。DNA结合结构域CN结合结构域3.受体的调节R调节：R在数目、亲和力、效应力方面的变化称为～。向上调节（上增性）：R在数目、亲和力、效应力增强称～。向下调节（衰减性）：

R在数目、亲和力、效应力减弱称～。作用机制有两类，非特异与特异性。受体学说记占领，激动拮抗要分清。受体上调即增敏，受体下调耐受性。歌诀轻松一刻第3节药物代谢动力学药物的转运药物的体内过程药动学参数南昌大学抚州医学分院药理教研室何欢体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)Definition某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?问题作用部位结合游离储存部位游离结合

血浆游离型药物结合型药物代谢物吸收排泄药物转化一、药物跨膜转运概念：药物依赖于膜两侧浓度差的转运。1.简单扩散：脂溶性药物由高低2.易化扩散：非脂溶性药物由高低3.滤过：概念：是一种逆浓度（或电位）差跨膜转运。常见有分子泵、离子泵，主要存在于神经、肾小管和肝C膜，对少数药物的转运较为重要。

O＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OATPa脂溶扩散b滤过c易化扩散d主动转运e膜动转运（一）被动转运（二）主动转运

★

pH↑↓→[A-]↑↓→

★pH↑↓→[BH+]↓↑→

解离度↑↓→脂溶性↓↑

解离度↓↑→脂溶性↑↓

→脂溶扩散↓↑

→脂溶扩散↑↓

HA(弱酸性)B(弱碱性)

[A-]

[B]

───＝10pH－pKa

───＝10pH－pKa

[HA]

[BH+]

弱酸性或弱碱性药物在相反的酸碱环境下，解离度增加，脂溶性降低，扩散能力降低。

弱酸性或弱碱性药物在相同的酸碱环境下，解离度降低，脂溶性增加，扩散能力增强。吸收速度影响作用的快慢。吸收程度影响作用的强弱。它们主要取决于药物理化性质、剂型、剂量与给药途径。其中给药途径对药物的吸收影响最大。

最快的是静脉注射，用于急救；最常用的是口服给药。二、药物的体内过程静脉＞吸入＞肌内＞皮下＞舌下＞直肠＞口服＞皮肤（一）药物吸收(absorption)1)口服（peroral，po)

主要转运方式：脂溶扩散

主要部位：小肠上段药物理化性质：脂溶性↑、分子量↓→吸收↑

制剂：溶解度↑崩解度↑释放度↑→吸收↑（缓释剂，控释剂）

*消化道血流量机体

*消化道功能（胃排空，肠蠕动）

*胃肠pH

首关消除（first-passelimination）

影响因素CT缓释剂控释剂首关消除:药物口服后，经肠粘膜和肝脏代谢灭活，使进入体循环的药量减少的过程。2）舌下和直肠给药（1）舌下吸收：舌下V丰富、吸收迅速、无首过效应，但面积小、不易溶解，仅用于少数脂溶性高的药物。（2）直肠吸收：首过效应小，但吸收慢、且不规则，仅用于少数刺激性大的药物，或不能口服的病人。舌下给药颈内静脉上腔静脉直肠给药直肠下静脉髂总静脉髂内静脉下腔静脉3）皮下注射、肌内注射（1）吸收特点：避免首过效应，给药剂量准确，一般吸收快、作用强。（2）影响因素：溶解度：毛细血管壁间隙较大（6~12um），一般药物均可顺利通过；脂溶性药物主要以扩散方式吸收，非脂溶性大分子药物主要以滤过方式转运。血流：局部组织血流量大吸收快。剂型：药物注射后吸收率与其水溶性有关，不溶性制剂吸收速率下降，作用时间延长。4）吸入给药经口、鼻吸入的药物可从肺泡吸收。特点：肺泡面积约200M2、血流丰富、药物吸收快、多。适宜全身和局部用药。5）经皮给药最近发现不少药物可经皮肤吸收、并且吸收快、安全。概念：是指药物从血液向C间液或C内液的转运过程。即：药物分布取决于：1、药物与血浆蛋白结合率：(二)药物分布（Distribution）血循环→全身各部位影响药物分布的因素

游离型药物＋血浆蛋白

结合型药物（活化形式）

（贮存形式）

分子小→膜孔扩散↑

分子大→膜孔扩散↓

→分布↑┍药理活性

→分布↓┍无药理性

┕代谢排泄

┕不代谢排泄

┍饱和性┍剂量↑→游离药物↑┥┕血浆白蛋白↓→结合率↓→游离药物↑┕竞争性：竞争性结合→结合率↓→药物置换特点2、体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障、眼屏障。屏障作用强，组织结构（血-脑组织、血-脑脊液、脑脊液-脑组织）血脑屏障（blood-brainbarrier）胎盘屏障（placentalbarrier)屏障作用小，组织结构（母血-胎儿血液）血眼屏障（blood-eyebarrier）屏障作用组织结构（血-视网膜、血-房水、血-玻璃晶状体）3、体液pH：

弱酸性药物（不易）

C内液pH为7.0C外液pH为7.4

弱碱性药物（易）4、器官血流量：一概来说，血流丰富组织分布快。

5、药物与组织的亲和力：亲和力高的组织分布多。I期II期药物结合药物无活性

活性

或

结合结合药物亲脂亲水

排泄（三）生物转化（Biotransformation）肝脏药物代谢酶

1.非专一性酶

肝微粒体混合功能氧化酶系

（细胞色素P-450酶系，肝药酶）特性特异性低：变异性大：饱和性：

药物影响酶诱导剂→肝药酶活性↑→耐受性

（苯巴比妥，利福平……）酶抑制剂→肝药酶活性↓→高敏性（氯霉素，异烟肼……）

催化多种药物代谢遗传，年龄，营养，病理活性低，药物肝脏毒害2.专一性酶

胆碱酯酶、单胺氧化酶等。（四）药物排泄（Excretionofdrugs）药物/代谢产物（血循环）体外肾脏胆汁,乳汁,汗液,肺肾排泄肾小球滤过肾小管排泄

影响因素药物脂溶性：高排泄↓；低排泄↑尿液pH：肾功能肾小管分泌肾小管重吸收pH↓→弱酸药排泄慢；pH↑→弱酸药排泄快药物(血浆)2.胆汁排泄（excretioninbile）肝脏

主动转运肠道排泄excretion门静脉

胆汁

半衰期延长胆汁药物浓度↑肝-肠循环肝-肠循环3.乳汁排泄（excretioninmilk)

弱碱性药

(吗啡,阿托品)哺乳期母亲

乳汁pH低乳腺管药物重吸收

药物浓度↑（乳汁）

效应↑药物反应（婴儿）脂溶性药物(硫喷妥钠）溶解在乳汁↑时间（T）（一）血药浓度-时间曲线（C-T曲线）血药浓度（C）吸收相消除相峰浓度

Cmax持续期潜伏期残留期峰值时间TmaxAUC安全浓度范围最小中毒浓度最小有效浓度三、药动学的一些基本概念与参数（二）药物的消除与蓄积1.一级动力学（First-orderkinetics；恒比消除）消除速率与血药浓度成正比；机体消除功能正常，体内药量未能超过机体的最大消除能力时，呈恒比消除。*概念：单位时间血药浓度按恒定比例降低。2.零级动力学(zero-orderkinetics；恒量消除）*概念：单位时间血药浓度恒定量降低。体内药物大量蓄积，超过机体消除能力，机体以最大能力进行恒量消除。

（三）生物利用度：药物制剂（剂型或批号）